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La présente invention est relative à un procé- dé pour la préparation de composés stéroides. Plus par- ticulièrement, elle est relative à un procédé pour élabo- rer une chaîne latérale dihydroxyacétonique attachée à un noyau stéroide. Plus particulièrement encore, l'inven- tion concerne un procédé pour convertir un 17-20, 20-21- bisméthylènedioxy- ou un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy substitué-stéroîde de la série du prégnane en un 17 Ó,
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21-dihydroxy-20-6éto-stérolde de la série du prégnane.
Comme décrit et revendiqué dans .les demandes de ,brevets belges N 448383 et 445 ),)( déposées le 31 décem bre 1957, la partie dihydroxyacétonique d'un composé stéroïde peut être inactivée ou "bloquée" par traitement du stéroïde avec une aldéhyde appropriée, de manière à former.un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy ou 17-20, 20-21-
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bis-substitué-méthylènedioxy-stéroidet Ces dérivés sont précieux, car ils permettent d'exécuter des'procédés, tels qu'une condensation de Clais-en ou une réaction de Grignard., sur le noyau stéroide, sans altération indésira ble de la chaîne latérale dihydroxyacétonique.
Cette chaîne latérale se trouve normalement sur l'atome de car- bone 17 du-noyau et, pour cette raison, la description de l'invention est faite en référence à de tels stéroïdes.
Cette chaîne peut évidemment se trouver dans d'autres po- sitions sur le noyau, notamment en C-16 ou en C-17a d'un D-homo-stéroide et le procédé suivant la présente inven- tion est également applicable à de tels types de stéroi- des.
La présente.invention a pour objet un procédé pour reformer la chaîne latérale dihydroxyacétonique à partir du 17-20, 20-21-bisméthylène-dioxy ou 17-20, 20-21-
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bis-substitué-méthylènedioxy stéroide. L'invention a pour objet spécifique un procédé de traitement d'un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy (ou bis-substitué méthylè- nedioxy) stéroide à l'aide, d'un acide, de façon à enlever le groupe bisdioxy et à former un 17 Ó, 21-dihydroxy-20- céto-stéroide. Un objet encore plus spécifique de l'in- vention est un procédé de traitement d'un 17-20,.20-21 bisméthylènedioxy (ou bis-substitué méthylènedioxy) sté- roide de la série du prégnane à l'aide d'un acide, de ma- nière à former un,17 Ó,
21-dihydroxy-20-céto-prégnane. ressortiront D'autres objets de l'invention/de la description suivante du procédé.
Le procédé suivant l'invention peut être schéma- tisé comme suit :
EMI2.1
Dans cette équation, n est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement. Le symbole St désigne. le noyau cy- clopentanopolyhydrophénanthrène, à l'exception de l'atome de carbone en position 17, qui est montré séparément. Le cycle de noyaux condensés du stéroide peut être substitué sur un ou plusieurs des atomes de carbone nucléaires et peut comporter une ou plusieurs doubles liaisons nucléai- res. Le nombre, la nature ou la disposition des substi- tuants ou doubles soudures nucléaires n'affectent pas ou n'interfèrent pas avec le procédé susdit de formation de la chaîne latérale dihydroxyacétonique, étant donné que le reste de la molécule ne participe pas à la réaction.
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Comme on doit s'y attendre, les éventuels substituants nucléaires sujets à hydrolyse acide seront éliminés, mais ceci ne constitue pas un changement moléculaire fondamen- tal et, dans la plupart des cas, conduit à l'obtention d'un type particulier de stéroïde.
Comme le révèle la formule de structure partiel- le donnée plus haut, les matières de départ du procédé suivant l'invention sont des composés -stéroïdes comportant deux atomes d'hydrogène ou un atome d'hydrogène et un radical alcoyle inférieur attachés à chacun des deux ato- mes de carbone de la partie bis-dioxy. -De tels produits se préparent en traitant un 17Ó, 21-dihydroxy-20-céto- stéroide de la série du prégnane avec,une aldéhyde, en présence d'un acide fort. La nature de ces substituants dépend donc de l'aldéhyde particulière avec.laquelle la partie 17Ó, 21-dihydroxy-20-céto a été inactivée.
Ain- si, on peut utiliser et on préfère utiliser un 17-20,
20-21-bisméthylènedioxy stéroïde, dans lequel la valeur de n dans la formule donnée plus haut est 0 et qui est obtenu par réaction de la 17 ci , 21-dihydroxy-20-cétone avec du formaldéhyde. En variante, un 17-20, 20-21-bis- éthylidènedioxy stéroïde (n = 1), un 17-20, 20-21-bis- propionaldioxy stéroide (n = 2), un 17-20.
20-21-bisbu- tyraldioxy-stéroide (n = 3), un 17-20, 20-21-bisvaléral- dioxy-stéroide (n = 4) ou un 17-20, 20-21-biscaproaldio- xy-stéroide (n = 5) de la série du prégnane peut être ob- tenu à l'aide d'acétaldéhyde, de propionaldéhyde, de bu- tyraldéhyde, de valéraldéhyde ou de caproaldéhyde, et ces composés peuvent être utilisés, de manière satisfaisante, comme matières de départ pour le procédé suivant la pré- sente invention.-
Comme exemples typiques de 17-20, 20-21-bismé- thylènedioxy-stéroides et de 17-20, 20-21-bis-substitué-
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méthylènedïoacy-stéroides, qui sont convertis, par le pro- cédé suivant l'invention, en 17Ó, 21-dihydroxy-20-céto- stéroides, on peut citer les composés suivants :
EMI4.2
17-20, 20-21-bisméthylèneciox-prégnane-3-ol 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3-one .
17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-1-prégnène-3,11-.dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-l,4-prégnadiène-3,11-dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-l,l-prégnadiène-113 -ol-
3-one 17-20, 20-21-biséthylidènedioxy-1,4-prégnadiène-3,11-dione
EMI4.3
17-20, 20--27.-biséthylidènedioxy-i-prégnne-3,11-dione 17-20, 20-21-biséthylidènedïoxy.-I-prégnène-11 3 -ol-3-one 17-20, 20-21-bisbutyraldioxy-l-prégnène-3,11-dione 17-20, 20-21-bisbutyraldioxy-9 d ..chloro-l.prégnène-11 - ol-3-one
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'17-20, 20-21-bisvaléraldioxy-9 c-bromo-4-prégnéne-11 / - ol-3-onë ' ' 17-20, 20-21-bismëthylènedioxy-9 c( -flùoro-l,l-prégnadiè- ne-11 / -ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-12 c( -fluoro-1,4-prégna- diène-3,11-dione
EMI4.5
17-20,
20-21-bispropionaldioxy-J-prégnène-6-ol-3,11-dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-6-méthyl-l,4-prégnadiène-
11 ss -ol-3-one
EMI4.6
17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-12 o(-chloro-l-prégnène-
11 ss -ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4,6-prégnadiène-3,11-dione
EMI4.7
17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-9 d -fluoro-4 prégnène- Il 3 -ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-.-prégnène-9 d , 11 -diol- -3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-alloprégnane-3,11-dione
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17-20, 20-21-bîsméthylénedioxy-19-nor-4-prégnéne-11 / -011-' 3-one 17-20, 20=21-bisméthylènedioy-4-prégnène-6-ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylénedioxy-@,9(11)-prégnadiène-3-one ¯ 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-9,11-oxido-4-prégnène-3-one>-- 17-20,
20-21-bisméthylènedioxy-1,4-prégnadiène-3,11-dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy--prégnêne-11 3 -01-3-onze 17-20, 20-21-biscaproamdioxy-prégnane3,ll-dione 17-20, 20-21-bispropionaldioxy-2-méthylrprëgnène-3,11- dione 17-20, 20-21-biséthylidènedioxy-4-prégnene-9 d'., 11/ - diol-3-one.
Pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'in- vention, une solution ou suspension du 17-20, 20-21-bis- méthylènedioxy ou 17-20, 20-21-bis-substitué-méthylène- dioxy-stéroide de la série du prégnane.est traitée à l'aide d'un acide et, de préférence, à l'aide d'un acide ' fort. On préfère utiliser de l'acide perchlorique, de l'acide formique, de l'acide acétique ou des acides miné- raux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique et analogues.. La réaction est exécutée, de préférence, dans un système solvant à une phase. Lorsqu'on utilise un acide organique pour assurer la régénération de la chaîne latérale dihydroxyacétonique, on a constaté qutil convient avantageusement dtutiliser un excès de l'acide comme milieu solvant pour la réaction.
Par exemple, pour la conversion des dérivés 17-20,20-21- bisméthylènedioxy de la cortisone et de l'hydrocottisone en composés correspondants, on a utilisé de l'acide formi' que et de l'acide acétique à la fois comme solvant et comme acide. En variante, un acide carboxylique aliphati que inférieur, tel que l'acide acétique ou l'acide propice
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nique, peut servir de solvant, tandis qu'un acide plus fort est employé pour effectuer l'hydrolyse. Les alcanols inférieurs, constituent une autre classe de solvants sa- tisfaisants pour le procédé.
De même, un-système de réac- tion à deux phases peut être utilisé, auquel -cas le sté- roide est dissous dans un solvant organique approprié non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène et analogues. La phase .organique et la phase acide aqueuse sont mélangées"par agitation pour l'exécution de la réaction.
Les temps et températures de réaction ne sont pas critiques et les conditions optima varieront selon le stéroïde de départ particulier et le réactif acide utilisé.
Généralement, on obtient des résultats optima à des tem- pératures comprises entre environ 15 G et environ 100 G, pendant des durées d'environ 30 minutes à environ 50 heu- res. On préfère exécuter le procédé à environ 25-75 C pendant environ 3 à 10 heures.
Avec un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy stéroïde
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ou un 17-20, 20-21-bîe-substitué-méthylènedioxy stéroide particulier et avec un réactif acide particulier, le dé- roulement de la réaction et les meilleures conditions opératoires'peuvent être déterminés aisément' et rapidement par un essai avec du chlorure de dianisol bisphényl té- trazolium, encore dénommé "réactif B.T.". Dans cet essai,
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' un 17 0(-, 1 dihydroxy-20-céto-stéroïde donne avec le réactif B. T. une coloration bleu foncé.
L'intensité de la coloration, qui est aisément mesurable quantitative- ment en comparaison d'une solution standard, constitue une mesure de la quantité de 17 Ó, 21-dihydroxy-20-céto- stéroide en présénce, étant donné que les dérivés 17-20, 20-21-dioxy utilisés comme matières de départ dans le pro- cédé suivant l'invention ne donne pas de résultat positif
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dans l'essai au réactif B.T.
Lorsque la réaction est achevée, le 17 Ó, 21-
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dihydroxy-20-céto-stéroïde formé est isolé par une des méthodes connues des spécialistes en matière de stéroïdes.
Par exemple, le solvant de la réaction peut être éliminé par concentration et le stéroide peut être extrait dans un solvant organique non miscible à l'eau..Le solvant est alors chassé et le composé désiré est obtenu sous forme sensiblement pure à partir du résidu, par chromato- graphie sur de l'alumine. On préfère former un ester en C-21 du stéroïde avec un acide carboxylique aliphatique inférieur, après élimination du solvant de la réaction, mais avant des éventuels stades de purification. Ces 21-esters et, en particulier, les acétates sont des com- posés fortement cristallisés, qui se purifient plus aisé- ment que les 21-alcools libres.
La partie 17 c( , 21-dihydroxy-20-céto, comme telle ou estérifiée dans les positions 17 ou 21, fait partie intégrante des divers stéroides, qui possèdent une activité cortisonale prononcée. Le nouveau procédé faisant l'objet de la présente invention constitue un pro- cédé facile'pour reformer cette partie de la molécule, lorsqu'elle a été inactivée ou "bloquée" sous forme d'un dérivé 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy ou 17-20, 20-21-bis substitué methylènedioxy.
Les exemples suivants sont donnés à titre illus- tratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Acétate de cortisone 'A 100 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4- prégnène-3,11-dione, on ajoute 5 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique 5N et on chauffe le mélange hétérogè- ne au bain de vapeur pendant 1 heure (mélange,' homogène
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après 45 minutes). Le méthanol est chassé sous vide et la solution aqueuse résultante est extraite à fond à l'aide d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à'l'aide de bicarbonate de sodium,'séché et concentré jusqu'à ob- tention de 96 mg de résidu. Ceclui-ci est dissous dans
0,3 ml de pyridine et 0,3 ml d'anhydride acétique. Le mélange est chauffé pendant 10 minutes au bain de vapeur et versé dans de l'eau.
Le mélange résultant est extrait à plusieurs reprises à l'aide de chlorure'de méthylène et le chlorure de méthylène est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et de bicarbonate de sodium, séché ,sur du sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu est recristallisé dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient de l'acétate de corti-sone.
EXEMPLE 2
Acétate d'hydrocortisone
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A 690 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4 prégnène-11,3-ol-3-one, on ajoute 50 ml d'acide acétique à 50 %. Ce-mélange est chauffé sous azote à 100 G pen- dant 6 1/3 heures. Le mélange réactionnel est alors con- centré sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans 2,0 ml de pyridine et 1,8 ml d'anhydride acétique et maintenu à température ambiante pendant 18 heures. Après avoir versé le mélange dans de l'eau, ce mélange est ex- trait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène.
Les extraits combinés de chlorure de méthylène sont lavés avec dé l'acide chlorhydrique 2,5N et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Par séchage et évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 742 mg d'acétate d'hydrpcortisone brut. Par chromatographie sur de l'alumine, on'obtient de l'acétate d'hydrocortisone sensiblement pur dans les effluents éther-chloroforme
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(3 à 7, 2 à 8 et 1 à 9).
De la même manière, en utilisant 540 mg de
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17-20, 2621-bisméthyùénedioxy-1,y-prégnadiène-3 ,11-dio- ne comme matière de départ, on obtient de l'acétate de prednisone.
EMI9.2
EXEMPLE
Acétate de cortisone 200 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-pré-
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gnène-3,l-dione dans 2,0 ml d'acide formique à 90-100 po sont chauffés à 80 C pendant 20 minutes, Après refroi-. dissement, le mélange est versé dans environ 10 ml d'eau et extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthy- lène. Les extraits combinés sont lavés à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchés et con- centrés, en sorte qu'on obtient 203 mg de produit semi-
EMI9.4
cristallin.
L'hydrolyse de ce produit 'avec.,du méthoxy- de de sodium dans du méthanol, suivie d'une acétylation du produit d'hydrolyse avec de l'anhydride acétique et, de la pyridine fournit de l'acétate de cortisone.
Lorsqu'on part de 150 mg de 17-20, 20-21-bismé-
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thylënedioxy-1,..prégnadiène-11 01-3-one, lorsqu'on chauffe à 75 C pendant 30 minutes et lorsquton traite'de la manière décrite plus haut, on obtient de l'acétate de prednisolone sensiblement pur.
. EXEMPLE 4. "
Hydrocortisone
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A 50 mg de 17-20, 20-21-.bisméthylénedioxy-l-pré- gnène-11ss -ol-3-one dans 2,0 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,2 ml d'acide perchlorique à 60 %. Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 11 heures. Il est versé dans de l'eau et extrait à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés à l'a- cétate d'éthyle sont lavés à l'aide d'une solution saturée
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de bicarbonate de sodium et concentrés, en sorte qu'on ob- tient 46 mg d'hydrocortisone brute.
EXEMPLE 5
9 [alpha]-fluoro-cortisone
A 100 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-9 Ó-
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fluoro-l-prêgnène-3,11-dione dans 2,5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentrée Après 42 heures à température ambiante, le mélange réac- tionnel est tràité de la manière décrite,dans l'exemple 4, en sorte qu'on obtient de la 9 o(-fluorocortisone.
EXEMPLE 6
Acétate de cortisone
A 100 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4- prégnène-3,11-dione dans 2,5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,2 ml d'acide sulfurique concentré. Après 14 heures à température ambiante, le mélange est traité comme dans l'exemple 4. On obtient un résidu qui, après, purification, fournit de la cortisone sensiblement pure. '
EXEMPLE
Acétate de 6-déhydrocortisone
Un mélange de 200 mg de 17-20, 20-21-bisméthy-
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,Lènedioxy-4,6-prégnadiène-3,ll-dione, de 12 ml de métha- nol et de 12 ml d'acide sulfurique 5N est chauffé.au re- flux pendant 90 minutes. L'alcool est chassé par con- centration sous vide et la solution résiduelle est extrai- te à l'aide de 3¯fractions de 10 ml d'acétate d'éthyle.
Les extraits organiques sont combinés, lavés avec du bi- carbonate de sodium dilué et séchés sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé sous vide, en sorte qu'il reste un résidu ,qui est dissous dans un mélange de 1 ml de pyridine et due 1 ml d'anhydride acétique. Après' chauffage au bain de vapeur pendant 10 minutes, le mélange est versé dans de l'eau et la phase aqueuse est extraite
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avec 3 fractions de 5 ml de chloroforme. Les solutions chloroformiques sont lavées à l'eau, à l'aide d'un acide et à l'aide d'une base et séchées sur du sulfate de magné sium. Par évaporation du,solvant et cristallisation du résidu dans de l'acétone, on obtient du 21-acétate de 4,6-prégnadiène-17 0(, 21-diol-3,ll,20-trione.
EXEMPLE 8
Acétate de 6-méthyl prednisone
180 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy--mé-
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thyl-1,ly-prégnadiène-3,11-dione dans 3 ml d'acide acéti- que glacial sont traités avec 0,5 ml diacide sulfurique concentré et le mélange réactionnel est maintenu à 35 C pendant 10 heures. Le mélange est alors versé dans de l'eau et extrait à l'aide de 3 petites fractions de chlo-. rure de méthylène. Les extraits organiques sont combinés et lavés avec du bicarbonate de sodium dilué, après quoi le solvant est chassé sous vide. Le résidu'est dissous dans un mélange pyridine-anhydride acétique, comme décrit dans l'exemple 2. L'acétate de 6-méthyl-prednisone ainsi obtenu est isolé par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 9
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21-acétate de l,q(,-11-prénadiène. 17 ,1-diol .20-dione, 510 mg de .17-20, 20-21-biséthyiidénedioxy-ly,9 , (11)-prégnadiène-3-one sont ajoutés à 45 ml d'acide acéti que à 50 % et le mélange résultant est chauffé au bain de vapeur sous azote pendant 8 heures. Au bout de cette période, le mélange est concentré sous vide jusqu'à sic- cité et le résidu est dissous dans 3,0 ml de pyridine et 2,0 ml d'anhydride acétique. Cette solution est mainte- nue à 40 C pendant 12 heures, puis versée dans 30 ml d'eau.
La solution aqueuse résultante est extraite à
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l'aide de 3 fractions de chloroforme et les extraits com- binés sont lavés successivement avec de l'acide chlorhydri' que 2N, avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. La solution chloroformique est séchée et concentrée jusqu'à siccité sous vide. Le 21-acétate
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de Q,9(11)-prégnadiéne-17 o ,21-diol-3,20-dione résiduel peut, si on le désire, être purifié davantage par chroma- tographie sur de l'alumine.
- EXEMPLE 10
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21-acétate d'alloprégnane-17 .1-diol-3,11.20-trione
En suivant le mode opératoire,de l'exemple 9, on obtient, au départ de 500 mg de 17-20, 20-21-bispro- pionaldioxy-alloprégnane-3,11-dione, dans l'extrait chlo- roformique du 21-acétate d'alloprégnane-17 Ó ,21-diol- 3,11,20-trione.
Dans les exemples donnés plus haut, les matiè- res de départ peuvent être préparées en traitant une so- lution ou suspension chloroformique d'un 17 Ó, 21-dihydro- xy-20-céto-stéroide substitué ou non saturé de manière appropriée dans le noyau à l'aide de formaldéhyde, en pré- sence d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir les 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy, ou à l'aide d'une aldéhyde al- coylique inférieure en présence d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir les composés 17-20, 20-21-bis-substitué- méthylènedioxy. La réaction est avantageusement exécutée à environ 30 C pendant 5 heures, bien que pour obtenir des rendements optima, la formation du composé bisdioxy soit suivie grâce au test à l'aide du réactif B. T., comme décrit plus haut.
A la fin de la période de réaction, les' deux couches sont séparées et la couche aqueuse est ex- traite avec du chloroforme frais. Les solutions chloro- formiques sont combinées, lavées avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et séchées. Le chloroforme est
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alors chassé et le bisdioxy stéroïde résiduel est purifié, si on le désire, par recristallisation ou par des méthodes chromatographiques bien connues dans la technique.
Bien que les exemples précédents soient donnés afin d'illustrer spécifiquement les modes d'exécution de l'invention, il est évident qu'ordinairement des réactions ou transformations sont exécutées dans le noyau du 17-20, 20-21-bisdioxy-stéroide, avant que ce composé soit traité parle procédé suivant l'invention pour réformer la chaîne latérale dihydroxyacétonique.
REVENDICATIONS 1. Procédé dans lequel on traite un stéroïde de la série du prégnane ayant sur les atomes de carbone 17-20 et 21 la structure :
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dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement, à l'aide d'un acide, de manière à former un 17 o( , 21-dihydroxy-20-céto-stéroïde de la série du prégnane.