BE563908A

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Publication number: BE563908A
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Description


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   La présente invention a pour objet la préparation de di-sulfonylurées de formule générale 
 EMI1.1 
 #/Rl\ CH3-;)-S02 - NH - /l' S02-{ -C 3 ¯¯.¯.¯ -2 - - 00-N N-.CO - l 2±-0iI P2 (1) (2) (2') (l') où R1 représente un radical cycloalcoylène ou un radical alipha- tique éventuellement interrompu par 0, S ou -S-S-, R2 représen- tant un radical aliphatique ou deux atomes d'hydrogène ramifiés aux atomes d'azote (2) et (2'). 



   Appliquées par voie buccale, les nouvelles di-sulfonyl- urées'réduisent'fortement et pendant longtemps la teneur en sucre du sang. Comparativement à la N-sulfanilyl-N'-butylurée connue, ces nouvelles urées présentent l'avantage d'exercer une 

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 action plus forte et de plus longue durée. 



   On peut préparer les nouveaux produits de façon connue en faisant réagir un compose de formule 
R1 
Y Y II 
R2 avec 2 moles d'un composé de formule 
 EMI2.1 
 cg %   sa2- x III Dans ces deux formules, X et Y représentent des radicaux réac- tionnels, aptes à la formation de ponts d'urée, R1 et R2 ayant la signification déjà définie ci-dessus. 



   Suivant le procédé de la présente invention, on peut, par exemple, faire réagir un isocyanate de formule (III) (X =   N-00)   avec une diamine de formule (II) (Y = NH2). Dans ce cas, on tra- vaille, de préférence, dans un solvant inerte, par exemple dans du benzène, de l'acétone, etc., et en présence de fixateurs de protons, comme par exemple les lessives d'alcalis ou les amines tertiaires. 



   Suivant ce procédé, on peut, par exemple, faire réagir le sulfonyl-isocyanate de p-toluène avec de l'éthylène-diamine, de la triméthylène-diamine, du l,4-diamino-butane, du   1,4-diamino-   butène, du 2,3-diamino-pentane, du 1,6-diamino-hexane, de l'é- 
 EMI2.2 
 ther tJ, w' ':d1aminO-diéthylique, du disulfure &0 e J Ldiamîno- diéthylique, du sulfure , -diaminodiéthylique, de la nipérazine, des pipérazines 0-alcoylées, du 1,°-diamino-cyclohe-..ane, du   1,3-diamino-cyclohexane,   etc. 



   Au lieu du p-tosyl-isocyanate, on peut également utiliser un halogénure d'acide p-tosyl-carbamique constitué d'une manière correspondante (III, X =   ITH-CO-Hal.),   un ester d'acide   p-tsyl-   carbamique (III, X =   NH-COOR),   la p-tosylurée (X = NH-CO-NH2). 
 EMI2.3 
 une p-tosyl-acylurée (X = I1H-00-Fi-Ac) ou la p-tosyl-nitror?' 

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 (X=NH-CO-NH-NO2). 



   Inversement, on peut également faire réagir une sulfonamide de   p-tolune   de formule (III) (X = NH2) avec un diisocyanate de formule (II) (Y   = N-CO;   R1 =H, H). Au lieu d'un diisocyanate de      formule (II), on peut également utiliser des composés ou des produits pouvant former ce diisocyanate d'une manière intermé- diaire ou réagissant dans le même sens que le diisocyanate. 



  ,On peut, par exemple, faire réagir de l'urée constituée d'une manière correspondante, de l'acylurée, de la nitro-urée, l'ester d'acide   di-carbamique,     l'azothydrure   d'acide di-carboxylique ou la   N-halogénamide   d'acide di-carboxylique avec la sulfonamide de   p-toluène   de formule (III). 



   De même, on peut, par exemple, faire réagir un p-tosyl- halogénure de formule (III) (X = Hal.) avec des éthers   a.lcoylés   de di-isourée de formule (II), en présence de fixateurs de pro- tons, en soumettant ensuite les éthers de di-p-.tosyl-isourée obtenus, à la séparation hydrolytique. Au lieu de l'halogénure p-tosylique de formule (III), on peut également faire réagir les halogénures sulfényliques correspondants avec les di-urées de formule (II), soit directement ou en passant par les éthers alcoylés d'isourée. Ensuite, on oxyde les di-sulfénylurées obte- nues en di-sulfonyl-urées. 



   Pour préparer des composés de formule générale (I), où 
R1 représente le radical -alcoylène-S-S-alcoylène-, on peut éga-   lement   préparer, suivant les méthodes décrites ci-dessus, une sulfonylurée de formule 
 EMI3.1 
 CH3 t -S02 - NH - CO - NH - Alcoyle - SH (IV) et transformer celle-ci, au moyen d'un agent d'oxydation appro- prié, en urée de disulfure. Les agents d'oxydation appropriés sont, par exemple, le chlorure ferrique ou l'iode en solution 

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 alcaline. 



   Pour préparer des urées de formule (I), où R1 représente le radical -CH2-CH2-S-Alcoyle,- on peut également faire réagir une   N-tosyl-N'-thiol-alcoyl-urée   de formule (IV) avec la N-tosyl-carbaminylaziridine, pouvant être facilement obtenue à partir de N-tosylisocyanate et   d'éthylène-imine,   en absence ou en présence de solvant inerte ou de diluant, de préférence en chauffant légèrement. 



   Exemple 1. 



   On dissout 52 gr. d'éther   2,2'-diamino-diéthylique   dans 1. 000 cm3 de dioxane et l'on ajoute goutte à goutte à la solu- tion, 200 gr. de p-tosylisocyanate dans 500 cm3 de dioxane. 



    Apres   avoir ralenti la réaction, on chauffe encore pendant 1 heu- re au bain-marie. Ensuite, on sépare   le'dioxane   par distillation et l'on absorbe le résidu dans une solution de bicarbonate de sodium 2 n. On sépare, par filtration, du produit moins dissous et l'on acidifie le produit de filtration avec de l'acide acéti- que. De la sorte, on obtient l'éther   di-2,2'-(p-tosylcarbaminoyl)   -diéthylique de formule 
 EMI4.1 
 (-< '>-S02- NH - CO - NH - CH2 - OH2 2 -0 sous forme de poudre amorphe, ayant un point de ramollissement d'environ 100 C La nouvelle urée se dissout facilement dans   le chloroforme, l'éthanol et l'acétone ; se dissout peu   dans l'éther et l'éther de pétrole. 



   Exemple 2. 



   On mélange, par portions, 50 gr. de 1,3-diamino-propane dans 500 cm3 de benzène, avec 276 gr. de p-tolyl-sulfonyl-iso- cyanate dans 1.500 cm3 de benzène. Après avoir laissé reposer pendant quelques heures, on chauffe encore, pendant une courte période jusqu'à ébullition. 'Ensuite, on dilue avec de l'éther de 

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 pétrole et l'on sépare les cristaux précipités par essorage. 



  Après recristallisation dans du méthanol dilué, on obtient l'urée de formule 
 EMI5.1 
 (CH3-{( J-802 - NJ! - CO - -NE- CH2) ¯ CH2 sous forme de cristaux incolores, dont le point de fusion est de   196-197 C.   Cette urée se dissout facilement dans une solution   de bicarbonate de sodium et dans le méthanol ; se dissout   peu dans le chloroforme et le toluène. 



     Exemple   3. 



   De la même manière que celle décrite à l'exemple précédent, on obtient, à partir de 35 gr. de 1,2-éthylène-diamine et 276 gr., de   p-tosyl-isocyanate,   l'urée de formule 
 EMI5.2 
 QH3 - -SOZ - NH - 00 -NH - CH 2 "===" dont le point de fusion est de 202-203 C   'Exemple   4.. 



   On dissout 10 gr. de cystamine dans 50 cm3 de dioxane. 



  A cette solution, on ajoute goutte à goutte, une solution de 27,6 gr. de p-tosyl-isocyanate dans 200 cm3 de dioxane. Après avoir ralenti la réaction, on chauffe pendant une courte période à 80 C et l'on ajoute ensuite 600 cm3 d'eau. En prolongeant   le;   repos, une masse incolore se sépare par cristallisation. Cette      masse est séparée par essorage et recristallisée dans un mélange ! d'eau et de dioxane. On obtient l'urée de formule 
 EMI5.3 
 (CH3-< }SOZ - NH - CO - lm - cHz - CHZ - S z \====/ formant des cristaux incolores, fondant à 193-194 C Cette ures se dissout dans la plupart des solvants organiques et elle se' 

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 dissout à peine à la chaleur. 



   Exemple 5. 



   D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on peut faire réagir 2 moles de p-tosyl-isocyanate avec 1 mole de pipérazine dans du dioxane. On obtient l'urée de formule 
 EMI6.1 
 CH2 - CH2 CH % 02 - NH - CO - N. N-CO-NFI-S0 CH3 CH2 - CH2 Cette urée se dissout facilement dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et elle a un point de fusion de   260-263 0.   exemple 6. 



   En faisant réagir du p-tosyl-isocyanate avec du 1,4- diaminobutane dans du benzène en présence de triéthylamine, on obtient la di-sulfonyl-urée correspondante de formule 
 EMI6.2 
 ( H3-< . S02 - NI' - 00 - NH - CH2 - CH P-)2 .. - 2 dont le point de fusion est de 160-163 C. 



   Exemple 
En faisant réagir 2 moles de p-tosyl-isocyanate avec 1   mole   de 1,6-diaminohexane dans du dioxane,   on -obtient   la diurée très active de formule 
 EMI6.3 
 (c1I;-{ }-S02 - NH - C4 - NH - O - OH2 - OH2 Celle-ci est insoluble dans l'eau, l'éther et l'éther de pétrole elle se dissout peu dans l'éthanol et facilement dans l'acétone. 



  Son point de fusion est de 186 C. 



    Exemple 8.    



   La di-urée décrite à l'exemple 7 peut également être   obtc-   nue à partir de 2 moles de sulfonamide de p-toluène et de 1 mcle de diisocyanate de 1,6-hexaniéthylène dans de l'acétone, en pré. 

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 semce d'une lessive de soude. On peut également l'obtenir en chauffant, dans de l'acide acétique glacial,'de la   sulfonyl-urée   de p-toluène avec du 1,6-diamino-hexane, dans le rapport molécu- laire de 2:1,5. 



   Exemple 9. 
 EMI7.1 
 



  In faisant réagir 1 mole de 1,°-diaraino-cyclohexane avec 2 moles de p-tosyl-isocyanate dans du dioxane, on obtient l'urée de formule 
 EMI7.2 
 CH3-=S02-NH-aO-NH-NH-aO1Tff-S02-<t CH3 Celle-ci se cristallise, dans du méthanol dilué, sous forme de cristaux incolores, fondant sans netteté à 180-1900C. Elle se    dissout assez facilement dans le méthanol et l'acétone ; elleest   peu soluble dans l'eau et l'éther. 



    REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

------------------------------ l.- Nouvelles di-sulfonyl-urées de formule générale EMI7.3 R- CH / û02 - NH - CO - l N - CO - NH -- S0 ' GH (I) (1) (2) (2') (1') où R1 représente un radical aliphatique éventuellement interrom- pu par 0, S ou -S-S-, ou un radical cycloalcoylène, R2 représen- tant un radical aliphatique ou les deux atomes d'hydrogène rami- fiés aux atomes d'azote (2) et (2') 2. - Nouvelle di-sulfonyl-urée de formule EMI7.4 (CH3 ')-802 - lm - co - iIH - CH2 - CH2 - S 3. - Nouvelle di-sulfonyl-urée de formule EMI7.5 Cj- ¯ . ¯...

S02 - I;T - 00 i'm - CT.i2 - Chez 2 (C H5-<S02 - - CH 2 - 2 <Desc/Clms Page number 8> 4.- Nouvelle di-sulfonyl-urée de formule EMI8.1 (CH5-{ }s02 - NH - 00 -ni- CH2 - CH2 - CH2 5. - Procédé de préparation de nouvelles di-sulfonyl-urées de formule générale EMI8.2 ¯¯¯ fR'1\ CH3- / S02¯NH¯Q- R 2 /N -CO-NH-cl 2-"=./-CH;

(r) (1) (2) (2') (1') où R1 représente un radical aliphatique éventuellement interrom- pu par 0, S ou -S-S-, ou un radical cycloalcoylène, R2 représen tant un radical aliphatique ou les deux atomes d'hydrogène rami- fiés aux atomes d'azote (2) et (2'), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule EMI8.3 y /R1\ y (II) R2 rY II ) avec 2 moles d'un composé de formule EMI8.4 aH3 i- so2 - Y , (III) X et Y représentant, dans les deux formules, des radicaux réac- tionnels, aptes à former des ponts d'urée, tandis que R1 et R2 ont la signification déjà définie ci-dessus.

6. - Procédé de préparation de nouvelles di-sulfonyl-urées de formule générale EMI8.5 ¯¯ PL 1\ "Z CI- S02-1TI3-CO-N Rl' 1-CO-iTH-S02 l Cg3 C-S02-}m-CO-N, R2 /T-CO-NH-S02-U-CH3 (1) (2) (2') (1') où R1 représente un radical aliphatique éventuellement interrom- pu par 0, S ou -S-S-, ou un radical cycloalcoylène, R2 représen <Desc/Clms Page number 9> tant un radical aliphatique ou les deux atomes d'hydrogène rami- fiés aux atomes d'azote (2) et (2'), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule R1 Y Y ## R (II) avec 2 moles d'un composé de formule EMI9.1 3"ir'2 " (III) X ou Y représentant, dans les deux formules, un radical des groupes -N=C=O, =N-CO-NH2 ou =N-CO-Hal, l'autre symbole représen, tant le groupe amino.