BE562530A

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Publication number: BE562530A
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Description


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   Le diabète humain est   ajourd'hui   traité habituellement par de sévères prescriptions de régime et par des injections d'insuline. Cependant, pendant les dernières décades, on n'a pas manqué d'essayer de remplacer l'insuline par un   antidia-   bétique actif par la voie buccale. Les préparations mises au point jusqu'à présent, notamment les   bisguanidines   comportant un groupe alcoylène de poids moléculaire élevé, n'ont pas donné satisfaction à cause de leur toxicité à longue échéance* D'autres substances- analogues   (glucoquinine)   ont révélé une a ctivité peu sûre.

   Il est vrai que d'autres composés se sont révélés actifs lors d'essais sur animaux, mais à cause'de leurs effets secondaires, par exemple de leur toxicité, ces composés   n'ont   pas pu être soumis à un examen clinique. A ce dernier groupe de composés appartiennent des dérivés hétéro- cycliques de la   sulfanilamide ,   notamment les sulfanilylthio- diazols comportant un groupe éthyle , isopropyle ou butyle. 



   - On doit par conséquent souhaiter de disposer d'un antidiabétique présentant une faible toxicité, en   particu-   lier sur le foie, les capsules surrénales et le système nerveux central, et possédant une action sure. Par ailleurs, il est nécessaire que la substance en question n'agisse pas par à-coups, mais bien de manière continue, de façon à éviter des hypoglycémies menaçantes. 



   La présente invention a pour objet un nouveau groupe de sulfonamides répondant en grande partie à ces exigences. 



  L'invention concerne'aussi un procédé de préparation de ces sulfonamides. Alors que les   sulfanilylthiodiazols   n'ont pu parmi être expérimentés que sur des animaux et alors que es nom-   breuses   autres   sulfanilamides   il n'est pas qui aient révélé des actions tendant à réduire la teneur en sucre du sang, 

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 les nouvelles sulfonamides suivant l'invention ont une action sure et uniforme sur le métabolisme des hydrates de carbone de l'être humain, sans manifester de phénomènes secondaires toxiques appréciables . 



   Les nouveaux .composés suivant l'invention .sont les sulfonyl-carbamides de formule : 
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 dans laquelle Hal désigne du chlore ou du brome, X désigne de l'hydrogène , un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, du chlore ou du brome et R désigne un groupe   ali-.   phatique ou cycloaliphatique saturé à 3-8 atomes de carbone,, qui est interrompu par un   hétévoatome     d'oxygène .   



   Le groupe amino - NHR peut être, par exemple, l'un des suivants: 
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 méthoxy-propylamine : -NH-CH-CH2-CH2-0-CH -éthoxy-propylamine : ' -NH-CH2-CH-CH-0-CH2-CH propoxy-propylamine: -NH-CH2-0H2-0H2-0-0H2-0H2-CH3 propoxy-éthylamine : -NH-CHZ-CH-0-CH2-CH-CH3 éthoxy-éthylamine: j 1 -NH-CH2-CH2-0-CH2-CH) 3-méthoxy-butylamine -NH-CH 2- CH 2-CH(CH3)-O-CH3 
CH2 CH2   o(-tétra   hydrofufurylamine:   -NH-CH-CH   CH2 
0   En   soi l'action réductrice de la teneur en sucre du   san   des sulfonylurées N2-substituées n'est pas limitée aux compo- sés faisant l'objet de la présente invention et présentent les groupes ou restes définis plus haut, comme il ressort d'examens approfondis des propriétés pharmacologiques dece groupe de sulfamides.

   Il semble , en effet, que l'ampleur 

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 et le caractère des effets secondaires soient liée en grande partie au type des substituants   N .   Ainsi , alors que les dérivés substitués par des groupes alcoyle supérieurs sont relativement toxiques, la. présence d'un hétéroatome dans les substituants N2a pour effet de réduire dans une mesure éton-   namment   forte la toxicité, sans altération correspondante de l'action antidiabétique Le fait que , grâce à la présence de l'hétéroatome d'oxygène, une forte diminution de la toxicité soit obtenue est   confirmé   par comparaison avec les autres sulfonylurées et ce fait semble être valable de manière générale . 



   Les composés suivant la présente invention ne possè- dent aucune activité bactériostatique comparable à celle des   sulfanilamides,   ce qui peut, dans certains cas, constituer un avantage lors de leur utilisation comme substances réduisant la teneur du sang en sucre. Ainsi, aucune influence n'est' par exemnle exercée sur la flore intestinale, tandis que une accoutumance, éventuellement à craindre à la longue, des germes pathogènes aux sulfanilamides est exclue . 



   La préparation des sulfonylcarbamides de formule don- née plus haut s'effectue par les méthodes courantes pour la synthèse d'urées substituées. Cependant, en général, le mode de préparation le plus simple, à savoir la réaction d'un chlorure de benzène   sulfonyle   substitué avec une urée substi- tuée,ne convient pas, parce qu'on obtient des rendements, relativement faibles, avec production d'autres matières. Ceci s'explique par le fait que le groupe sulfonyle ne se fixe pas d'azote, mais se lie de préférence à 1'oxygène de la forme seulement sur   l'atome fisc,   pour libérer alors de l'acide sul- fonique, en formant une cyanamide substituée. 



   Suivant l'invention, les nouveaux composés se   prépa-   rent en faisant réagir une sulfonamide, de préférence sous forme d'un sel de sodium ou de potassium, avec un ester de 

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 l'acide isocyanique selon le schéma suivant : 
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Au lieu de l'isocyanate , on peut aussi utiliser des composés, qui dans les conditions de la réaction peuvent se transformer en un ester d'acide isocyanique.

   Comme tels com- posés capables de former des isocyanates, on peut citer, par exemple, des halogénures d'acide   carbaminique   substitué;des uréthanes, des urées   N2-substituées,   ainsi que leurs dérivés o N1-acylés; parmi les composés mentionnés en dernier lieu, on peut mentionner en particulier les urées N2substituées qui portent sur l'atome N1 un radical acyle aliphatique inférieur tel qu'un radical acétyle, propionyle ou butyryle, ou un ra- dical benzoyle 
On peut aussi, de manière inverse, faire réagir un sulfonylisocyanate avec une aminé appropriée, selon le schéma suivant:

   
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Dans cette réaction on peut aussi utiliser au lieu du sulfonylisocyanate des composés capables de former, dans les conditions de la réaction, un tel sulfonylisocyanate, tel . que, par exemple, les sulfonylméthanes ou thiouréthanes, les haologémres d'acide sulfonylcarbaminique, les sulfonylurées ou leurs dérivés   N-acylés;   parmi les composés mentionnés en 

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 dernier lieu, on neuf citer, en particulier, les   di-sulfonyl-   urées,ainsi que les N1-sulfonylurées, qui portent sur l'atome N2 un radical acyle aliphatique inférieur, tel qu'un radical acétyle,   propionyle   ou butyryle, ou. un radical benzoyle. 



   Les procédés susdécrits ne sont nullement les seuls qui conduisent aux composés dérivés. Ainsi, on peut par exemple faire réagir aussi un alcoyléther   d'isourée   substi- tué avec un chlorure d'acide sulfonique et transformer la sulfonylisourée obtenue, par traitement avec un acide halo- génohydrique, en un halogénure d'alcoyle et la sulfonylurée désirée, selon les schémas de réaction suivants: 
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Par ailleurs, on peut désulfurer les thiourées   corres   pondantes, par exemple par une mesure oxydante, selon les réactions suivantes: 

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 (Les schémas de réaction indiquent le déroulement probable des réactions) . 



    EXEMPLES .-   
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 1) N(p-chlorobenzénesulòiiyl)-N2-(3méthoxypropyl)-urée.- a) 79 g dedi-(p-ehlorobenzétesulfonylj-urée (préparée au départ de   p-chlorobenzènesulfonamide   et de phosgène en solution alcaline) sont agités avec 79 ce d'eau et traités avec 19 g de 3-méthoxy-propylamine. Après quel- 
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 ques heures, le sel de 3-mêthoxypropylamizie de la di-(p-   chlorobenzènesulfonyl)-urée   cristallise. Rendement: 88 g; PF   132-137      (déc.)   

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 b) 88 g du sel de   3-méthoxypropylamine   de la   ai-(p-chloro-   
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 benzènesulfony1)-urée sont chauffés pendant 82 minutes au bain d'huile à 116 ; on obtient une masse fondue claire. 



  Celle-ci est agitée, après refroidissement, avec 200 cc d'eau et 10 cc d'ammoniaque concentré. La chlorobenzène- sulfonamide, qui se forme comme sous-produit hors de la décomposition thermique, est filtrée à la trompe et le filtrat est chauffé à   40 ,   amené à un pH de 6,0 et agi- té avec 5 g de.charbon. Après filtration à la trompe, le filtrat est acidifié. Il précipite ainsi   39   g de N1-(P-    chlorobenzènesulfonyl)-NZ-(3-méthoxypropyl)-urée;'P.F.-.'   109-111  . 



   Par le même procédé , on prépare la N1-(p-chloroben-   zènesulfonyl)-N-(2-éthoxyéthyl)-urée   fondant à 108-110  
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 2) N (p-chlorobenzènesulfonyl)-N-(3-méthoxypropyl)urée.- 50 g d'ester éthylique de l'acide N-(p-chlorobenzè- nesu7.fonyl)-carbamidique (préparé au départ de p-chlorobenzè- nesulfamide et d'ester éthylique de l'acide chloroformique dans de l'acétone, en présence de carbonate de potassium moulue P.F. 92-93 ) et 21 g de 3-méthoxypropylamine sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 8 heures dans 150 cc d'éther 
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 monométhylique'de glycol. Le solvant est chassé ensuite par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 500 cc d'eau avec addition de soude caustique. On clari- fie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec précau- tion à l'aide d'acide chlorhydrique.

   Le précipité d'abord quel, que peu pâteux, mais qui cristallise à froid après une courte digestion, est filtré à la.trompe, bien lavé à l'eau et dis- sous dans 350 cc d'ammoniaque dilué. Après recristallisation 
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 dans de l'acétonitrile, la N-(p-chlorobenzénesulfonyl'-N2- (3-méthoxypropyl)-urée obtenue avec un bon rendement fond à   111-112  . 



  @   

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 3 ) N i- (m-chloro-n-méthylbenz ènesulfollyl)-N2-(3-métiioxy-pro-   @ pyl)-urée.-   
70 g d'ester éthylique de l'acide N-(m-chloro-p- 
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 méthyl-benzénesulfonyl)-carbanidique fondant à 81-&3  (prépa(, ré au départ de 2-chlorotoluène-4-sulfamide et d'ester éthyli= que de l'acide chloroformique dans de l'acétone, en présence de carbonate de potassium moulu) et 24 g de   3-méthoxypropyl-   amine sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 8 heure dans 150 ce d'éther monométhylique du glycol. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le rédisu dans de la lessive sodique diluée. La solution est. clarifiée à l'aide de charbon et est acidifiée avec précau- tion à l'aide d'acide chlorhydrique.

   Le précipité d'abord quelque peu pâteux cristallise au repos à froid. Il est digé- ré pendant quelque temps dans 1 litre d'ammoniaque diluée . 



  On filtre à la trompe, on clarifie la solution à l'aide de charbon et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. La 
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 N1 (m-chloro-p-mêthylbenzènesulfonyl)-N (3-méthoxy-propy.)- urée précipitée est filtrée à la trompe ; bien lavée à   l'ea   et recristallisée dans de l'acétonitrile.

   P.F.   106-107      .   
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 4) Nl-(m-ch..oro-p-méthoxy-benzètzesulfonyly-N-(3-mcthoxypro-   pyl)-urée.-   
19,6 g d'ester méthylique de l'acide N-(m-chlor-p- méthoxy-benzènesulfonyl)carbamidique fondant à 142-144  (pré- 
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 paré par réaction de 4-méthoxy-3-chlorbenzèllesulfamide avec du chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de po- tassium et d'acétone) et 6,3 g de   3-méthoxy-propylamine   sont mélangés et chauffés pendant 35 minutes dans un bain d'huile à environ 130 . Tandis qu'il se sépare du méthanol, il se forme une masse fondue claire, qui cristallise arpès refroidissement et trituration avec de l'acétate d'éthyle.

   Après filtration à la trompe et recristallisation dans de   l'éthanol   dilué, on 

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 obtient avec un bon rendement de la 1{1- (n-chloro-p-méthoxYbenzènesulfonyl) -N2 - (J-méthoxy-propyl) - urée fondant à 120- 22 
De manière analogue , en utilisant de la 3-éthoxy- 
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 propylamine, on prépare de la N1-(m-chloro-p-méthoxy-benzène- sulfotlyl)-NZ (3-éthoxypropyl)-uxée; P.F. 135-137' (après re- cristallisation dans de l'éthanol aqueux.) 5) Ni- (3-ehloro-p-toluènesulfonyl)-N 2- (3-méthoxybutyl)-urée. 



  83 g de 37chloro-p-toluèiiesulfoiiyl-éthylurétliaiie, 60 ce de diméthylformamide et 30 g de 3-méthoxybutyla.mine sont .Chauffés pendant 3 heures à 105-110 . On verse la solution refroidie dans 1 litre d'eau, en sorte que le produit de réac-   ! tion   se sépare   sd'abord   sous forme d'une huile, qui cristalli- se après peu de temps. On filtre à la trompe, on lave bien à l'eau et on sèche sous vide .Rendement: 70% de la théorie; 
P.F. 126-127    (propanol)..   
 EMI9.3 
 



  6) 1V1-(l+-chlorbenzènesulfonyl)-Idz-( c(-tetrahydrofufuryl)urée .- 33,5 g de Nl- (4-chlorbenzènesulfonyl) -N2- ((-tétera- 'hydrofufuryl)-thiourée fondant à ,36-,3  (préparée par réac- tion de 4-chlorobenzène-sulfonamlde avec de l'huile de sénevé c( -tétrahydrofufurylique de point d T ébullitio/ 130-1.3+  en 
30-33 présence de carbonate de potassium et d'acétone) sont dissous dans de l'acétone et additionnés en agitant, en l'espace de 30 minutes, d'une solution de 7,5 g de nitrite de sodium dans 70 cc d'eau. On ajoute alors goutte à goutte, en refroi- dissant, en l'espace de 40 minutes 60 cc d'acide acétique 5N et on agite pendant 2 à 3 heures à température ambiante. 



  Par addition d'eau, on obtient un   précipité,   qui est filtré à la trompe et est repris dans de l'ammoniaque dilué On   sépa-   re le soufre non dissous par filtration et on acidifie 1a fil- 
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 trat à l'aide d'acide chlorhydrique dilue. Le orc-'c:ioit l'or 1 1l()- 

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 est filtré à la trompe, lavé à l'eau et recristallisé dans du méthanol aqueux à 50% On obtient ainsi avec un bon rende- 
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 ment de la Nl-(4-chlorobenzènesulfonyl}-N2-( c::{-tétrahydrofur;; furyl)-urée fondant à 125-127 . 



  7) N - (4-bromo-benzënesulfonyl)-N ¯(3-méthoxypropyl)-urée.- 29. g d'ester méthylique de l'acide   N-(4-bromo-   
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 benzènesulfonyl)-carbaminique et 8,9 g de 3-méthoxypropylamiIlà environ sont mélangés et le mélange est chauffé pendant 35 minutes a 120 . La matière fondue est ensuite cristallisée dans du mé- 
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 thanol à 50%. La N (.-bromo-benzènesu.fonyl)-N2-(,-rnéthoxy- propyl)-urée, qui cristallise avec un bon rendement, fond à une température comprise entre 110 et 112 0 
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 $) N1-(2-méthyl-6-chloro-benzènesulfonyl)-Nz (3méthorpro- pyl)-urée.- 10,3 g de 2-inéthyl-6-chloro-benzènexulionainide et 8,7 g de NI-acétyl -N2-(3-méthoxypropyl)-urée , ainsi que 6,9 g de carbonate de potassium finement pulvérisé ont   été   bien mélangés.

   On chauffe le mélange pendant 1/3 heure au bain d'huile à 150  et, après refroidissement, on traite le produit de réaction à l'aide d'ammoniaque à 1% On sépare la matière non dissoute par filtration et on acidifie le fil- trat avec de l'acide chlorhydrique. On obtient un précipité 
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 cristallin de N1-(-méthyl-6-chloro-benzènesulfonyl)-Fd-(3- méthoxypropyl)-urée, que Ion sépare par filtration à la trompe et que l'on recristallise dans de   l'éthanol     dilué;   La   substan-   ce fond entre 128 et 130  . 



   La même substance peut par exemple aussi être ôbte- nue en faisant fondre ensemble 13,2 g d'ester méthylique d'a- 
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 cide de 2-méthyl-6-chloro-benzènesulfonyl-carbaltlinique (obtenu au départ de 2-méthyl-6-chloro-benzéne sulfamide et de chloro- formiate de méthyle par réaction au sein d'acétone en présence de carbonate de potassium;   P.F.     180-181 )   et   4,5   g de   3-mé-   

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 thoxypropylamine à 125-130  pendant 1 heure. Le traitement subséquent s'opère comme décrit plus haut, par traitement avec de   l'ammoniaque,   par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique et par recristallisation dans l'éthanol. 
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  9) ll-'( 3, 4-dichlorobenzèziesulfonyl) -N2- (3-méthoxypropyl) -urée. 



   39,6 g de N-(3-méthoxypropyl)-urée et 37,8 g   de .sul-   fate de diméthyle sont mélangés et chauffés au bain de vapeur. 



    @   Après quelques minutes, la température s'élève jusqu'à 132  et il se forme de petites bulles. On laisse refroidir, on dis- sout la masse visqueuse dans 100 cc d'eau et on additionné la solution, en refroidissant jusqu'à température ambiante, de 130 g de carbonate de potassium. En agitant, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en l'espace de 45 minutes, 81 g de chlorure de   3,4-dichlorobenzènesulfonique,   en sorte que la température s'élève jusqu'à environ 60 C On agite en- core pendant 2 heures, on-décante la matière grasse à pluseurs reprises avec de l'eau, on ajoute au produit de réaction 180 cc d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à 60 . Après en- viron 30 minutes , le dégagement de gaz cesse.

   On refroidit, on; enlève l'acide chlorhydrique, on décante encore à deux reprises avec de l'eau et on dissout le résidu dans de l'ammoniaque à 1% Après clarification avec du noir animal, le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué, en sorte qu'on obtient une matière grasse, qui cristallise lentement . On filtre à la trompe et on cristalline alors la N1-(3,4-dichloro- 
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 benzènesulfollyl)-N2-(3-méthoxypropyl)-urée dans de l'éthanol. 



  La substance fond entre 111 et 1120. 



  10) N-(4-ciiloro-benzènesulioiiyl)-N-(3-niéthoxypropyl)-urée.- 20,2 g d'isocyanate de 4-chloro-benzènesulfonylo (préparé à partir de 4-chloro-beznène sulfamide et de phosgè- 
 EMI11.3 
 ne,P..E. 0 , 18 110-111") sont dissous dans 15 cc de dioxane 

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 anhydre absolu et traité, à température ambiante et en agitant, à l'aide de 9 g'(ajoutés goutte à goutte) de   3-méthoxy-propyl-     aminé,   dissous dans 15 cc de dioxane. Après la fin de l'addi- tion, on agite encore pendant 1 heure à 80 , on concentre sous 
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 vide et on précipite la Nl-(.-chloro-benzènesulfortyl)-N2- (3-méthoxypropyl)-urée par ajoute d'eau.

   Par dissolution dans de l'ammoniaque à environ 1%, par traitement avec du noir animal et par précipitation avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient avec un bon rendement la N1-(4-chloro-ben- 
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 zène s ulòiiyl ) -Îlg- ( 3 -méthoxypro pyl ) -uré e , qui fond à 111-112  après recristallisation dans de l'acétonitrile. 



  11) N -(3,4-dichlorobenzène sulfonyl)-N 2 -(3-méthoxypropyl)- urée.- 3,4 g de NZ (3,.-dichlorobenzène sulfonyl)-N2-buty- ryl-urée fondant à 183-184  sont transformés dans de l'ester acétique en sel avec 1 g de 3-méthoxypropylamine. On filtre à la trompe et on chauffe le produit, qui fond par chauffage rapide à environ 173 , au bain d'huile à 150 . Lorsque, après environ 5 à 10 minutes, le mélange réactionnel est fondu, on laisse la température descendre jusqu'à   125-130 .   et on chauffe au total pendant 60 minutes. On laisse   refroidit,   on dissout le produit de réaction dans de l'ammoniaque à environ   1% et   on acidifie la solution avec de l'acide acétique. La matière grasse qui se sépare cristallise lentement.

   On filtre à la 
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 trompe et on cristallise la N-(3,4-dichloro-benzènesulfoiiyl)-   N2-(3-méthoxypropyl)-urée   brute obtenue dans de l'éthanol dilué . Le point de fusion de ce composé est de   111-112  .   
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  12) N1-(p-chloroberlzène sulfonyl)-N2-(3-méthoxypropyZ)-urée. 



     24   g de p-chlorobenzène sulfonyl-urée (préparée à partir de p-chlorobenzène sulfonamide et de cyanate de potas- sium, P.F. 180-182 ) et 12,5 g de chlorhydrate de 3-méthoxy- propylamine sont bien mélangés et chauffés au bain d'huile à      150  pendant 60 minutes .

   Après cela, on dissout le mélange 

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 réactionnel dans de l'ammoniaque diluée ,on filtre pour séparer la matière insoluble et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétique   On   obtient de cette manière 18g de 
 EMI13.1 
 N - (p-chlorobenzène sulfonyl)-N-(3-méthoxypropyl)-urée fondait à 109-11  
REVENDICATIONS.- ---------------- 
1.- A titre de nouveaux   omposés   chimiques, utili- sables notamment comme antidiabétiques, les composés de for- mule suivante:

   
 EMI13.2 
 dans laquelle Hal désigne du chlore ou du brome,   X   désigne de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, du chlore ou du brome et R désigne un groupe ali- phatique ou cycloaliphatique saturé à 3-8 atomes de   carbone,   qui est interrompu par un hétéroatome d'oxygène 
2.- Procédé de préparation   d'antidiabétiques   actifs par la voie buccale de formule générale:

   
 EMI13.3 
 dans laquelle Hal désigne du chlore ou du brome,   X   désigne de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy in-      férieur, du chlore ou du brome et R désigne un groupe alipha- tique ou cycloaliphatique saturé à 3-8 atomes de carbone, qui est interrompu par un hétéroatome   d'oxygène  caractérisé en ce que, de manière connue en soi, 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

EMI13.4 a) on fait réagir des halogénabenzene-sulfonylamides éventuel.... <Desc/Clms Page number 14> lement alcoylées ou oxyalcoylées de formule : EMI14.1 ou leurs sels de métaux alcalins avec un ester d'acide iso- cyanique 0 = C = NR ou avec des composés capables de se trans- former en un ester d'acide isocyanique dans les conditions de réaction, ou bien . EMI14.2 b) on fait réagir des halogénobonzènesulfoiiyl-isocyailates éventuellement alcoylés ou oxyalcoylés de formule: EMI14.3 ou un composé halogénobenzène sulfonyle capable de se trans- former en un tel sulfonyl-isocyanate dans des conditions de réaction appropriées, avec une amine de formule H2NR; ou bien c) on fait réagir des halogénures d'halogénobenzène sulfonyle éventuellement alcoylés ou oxyalcoylés de formule:

EMI14.4 avec u éther alcoylique d'isourée de formule HN=C(0-Alk)- NHr, et on traite le dérivé d'isourée obtenu à l'aide d'un acide halogénohydrique; ou bien d) on transforme des halogénobenzène sulfonyl-thoiurées éventuellement alcoylées ou oxyalcoyes de formule: <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 en sulfonylurée correspondante par séparation d'acide sulfhy- drique et refixation d'eau .