Page 24, ligne 18,il faut lire Il 1 , 1-dioxyde" au lieu de "1, 1-bioxyde" ; Page 25, ligne 11 à partir du bas, il faut fermer la parenthèse après le noot "dinnéthyle"; Page 27, ligne 3 à partir du bas, il faut lire "O=C=NR" au lieu -de "O=C=Nr".
**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
Le diabète humain est aujourd'hui traité, de manière usuelle, par de sévères prescriptions de régime et par des injections d'insuline. Cependant, au cours des dernières décades, on n'a pas manqué d'essayer de rempla- cer l'insuline par un antidiabétique actif par la voie buc- cale. Les préparations mises au point jusqu'à présent, no- tamment les bisguanidines comportqnt un groupe alcoylène de poids moléculaire élevé, n'on( pas donné satisfaction à cause de leur toxicité à longue échéance. D'autres sub- stances analogues (glucoquinine) ont révélé une activité peu sûre. Il est vrai que d'autres composés se' sont révé- lés actifs lors d'essais sur animaux, mais à cause de leurs effets secondaires, par exemple de leur toxicité, ces com- posés n'ont pas pu être soumis à des essais cliniques.
A ce dernier groupe de composés appartiennent des dérivés hétérocycliques de la sulfanilamide, notamment les sulfa- nilylthiodiazols comportent un groupe éthyle, isopropyle ou butyle.
On doit par conséquent souhaiter de disposer d'un antidiabétique présentant une faible toxicité, en par- ticulier sur le foie, les capsules surrénales et le système nerveux central, et possédant une action sûre. Par ail- leurs, il est nécessaire que la substance en question n'a- gisse pas par à-coups, mais bien de manière continue, de façon à éviter des hypoglycémies menaçants.
Récemment, on a découvert diverses sulfonamides de la série de l'urée répondant en grande partie à ces exi- gences. Alors que les sulfanilylthiodiazols n'ont pu être examinés expérimentalement que sur les animaux et que les nombreuses autres sulfanilamides n'ont pas révélé d'actions tendant à réduire la teneur en sucre du sang, ces nouvelles
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sulfonamides ont une action sûre et uniforme sur le méta- bolisme des hydrates de carbone de l'être humain sans mani- fester de phénomènes toxiques secondaires appréciables.
Il s'agit, en particulier, en l'occurence de dérivés de la sulfanilyl-urée, ainsi que de benzène-sulfonyl-urées halogénées-ou alcoylées sur le noyau.
On a constaté à présent qu'en introduisant sup- plémentairement un groupe amino dans le noyau aromatique de telles sulfonyl-urées aromatiques, qui contiennent déjà des groupes alcoyle et/ou des groupes alcoxy et/ou des atomes d'halodène dans le noyau, la rétention des composés dans le corps humain peut être appréciablement augmentée.
Vis-à-vis des sulfanilyl-urées, qui ne présentent pas de tels substituants dans le noyau, les nouveaux composés se caractérisent en partie par une plus forte action de réduc- tion de la teneur en sucre du sang. Etant donné que ces sulfonamides plus fortement substituées de la série de l'urée sont bien tolérées, on obtient, grâce à la présente invention, une nouvelle classe d'antidiabétiques précieux pour la voie buccale. L'avantage particulier des nouveaux composés réside dans la faible dose nécessaire pour le traitement du diabète, faible dose qui est une conséquence de la forte action de réduction de la teneur en sucre du sang et de la longue rétention dans le corps.
La présente invention concerne dès lors la pré- paration de sulfonylcarbamides de formule :
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dans laquelleet Y désignent du chlore ou du brome ou des groupes alcoyle ou alcoxy et peuvent être identiques ou
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différents, un des deux substituants pouvant.aussi être de l'hydrogène, et R désigne un radical d'hydrocarbure saturé à chaîne ouverte ou cyclique, qui peut être interrompu par les hétéroatomes 0 et S.
La préparation des sulfonylcarbamides de formule donnée ci-dessus s'opère par les méthodes courantes pour la synthèse d'urées sùbstituées. En général, on doit re- noncer à la préparation la plus simple, à savoir la réac- tion d'un chlorure de benzène sulfonyle substitué avec une urée substituée, parce que les rendements en sulfonylcar- bamides sont dans ce cas relativement faibles,,tandis qu'o obtient d'autres composés. Ceci est dû au fait que le ra- dical sulfonyle se lie non seulement à l'atome d'azote, mais se lie aussi, de préférence, à l'oxygène de la forme iso, pour donner lieu à la séparation d'acide sulfonique, avec formation d'une cyanamide substituée.
Conformément à l'invention, les nouveaux compo- sés se préparent en faisant réagir une sulfonamide, de pré- férence sous forme de sel de sodium ou de potassium, avec un ester d'acide isocyanique :
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(W désigne un groupe amino ou un,groupe transformable en groupe amino).
Au lieu de l'isocyanate, on peut aussi utiliser- des composés capables de se transformer en un ester d'acide isocyanique dans les conditions,de la réaction. Comme tels composés appropriés capables de former des isocyanates, on , peut citer,;par exemple, halogénures d'acide carbonique '
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substitués, uréthanes, urées N2-substituées, ainsi que leurs dérivés Nl-acylés; parmi les composés mentionnés en dernier lieu on peut citer spécialement les urées N2-sub- stituées, qui portent sur l'atome N1 un radical acyle aliphatique inférieur, tel qu'un radical acétyle, propionyle et butyryle, ou un radical benzoyle.
On peut aussi, de manière contraire, faire réa- gir un sulfonylisocyanate avec une amine appropriée, selon le schéma suivant
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Dans cette réaction également, on peut utiliser,. au lieu du sulfonylisocyanate, des composés capables de former, dans les conditions de la réaction, un tel sulfo- nylisocyanate, tels que sulfonyluréthanes ou sulfonylthio- uréthanes, halogénures d'acide sulfonylcarbaminique, sul- fonylurées ou leurs dérivés N2-acylés; parmi les composés mentionnés en dernier lieu on peut citer spécialement les di-sulfonylurées ainsi que les Nl-sulfonylurées, qui por- tent sur l'atome N2 un radical acyle aliphatique inférieur, tel qu'un radical acétyle, propionyle et butyryle, ou un radical benzoyle.
Les modes opératoires évoqués ci-avant ne sont nullement les seuls qui conduisent aux composés désirés.
Ainsi, on peut aussi faire réagir, par exemple, un alcoyl- éther d'isourée substitué avec un chlorure d'acide sulfoni- que et transformer la sulfonylisourée obtenue, par traite- ment avec un acide halogénohydrique, en un halogénure d'al- coyle et en la sulfonylurée désirée, selon les schémas de
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réaction suivants :
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On peut également partir d'autres dérivés de l'acide carbonique et remplacer dans ceux-ci un radical- indésirable par de l'oxygène par voie hydrolytique ou le transformer par une autre mesure, par exemple, oxydate, en oxygène.
On trouvera ci-après des schémas de réaction pour la transformation d'une guanidine, par exemple par hydroly- se alcaline, et pour la transformation oxydante d'une thio-¯.. urée en sulfonylurée désirée :
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(le schéma 5, indique le déroulement probable des réactions;
Lors de la préparation des aminobenzènesulfonyl- urées mono- et di-halogénées, un halogène nucléaire peut aussi être introduit subséquemment dans ltaminobenzènesul- fonylurée correspondante. Dans maints cas, il est avanta- geux d'effectuer l'halogénation déjà sur les aminobenzène- sulfonamides utilisées pour la réaction.
Dans nombre des réactions évoquées ci-dessus, il est souvent nécessaire ou tout au moins avantageux de blo- quer ou protéger temporairement le groupe amino nucléaire, par exemple par acylation suivie ultérieurement d'une désa- cylation ou en partant d'un composé nitré sur le noyau et en réduisant ce groupe nitro après la transformation.
EXEMPLES 1) N1-(3-bromo-sulfanilyl)-N2-(n-butyl)-urée.
58,6 g de N-acétyl-3-bromo-sulfanilamide sont dissous dans un mélange de 116 cc d'eau, de 100 cc de NaOH 2N et de 58 cc de pyridine. Dans la solution obtenue, on laisse tomber goutte à goutte à 20 , en l'espace de 20 minutes, une solution de 35 g d'isocyanate de N-butyle dans 45 cc de pyridine, ce qui fait monter la température jusqu'à environ 30 . On agite encore pendant 15 minutes et on évapore alors la solution claire sous'vide jusqu'à siccité. Le résidu est repris dans 190 cc d'eau et le pH de la solution obtenue est réglé à 8,8 par introduction de Co2, ce qui provoque la précipitation de petites quantités de matière de départ non transformée.
Le filtrat est rendu acide au Rouge Congo à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, après quoi on filtre à la trompe et on sèche la N-acétyl- 3-bromo-sulfanilylbutyl-urée; rendement : 51,9 g; P.F.: 182-184 (dans méthanol).
Pour obtenir le composé amino libre, le composé acétylé est chauffé à 90 , pendant 1 heure, avec 80 cc de
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KOH 5N. Après refroidissement jusqu'à environ 50 , on acidi-
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fie avec du HC1 6N (pH 1,5 j , en sorte que la iJl-(3-bromc- sulianîlyl)-4l-(n-butj']Puréecristallise. On filtre à la trompe et on purifie par recristallisation dans du méthanol; P.F. : 124-126 . Le sel de calcium fond à 190-192 .
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2) Il-(3 s5 dibromosulfanilyl)-Id2-(n-butylj-urée .
54,2 g de sulfahilylbutylurée sont dissous dans 5 litres de HCl à 12,5 %, Après addition de 100 g. de bromure de potassium, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes environ, en agi- tant et à température ambiante, 800 cc d'une solution nor- male de bromate de potassium, en sorte que le produit de bromuration se sépare sous forme de cristaux. Après repos pendant 1 heure, on filtre les cristaux à la trompe et on les levé avec de l'eau. On purifie ensuite par recristal- lisation dans de l'éthanol.
Rendement : 65 % de la théorie ; P.F.:177-178 .
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3) (3-èhloro-sulfanilyl)WI2-(n-butylj-.urée 24,8 g de N-acétyl-3-chlorosulfanilamide dont dissous dans un mélange de 48 cx d'eau, de 24 cc de pyridine et 50 cc de NaOh 2N. Une'solution de 15 g. d'isocyanate de n-butyle dans 18 cc de pyridine est ensuite ajoutée goutte à goutte, en agitant à 20 , en l'espace de 15 minutes, après quoi on agite encore pendant l minutes. La solution claire est évporée jusqu'à siccité sous vide et le résidu est dissous dans 55 cc d'eau et 10 ce de NaOH 2N. Par introduction de CO2 on règle le pH à une valeur de 8,8 on sépare la ma- tière de départ non changée par filtration et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétique 5N (pII = 4,0). La
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rI-.cbtyl-3-chlorosulfanilylurée cristalline, qui s'est sé- parée, fond à 176-177 .
Ce produit est saponifié, sans autre purifica- tion, de manière à former le composé amino libre, par chauf.. fage, pendant une heure à 90 , avec 37,5 cc de KOH 5N.
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Après refroidissement jusqu'à environ 50 , on acidifie-à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (pH =4,5) et on sépare
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la Nl-(3-chloro-sulfanilyl)-N2-(n-butyl)-urée qui a préci- pité, par filtration à la trompe. On purifie le composé obtenu par recristallisation dans de l'éthanol; P.F. : 132- 133 . Les sels de potassium de ce composé fond à 205-207
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4) N1-(3,5-d.chloro-sulfanilyl)-N2-(n-butyl)-urée 51,2 g de sulfanilylbutyluréè sont traités 2vec 1,2 litre de HCl 6N. Après addition de 160 cc de peroxyde d'hydrogè- ne à 30% tout en agitant, on chauffe avec précaution jus- qu'à 40 . A ce moment, il se produit une réaction nette (dégagement de gaz) et la température du milieu s'élève rapidement jusqu'à 60 . Après 30 minutes le mélange réac- tionnel de teinte rose est refroidi.
On filtre les cris- taux obtenus à la trompe et on les lave à l'eau. Le pro- duit encore humide est finalement recristallisé dans de l'éthanol.
Rendement : 50 % de la théorie; P.F.: 173 .
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5) lïl-(3-méthyl-sulfanilyl)-N 2- (n-butyl)-urée 45,6 g de NT-acétyl-3-méthyl-sulfanilamide fondant à 195 - 196 sont dissous dans un mélange de 90 ce d'eau, de 45 c de pyridine et de 100 cc de NaOH 2N. Dans la solution obtenue, on introduit goutte à goutte à environ 20 , en aitant et en l'espace de 25 minutes, une solution de 30 g. d'isocyanate de n-butyle dans 40 cc de pyridine. Après addition de cette solution, on agite encore pendant 15 mi- nutes, puis on évapore sous vide jusqu'à siccité, on re- prend le résidu dans 190 cc d'eau en ajoutant 14 cc de NaOH 2N, on règle le pH à 8,8 par introduction de CO2 et on sépare la matière de départ inchangée qui a précipitée.
Le filtrat est acidifié à l'aide de HCl dilué, en sorte
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qu'il se sépare des cristaux de N..-(N-acétyl-3.-méthyl-sul-
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fanilyl)-N2-{n-butyl)-urée.
Rendement : 85% de la théorie ; P. F. 173-175 .
Pour obtenir le composé amino libre, le composé @cétylé obtenu est saponifié par chauffage à 90 , pendant une heure, avec 75 cc de KOH 5N et la solution de saponi- fication est acidifiée,, après refroidissement jusqu'à 50 , à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (pH 4,5). Les cris- taux ainsi obtenus sont filtrés à la trompe. La purifica- tion du produit s'effectue par recristallisation dans de l'éthanol; P.F.; 130- 131 .
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6 ) Nl-l-méthyl-3-am.nfl-benènesuifonyl-N-niautyl)-urt Variante 1 : 45,6 g. d'amide de l'acide 3-acétylamino-p-toluènesulfon-1- que fondant à 228 sont mis en réaction dans les conditions et dans les proportions indiquées dans l'exemple 5. La
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idl-(-acéty3aino-p--toluènesulfonylj-i-n-butyl)-arée ob- tenue avec un rendement de 76% et fondant à 156 - 158 est transformée en composé amino libre par sap cation, comme décrit dans l'exemple 5, après quoi on p e par recristallisation dans du méthanol. La N1-(3-amino-méthyl- benzènesulfonyl)-N 2- (n-butyl)-urée obtenue fond à 116 .
Variante II;
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77 g. de 3-nitro..-méthyl-benZènesulfonamide sont mis en suspension dans 120 ce d'acétone. On ajoute 240 cc d'une lessive sodique aqueuse contenant 14,3 g. de soude causti- que. Il se forme une solution claire. ette solution est refroiuie jusqu'à 10 et additionnée lentement en agitant, de 36 g. dtisocyanatè de butyle. Après agitation pendant 1 heure encore à température ambiante, on sépare par fil- tration les petites quantités de matières qui se sont sépa. rées et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétique
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dilué. On obtient un précipité de N-j-(3-nitro-4-méthyl-
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benzènesulfonyl)-N2-(n-butyl)-urée, que l'on sépare par filtration à la trompe et que l'on lave avec de l'eau.
Après recristallisation dans de l'éthanol, la sulfonylurée obtenue avec un rendement d'environ 70 g. fond à 149 - 151 .
70 g. de la sulfonylurée ainsi obtenue sont dis- sous dans 500 cc de méthanol et sont réduits par de l'hy- drogène, en présence de nickel de Raney, à une température de 50 et sous une pression de 100 atmosphères. Après refroidissement, la solution est séparée du catalyseur par filtration et est concentrée sous vide, sous une atmosphè- re d'azote. On obtient un résidu cristallin de N1(3-ami-
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no-4-méthyl-benzènesulfonyl)-N 2- (n-butyl)-urée, qui est recristallisée dans de l'éthanol dilué: P.F. ; 117 . Le rendement atteint 55 g.
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) Nl-(3-bromo-sulfanilyl)-N 2- -méthoxypropyl)-ur6e Dans une solution de 104 g. de ît--acétyl-3-bromo-sulfanil mide dans 355 cc de NaOH 1N, on introduit, en agitant et à une température d'environ 20 - 30 ,30 g. de phosgène, tout en ajoutant goutte à goutte 90 ce de NaOH ION, en veillant à ce que le pH de la solution réactionnelle soit maintenu à une valeur comprise entre 11,7 et 12,0. La réaction dure environ 90 minutes. On agite encore pendant une heure et on règle le pH de la solution à une valeur de 8,8 par introduction de CO2, ce qui provoque la séparation de la matière de départ qui n'a pas réagi. Cette dernière est séparée par filtration à la trompe et le filtrat est acidifié.
La di-(N-acétyl-3-bromo-sulfanilyl)-urée se sé- pare alors avec un rendement de 67 % de la théorie ; 210 - 212 (déc.).
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86 g. de D-(N-scétyl-3"bromo-sulfanilyl)-urée )sont mis en suspension dans'la même quantité pondérale d'eau et on
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ajoute à 50 en agitant, 12,5 g. de -méthoxy-propylami- ne. Il se produit alors une dissolution, après quoi'le sel d'amine se sépare sous forme de cristaux. Après avoir laissé le mélange au repos jusqu'au lendemain, on filtre les cristaux à la trompe et @ sèche sous vide. Rendement 86,5% de la théorie ; P.F. : 144- 146 .
84,6 g de ce sel d'amine sont chauffés pendant 3 heures au bain d'huile à une température intérieure de 130 . La masse réactionnelle devient alors sensiblement pâteuse, après quoi elle se solidifie cependant jusqu'à former un gâteau cristallin solide. Ce dernier est dissous après refroidissement, par addition de 235 cc d'eau et de 22 cc de NaOH ION, puis le pH est réglé à une valeur de 8,8 par introduction de CO2 et la N-acétyl-3-bromo-sulfa- nilamide séparée est filtrée à la trompe. Par acidificà- tion du filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (Rou- ge Congo), il précipite de la N-acétyl-3-bromo-sulfanilyl- méthoxypropylurée, qui est séparée par filtration à la trompe. Ce composé est purifié par recristallisation dan du méthanol ; P.F.:154 - 155 . Rendement : 61 % de la théorie.
Pour obtenir le composé amino libre, 30 g de composé acétylé sont chauffés pendant une heure à 90 avec 45 cc de KOH 5N. Après refroidissement jusqu'à environ 50 , on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (pH = 4,2), en sorte que la 3-bromo-sulfanilyl-gamma-mé- thoxypropylurée se sépare sous forme d'une huile qui cris- tallise après repos. Après recristallisation dans du mé- thanol, le produit fond à 109 - 110 .
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8) Nl-(3-amino-p-toluènesulfonyl)-N2-( e-méthoxypropyl)- urée.
Dans un mélange de 68e4 g. de 3-acétylamino-p-toluène-sul-
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fonamide, de 123 g. de carbonate de potassium et de 450 cc d'acétone, on ,ajoute goutte à goutte, sous reflux, en l'es- pace d'une heure, 39 g d'ester éthylique de l'acide chlo- roformique, après quoi on chauffe encore pendant 9 heures sous reflux. Après refroidissement, le mélange réaction- nel est agité avec 450 cc d'eau et 50 cc de KOH 2N, en sorte qu'il se forme deux couches. La couche supérieure (aqueuse-acétonique) est séparée, l'acétone est chassée sous vide et le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue est amené à une valeur de 8,8, par introduction de cO2, ce qui provoque la précipitation de la matière de départ qui n'a pas réagi.
On filtre et on sépare du filtrat, paie acidification à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (Rouge Congo), des cristaux de 3-acétylamino-p-toluènesulfonyl- éthyluréthane. Après filtration à la trompe et lavage à l'eau, on sèche sous vide. Rendement : 77 % de la théorie)
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P.F. : : 103 - 1CJ(,(. 42 g. de ce produit sont mis en suspension dans 29 cc de diméthylformamide et additionnés de 17 g de #- méthoxypropylamine, en sorte qu'il se forme une solution avec dégagement positif de chaleur. On chauffe la solution obtenue pendant 1 1/2 heure, à 70 , puis encore pendant 1 1/2 heure à 110 . Après refroidissement, on dilue la solution de réaction avec 200 cc d'eau et on la sature avec du sel de cuisine. Il se sépare alors une huile, qui cristallise peu de temps après.
On sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave à l'eau et on les sèche sous vide. De cette manière, on obtient de la 3 -acé-
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tylamino-p-toluène-sulfonyl- V'-méthoxypropylurée avec un rendement de 86% de la théorie; P.F. 122 .
Pour obtenir le composé amino libre, 40 g du composé acétylé sont. chauffés pendant 1/2 heure à 90 avec
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71 cc de KOH'5N. On laisse refroidir jusqu'à environ 50 et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (pH = 4,5), en sorte qu'il se sépare 31 g de 3-amino-p-
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toluène-sulònyl- -méthoxypropylurée fondant à 108 - 109 .
9) Nl-(3-méthYl-SUlfanilYl)-N2-( -méthoxypropy)ur6e A un mélange de 113,5 g de N-acétyl-3-méthyl-sulfanilami- de (P.F.: 196 ), de 210 g de carbonate de potassium et de 735 cc d'acétone, on ajoute goutte à goutte, sous reflux et en l'espace d'environ 45 minutes, 78 g d'ester éthyli- que dé l'acide chloroformique. Après cela, on chauffe en core pendant 7 heures sous reflux et en agitant. On lais se refroidir et on ajoute 600 cc d'eau, en sorte qu'il se forme deux couches.
La couche supérieure (aqueuse-acéto- nique) est séparée, l'acétone est chassée par distillation sous vide et le pH de la solution aqueuse obtenue est ré- glé à 8,8 par introduction de CO2, On sépare la matière de départ qui n'a pas réagi par filtration et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique dilué (pH = 2), en sorte qu'il se forme des cristaux de 4-acétylamino-m- toluènesulfonyléthyluréthane. Ces cristaux sont séparés' par filtration à la trompe, lavés àvec de l'eau et séchés sous vide. P.F.: 188 ; Rendement : 84% de la théorie.
56 g de c produit sont mis en suspension dans 38 cc de diméthylformamide et, après addition de 22,6 g
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de 3-méthoxypropylamine., 1a solution claire obtenue est chauffée pendant 1 1/2 heure à 70 , puis pendant encore 1 1/2 heure à 110 . 'On laisse refroidir et on ajoute 300 ce d'une solution saturée de sel de cuisine. L'huile qui se sépare devient bientôt cristalline, on ;:spire les cris. taux par filtration à la trompe, en les lave à l'eau et on les sèche sous vide. On obtient ainsi de la 4-acétyl-ami-
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no-m-telLmne;,.lfonyl- ( -méthoxypropylurée avec un ren- dement de 75 % de la théorie; P.F.: 151 .
Pour obtenir le composé amino libre, la substan- ce obtenue est chauffée pendant une heure à 90 avec 83 cc de KOH 5N. La solution de réaction refroidie jusqu'à en- viron 50 est acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique di- lué. (pH= 4,5). On obtient de cette manière avec un ren- dement de 81 % de la théorie de la 4-amino-m-toluène-sul-
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fonyl- V -métho,%rproprl-urde fondant à 122 .
10) Nl-(3-amino-p-toluènesulfonyl)-N,-( --méthoxybutyly urée Variante I : 100 g du 3-acétylamino-p-toluènesulfonyl-éthyluréthane ob- tenu de la manière décrite dans l'exemple 8, sont mis en suspension dans 66 cc de diméthylformamide et additionnés de 35 g de 3-méthoxy-butylamine. La solution claire obte- nue est chauffée pendant 1 1/2 'heure à 70 , puis encore pendant 1 1/2 heure à 110 . Après refroidissement, on di- lue la solution avec 500 ce d'une solution saturée de chlo- rure de sodium, en sorte que la 3-acétylamino-p-toluène- sulfonyl- # -méthoxybutylurée se sépare sous forme d'une'' huile visqueuse.
Ce produit est transformé, sans autre purifica- tion, en composé amino libre par saponification, en le chpuffent pendant une heure à 90 après l'avoir dissous dans 200 cc de KOH 5N. Après refroidissement, on dilue avec 200 cc d'eau et on ajoute goutte à goutte en agitant de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH de 6,5. On sépare de petites quantités d'huile et on rèle le pH à une valeur de 4,5 au moyen d'acide chlorhydrique dilué, en sorte qu'il se sa-pare de la 3-amino-p-toluène-
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sulfooyl- !: --:"n'3thoxybutylurée sous forme de cristaux.
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Rendement : 72 % de la théorie; P.F.: 105 - 106 .
Variante Ils 216 g de 3-itro-p-toluènesulfonamide sont dissous dans 1,5 litre d'acétone. Après addition de 410-g de carbonate de potassium, on ajoute goutte à goutte, sous reflux, en l'espace de 30 minutes environ, 130 g d'ester éthylique de l'acide chloroformique, après quoi on chauffe encore pen- dant 7 heurea sous reflux et en agitant. Après refroidis- sement, on ajoute 1,3 litre d'eau, en sorte qu'il se forme deux couches. La couche supérieure (aqueuse-acétonique) est séparées et l'acétone est chassée par distillation sous vide, après,quoi il se sépare un produit de réaction cris- tallin (sel de potassium), qui est mis en solution par addition de 500 cc d'eau.
On acidifie en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique dilué, tout en agitant, jusqu'à obtention d'un pH de 2. Le 3-nitro-p-toluènesul- fonyléthyluréthane cristallin obtenu par filtration à la trompe, est lavé à l'eau et séché sous vide. Rendement : 98% de la théorie; P.F.: 125 - 126 .
86,4 g de ce produit sont mis en solution avec
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60 cc de diméthylformamide et 31 g de Y -méthoxybutylami:- ne et la solution obtenue est chauffée pendant 3 heures à 110 . Le mélange réactionnel refroidi jusqu'à environ 50 est repris dans un litre d'eau. L'huile qui se sépare de- vient bientôt cristalline et les cristaux sont filtrés à la trompe et lavés avec de l'eau. Après séchage sous vide, on obtient de la 3-nitro-p-toluènesulfonyl- r -méthoxybu- tylurée avec un rendement de 69% de la théorie ; P.F.: 112 .
'Pour réduire le groupe nitro se trouvant dans la position 3,35 g de la substance sont dissous dans 200 cc d'ammoniac concentré et on fait passer dans la solution. en agitant cette dernière et pendant 2 1/2 heures, de l'hy-
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drogène sulfuré en maintenant la température de la solution à environ 70 . La solution obtenue est concentrée sous vide jusqu'aux 2/3 environ de son volume initial.
Après addition de 100 cc d'acide chlorhydrique 2N, on sépare le soufre précipité par filtration et on règle le pH de la so-', lution en ajoutant, avec précaution, du NaOH 2N, jusqu'à une valeur d'environ'4,$. La 3-amino-p-toluènesulfonyl- -méthoxybutylurée cristalline séparée est filtrée à la trompe, lavée à l'eau et séchée sous vide. Rendement : 85% de la théorie ; 105 - 106 .
EMI19.1
Il) N-(3-amino-p-toluènesulfonyl)-N)-(cyclohexyl)-urée 54 g de 3-acétylamino-p-toluènesulfonyl-éthyluréthane (préparé selon l'exemple 8) sont mis en suspension dans 37 cc de diméthylformamide. Après addition de 18 g de cy- clohexylamine, la solution claire obtenue est chauffée pendant 1 1/2 heure à 70 , puis encore pendant . 1 1/2 heure à 110 . Après refroidissement, la solution réac- tionnelle est versée, en agitant, dans 500 cc d'eau. Il se forme d'abord une huile, qui cristallise peu de temps après. On sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave à l'eau et on les sèche sous vide. On obtient ainsi, avec un rendement de 84 % de la théorie, de la 3- acétylamino-p-toluènesulfonyl-cyclohexylurée fondant à 174 .
Ce produit est désacylé, sans autre purifica- tion, en le chauffant pendant une heure à environ 90 avec 90 cc de KOH 5N. Après dilution de la solution de saponi- fication avec 500 cc d'eau et acidification à l'aide d'aci- de chlorhydrique-dilué jusqu'à un pH de 6,5 , on obtient, avec un rendement de 86 % de la théorie, de la 3-amino-p- toluènesulfonyl-cyclohexylurée; P. F. (après recristallisa- tion dans de l'alcool) : 151 - 152 .
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12) Nl-(3,4-dim.A-thyl-5-amino-benzènesulfonyl)-N 2- (n-butyl)-
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58 g de 3t4-diméthyl-5-nitro-benzènesulfonamide sont dis- sous dans 250 cc de NaOH N. Après addition de 60 cc de pyridine on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ 30 minutes, en agitant et à une température de 20 - 30 , un mélange de 43 g d'isocyanate de n-butyle et ae 50 cc de pyridine. On agite encore pendant une 1/2 heure et on con- centre ensuite sous vide jusqu'à 1/3 environ du volume initial. Le résidu est dilué avec 250 cc d'eau et le pH de la solution est porté à 8,8 par introduction de CO2.
L'amide de départ qui n'a pas réagi est alors séparée'par filtration et le filtrat est acidifié au moyen d'acide chlorhydrique dilué (pH : 3). On obtient ainsi 6?,3 g de 3,4-diméthyl-5-nitro-benzènesulfonyl-butylurée fondant à 168 .
66 g de ce produit sont dissous dans 400 cc d'ammoniaque concentré et on fait passer de l'hydrogène sulfuré à 75 dans la solution, en agitant celle-ci. Après 2 1/2 heures de passage d'hydrogène sulfuré, on concentre sous vide jusqu'à siccité et on reprend le résidu à l'aide d'ammoniac 2N, après quoi on sépare le soufre précipité par filtration. Le filtrat est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (pH = 4,8), en sorte qu'on obtient 3,4-diméthyl-5-amino-benzènesulfonylbutylurée fondant à 140 .
EMI20.2
13)N1-(3,J-diméthyl-5-amino-benzènesulfônyl)-N-( -mé- thoxybutyl)-urée 72 g de 3,4-diméthyl-5-nitro-benzènesulfonamide sont dis- sous dans 470 cc d'acétone. Après addition de 128 g de carbonate de potassium, on chauffe à l'ébullition et on ajoute, en l'espace d'environ 30 minutes et en agitant, 42 cc d'ester éthylique d'acide chloroformique. On agite encore pendant 7 heures sous reflux et, après refroidisse-
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ment, on verse le mélange réactionnel dans 400 cc d'eau.
La couche supérieure est séparée et l'acétone est chassée par distillation sous vide. La solution aqueuse obtenue est diluée avec 250 cc d'eau et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 4. Le 3,4-diméthyl- 5-nitro-benzènesulfonyl-éthyluréthane cristallin séparé fond à 146- 147 ; Rendement 99 % de la théorie.
90 g de cet uréthane sont additionnés de 60 cc de diméthylformamide et de 31 g de -méthoxy-butylamine.
La solution claire obtenue est chauffée pendant 3 heures à 105 - 110 . Après refroidissement, on la verse dans 500 c d'eau. Il se forme d'abord une couche huileuse, qui de- ,vient cristalline en l'espace de 15 minutes. On sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave à
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l'eau et on les sèche sous vide. La 31-diméthyl-5-nitro- benzènesulfonyl- y -méthoxybutylurée fond à l16 - llÙ ; Rendement : 69 % de la théorie.
76 g de ce produit sont dissous dans 480 cc d'ammoniaque concentré et on fait passer dans la solution à 70- 75 de l'hydrogène sulfuré pendant 2 heures. Après refroidissement, on concentre sous vide jusqu'à siccité. ' On traite le résidu par 250 cc de NaOH 1N et on filtre le soufre précipité. Par acidification du filtrat avec du HCl dilué (pH = 4,5), on obtient de la 3,4-diméthyl-5-ami-
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no-benzènesulfonyï- -méthoxybutyl-urée; Rendement : 79 % de la théorie : P.f.; 139 - 1490.
14) lil-(3.-arnïno-.-chloro-benzènesulfonyl)-N2-(n--butyl)-urée 102 g de 3-nitro-.-chloro-benzènesulfonamide sont mis en suspension dans 167 cc d'acétone et on ajoute 333 ce d'une lessive sodique aqueuse contenant 20 g de soude caustique.
Il se forme une solution claire. On refroidit à 10 et on ajoute lentement, en agitant, 49,5 g d'isocyanate de butyle
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au mélange réactionnel. Après une heure d'agitation à température ambiante, on filtre les petites quantités de matière précipitée et on précipite la Nl-(3-nitro-4-chlo-
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robenzènes,utlfonyl)-N 2- (n-butyl)-urée, par acidification à l'aide d'acide acétique dilué. Le produit est purifié par recristallisation dans de l'éthanol dilué. P.F.: 165 - 167 . Le rendement s'élève à 100 g.
- 100 g de la sulfonylurée ainsi obtenue sont mis en suspension dans 700 cc de méthanol, après quoi on pro- cède à une hydrogénation à l'aide d'hydrogène à températu- re ambiante, en présence de nickel de Raney. Lorsque l'absorption-hydrogène est terminée, on sépare le cataly- seur par filtration et on concentre le filtrat sous vide,
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en atmosphère d'azote. La Nl..(3-amino-l-chloro-benzène- sulonYl)2-(n-butYl)-urée cristalline obtenue avec un bon rendement est cristallisée dans de l'éthanol dilué et fond à 124 - 126 .
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15) N-,-(3-amino-4-méthoxy-benzènesulfonyl)-N-(n-butyl)urée Des quantités molaires de 3.-nitro-4-méthoxy-benzënesulfo- nyl-éthyluréthane (P. F.: 122 - 124 ; préparé au départ d'o-nitroanisol-p-sulfonamide par le procédé décrit dans l'exemple 10 II) et de n-butylamine sont dissoutes dans de la diméthylformamide et chauffées pendant.2 heures à 110 , en laissant l'alcool formé se séparer p;.;r distillation sous un faible vide. Le mélange réactionnel refroidi est versé dans de l'eau, én sorte que la sulfonylurée formée précipite sous forme de cristaux. Pour purifier le compo- sé, on le dissout dans de l'ammoniaque dilué et on le re- précipite'au moyen d'acide acétique dilué.
De cette maniè.
EMI22.4
re, on obtient le N i- ('-nitro-4-mA-thoxy-bonzènesulfonyl)- N-(n-buty-l)-urêe fondant à 153 - 1550 avec un rendement
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d'environ 70 de la théorie.
La réduction du groupe nitro occupant la posi- tion 3 est effectuée de la manière décrite dans l'exemple 10 II. On obtient de la N-(3-amino-4-méthoxy-benzènesul-
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fonyl)-N2-(n-butyl)=urêe fondant à 105 - 1080 avec un ren- dement dé 75 % environ.
De manière analogue, on peut préparer de la
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N1-(3-anino-.-méthoxy-benzënesulfonyl)-NZ-cyclohexyl-urée fondant à 170 (le composé 3-nitro-correàpondant fond à 180 - 183 ).
16) N-(3amino-o-tolùènesulfonyl)-N-(3-méthoxylpropyl)- urée Des quantités molaires de 3-nitro-o-toluènesulfonyl-éthyl- ., uréthane (P. F.: 118 - 120 , préparé au départ de 3-nitro- o-toluènesulfonamide par un procédé analogue à celui de l'exemple 10 II) et de 3-méthoxypropylamine sont dissoutes dans de la diméthyl-formamide et chauffée pendant 3 heures à 110 . En opérant comme dans l'exemple 15, on obtient de
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la N (3-nitro-o-toluène-sulfonyl)-N 2-(3-méthoxypropyl)- urée fondant à 122 - 124 avec un rendement de 73 %. La réduction du groupe nitro en position 3 s'opère comme dé- crit dans l'exemple 10 II. On obtient de la N1--(3-amino-
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o-toluènesulfonyl)-NZ-(5-méthoxypropyl)-urée fondant à 151 - 153 avec un rendement de 66 .
Da manière analogue on obtient de la Ni-(3-amino-o-toluènesulfonyl)-N 2-(3-mé- thoxybutyl)-urée fondant à 116- 118 (le composé de )-ni- tro correspondant fond à 123 -125 ).
De la même manière, on obtient la Nl-(3-nitro-
EMI23.5
o-toluënesulfonyl)-I12-cyclohexyl-uréA fondant à 157 - 1580$ que l'on peut transformer par réduction catalytique (dimé- thylgotmamide; catalyseur Pd/BaSO4-, température ambiante; rendement 71'%)7 de la manière décrite dans l'exemple 14,
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en Nl-(3-amino-o-toluènesulfonyl)-N2 -cyclohexyl-urée fondant à 170 .
17)N1-(3-amino-p-toluênesulfonyl)-N2-(2-pentyl)-urée La préparation de cette sulfonylurée s'effectue de la manière décrite dans l'exemple 10 II, par réaction de 3-nitro-p-toluè- nesulfonyl-éthyluréthane avec du 2-pentylamine. La N1-(3-nitro- p-toluènesulfonyl)-N-(2-pentyl)-urée obtenue avec un rendement de 65;',et fondant à 140-141 est réduite à l'aide de sulfure
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ammonique en Nl-(3-amino-p-toluènesulfonyl)-N2-(2-pentyl)-u.rée fondant à 111-112 ,avec un rendement d'environ 605.
De manière analogue,on obtient de la N1-(3-amino-p-toluènesul-
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fony1)-N2-cyc1opentyl-urée fondant à 155-156 (le composé 3-nitro fond à 157-158 )ainsi que la Nl-(3-amino-p-to1uènesu1fonyD -N2-tétrahydrofurfuryl-urée fondant 140-141 (le composé 3-ni.. tro fond à 122 ).
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le) Nl-(3-amino-4-éthyl-benzènesulfony1)-N2-(n:butyl)-urée.
Des quantités molaires de 3-nitro-l-éthyl-benzènesulfonyl-é-. thyluréthane(P..:13'7-13$ ;préparé à partir de 3-nitro-4-éthy benzolsulfonamide par le procédé décrit dans l'exemple 10 II) et de n-butylamine ont été traitées de la manière décrite dans l'exemple 15.On obtient avec un rendement de 86% de la Ni-(3-
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nitro-4-éthyl-benzènesulfonyl)-N 2-(n-butyl)-uree fondant à 130 132 .La réduction de cette sulfonylurée à l'aide de sulfure am monique donne de la N i-(3-ariiino-4-éthyl-bEnzènesulfonrl)-N.- (n-butyl)-urée fondant à IOÉ-l09 ;reiiderfiént;?5f de la théorie.
De manière analogue,on obtient la Nl-(3-aiiiino-4-étl"Yl-ber zènesulfonyl)-N2-cyclohexy1-urée fondant à 136-13$ (le composé 3-nitro correspondant fond à 137-139 ).
19) Ni -(3-amino-6-méthyl-benzène suifonyï)-N?-(n-butyl)-urée Du 3-acétylamino-.6-méthyl-benzènesulfonyl-éthyluréthane (P.F. 162 ; préparé à partir de la sulfonamide correspondant et d'es ter d'acide formique)et de la butylamine sont mis en réaction de la manière décrite dans l'exemple $,Par le procédé décrit
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dans cq,xemple on obtient la Nl- (3-acétyl)- .... , - , ,
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amino-6-méthyl-benzènesulfonyl-)-NZ-(n-butyl)-urée fondant à 187 , qui peut être saponifiée, sans autre purification en composé amino libre fondant à 153 - 154 .
(Rendement calculé par rapport à l'uréthane : 65 % de la théorie).
EMI25.2
20) N-j-(2-amino- )-toluènesulfonyl)-KL-cyclohexyl-urée De la 2-acétylamino-p-toluènesulfonamide (P.F. 174 , pré- parée à partir du composé 2-nitro correspondant par réduc- tion catalytique et acétylation subséquente) est transfor- mée de la manière décrite dans l'exemple 8 en 2-acétylami- no-p-toluènesulfonyl-éthyluréthane (P.F. 177-178 ; ren- dement 75% de la théorie), qui est ensuite transformée à l'aide de cyclohexylamine en Nl-(2-acétylamino-p-toluène-
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sulfonyl)-N2-cyclohexyl-uée (P.F.:162 ; rendement 63 vol de la théorie).
La saponification subséquente en composé amin libre s'opère de la! manière habituelle (voir exemple 8; rendement :85 % de la; théorie). La N1-(2-amino-p-to- luènesulfonyl)-N2-cyclohexyl-urée fond à 150 - 151 , avec cyclisation en sel de cyclohexylamine du 1,1-bioxyde de
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3-céto-6-méthyl-3,4-dihydro-benzothmadiazine.
21) ï11-(3-amino-l-chloro-benzènesulfonyl)-N-(n-butyl}-urêe 335 g de N-(3-nitro-@-chlo%-benzènesulfonyl)-N-(n-bu- tyl)-thiourée (préparée par réaction de 3-nitro-4-chlor- benzènesulfonemide avec de l'huile de seneve butylique en présence de carbonate de potassium et d'acétone) sont dis- sous dans de l'acétone et additionnés, en agitant, en l'es- pace de 30 minutes, d'une solution 'de 7,5 g de nitrite de sodium dans 70 cc d'eau. On ajoute alors goutte à goutte, en refroidissant et en l'espace de 40 minutes, 60 cc d'aci- de acétique 5N et on agite encore pendant 2 à 3 heures à température ambiante. Par addition d'eau, on obtient un précipité, qui est séparé par filtration à la trompe et repris dans de l'ammoniaque dilué.
On sépare le soufre in-
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soluble par filtration et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. Le précipité obtenu est fil- tré à la trompe, lavé à l'eau et recristallisé dans de l'éthanol dilué. On obtient avec un bon rendement de la
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N1-(3-nitro--ahloro-benzènesulfonyl)-NZ-(n-butyl)-urée fondant à 165 - 167 , qui peut être réduite, par le procé- dé de l'exemple 14,'en Nl-(3-aminol--chloro-benzène-sulfo- nyl)-N-(n-butyl)-urée fondant à z - 126 .
22) N1(3 -méthyl-sulfanilyl)-N-(-butyl)-urée 10 g de Nl-(3-méthy1-acétylsulfanilyl}-NZ-butYl-guanidine (obtenue par réaction de chlorure d'acide 3-méthyl-acétyl- sulfanilique avec de la butylguanidine) sont chauffés dans 20 cc de lessive potassique pendant 2 heures à 90 . La solution est ensuite diluée avec 100 ce d'eau et rendue faiblement alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué.
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Il se forme un précipité de N1-(3-méthYl-sulfanilyl)-N- butylguanidine. Après filtr.ation à la trompe, le filtrat est acidifié. On obtient de cette manière de la N1-(3- méthyl-sulfanilyl)-N-butyl-urée fondant à 130 - 131 .
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23j Nl-(3-c'hloro-sulfanilyl)-N 2 -(n-butyl)-urée 12 g de méthylsulfate de méthyléther de n-butyl-isourée (préparé à partir de n-butylurée et de sulfate'de diméthyle sont dissous dans 50 cc d'eau et additionnés, en agitant, d'abord de 55 g de carbonate de potassium, puis de 18 g de suliochlorure de 3-chloro-p-nitrobenzène, ce qui provo- que un réchauffement du mélange. On maintient la tempéra- ture à 60 pendant 30 minutes. Après refroidissement, le précipité obtenu est séparé, mis en suspension dans 50 cc d'eau et acidifié.
Après séparation de l'huile ainsi obte- nue, on chauffe celle-ci avec 30 cc d'acide chlorhydrique concentré, à 65 , jusqu'à fin de dégagement de chlorure de méthyle. Le précipité obtenu par agitation de la solution
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réactionnelle avec 100 cc d'eau est dissous dans de l'eau faiblement ammoniacale, traité à l'aide de charbon de bois activé et acidifié. Il précipite 10 g de N1-(3-chloro-p-
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nitrobenzènesulfonyl)'N 2- (n-butyl)-.urée, qui peut être transformée par réduction catalytique (catalyseur de Ni) en Nlr(3-ehloro-sulfanilyl)-N 2- (n-butyl)'-urée. P.F.: 132 -.
1330.
24) Ni-(3-amino-4-ehloro-benzènesulfonyl)-N - (n-butyl)-urée 10,3 g de 3-nitro-l-chloro-benzènesulfonamide, ,'ï g de Nl-acétyl-N2-butyl-urée et ,9 g de carbonate de potassium finement pulvérisé sont mélangés. On chauffe le mélange pendant 1 1/2 heure au bain d'huile à 1500 et on traite ensuite le mélange réactionnel après refroidissement à l'aide d'ammoniaque à 1 %. On filtre ensuite la matière insoluble et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlor hydrique dilué.
On obtient de.cette manière un précipité
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cristallin de N1-(3-nitro-1-chloro-benzènesulfonyl)-N2- butyl-urée(P.F.: 165 - 167 ), que l'on peut réduire, de la manière décrite dans l'exemple 14, en Nl-(3-amino-4-chlo-
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ro-benzènesulfonyl)-N2-butyl-urée°- On obtient'la même substance, en transformant de la 3-nitro-l-chloxo-benzènesulfonamide à l'aide de phmsgène en isocyanate, en traitant ce dernier par de la butylamine (dans du dioxane anhydre; précipitation au moyen' d'eau), et en réduisant le composé nitro obtenu de la ma- nière décrite plus haut.
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25) Nl-(3-amino-p-toluènesulfonyl)-N,,- (3 -méthylniercaptopro. pyl)-urée De la 3-acétylemino-p-toluènesulfonemide est transformée par le procédé décrit dans l'exemple 8 en éthyluréthane et traité de manière enelogue avec de la ]-méthylnlercapto-pro' pylamine. La Nl-(J-ecétylamino-p-toluènesulfonyl)-N2-(3-
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méthylmercaptopropyl)-urée obtenue fond à 209 - 210 et peut être transformée par saponification alcaline en compo- sé amino libre (P.F.118 - 120 ; rendement : environ 60% de la théorie; calculée par rapport à l'uréthane de départ)
REVENDICATIONS 1.
Procédé pour la préparation d'antidiabétiques actifs par la voie buccale, de formule générale :
EMI28.1
dans laquelle X et Y désignent du chlore ou du brome ou des groupes alcoyle ou alcoxy et peuvent être identiques ou différents, un des deux substituants pouvant aussi être de l'hydrogène, et R désigne un radical d'hydrocarbure sa- turé à chaîne ouverte ou cyclique, qui peut être interrompu.4 par les hétéroatomes 0 et S, caractérisé en ce que : (a) on fait réagir des amino benzène-suifonylamides halogénées et/ou alcoylées et/ou alcoxylées sur le noyau de formule :
EMI28.2
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
W = groupe amino ou groupe transformable en un groupe amino) ou leurs sels de métaux alcalins avec un ester d'acide isocyanique de formule 0=C=Nr ou avec des composés capables d'être transformés, dans les conditions de la réaction, en un ester d'acide isocyanique,
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ou en ce que : (b) on fait réagir des aminobenzènesulfonyl-isocya- nates halogénés et/ou alcoylés et/ou alcoxylés sur le noyau de formule :
EMI29.1
ou un composé aminobenzènesulfonylé capable de se transfor- mer, 'dans des conditions de réaction appropriées, en un tel sulfonyl-isocyanate, avec une amine de formule HN-R, ou en ce que :
(c) on fait réagir des halogénures dtaminobenzène- sulfonyle halogénés et/ou alcoylés et/ou alcoxylés sur le noyau de formule :
EMI29.2
avec un alcoyléther d'iso urée de formule HN=C(0-Alk.)-NHR et on traite le dérivé d'iso urée obtenu avec un acide ha- logénohydrique, ce ou en que : (d) on transforme des aminobenzènesulfonyl-guanidi- nes halogénées et/ou alcoylées et/ou alcoxylées sur le oyau, de formule':
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EMI30.1
en sulfonylurée correspondante, par séparation dtammoniac et refixation d'eau, ou en ce que :
(e) on transforme des amino-benzènes-sulfonyl-thio- urées halogénées et/ou alcoylées et/ou alcoxylées sur le noyau de formule :
EMI30.2
en sulfonylurée correspondante par séparation dacide sulf- hydrique et refixation d'eau, ou en ce que : (f) on soumet des aminobenzène-sulfonyl-urées éven- tuellement monoalcoylées ou monoalcoxylées sur le noyau, de formule :
EMI30.3
à une halogénation sur le noyau, et ensuite, on transforme, si nécessaire, W en un groupe NH2.
2. A'titre de nouveaux composés servant notamment d'antidiabétiques actifs par la voie buccale, les composés
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de formule
EMI31.1
dans laquelle X et Y désignent du chlore ou du brome ou des groupes alcoyle ou alcoxy et peuvent être identiques ou différents, un des deux substituants pouvant aussi être de l'hydrogène, et R désigne un radical d'hydrocarbure saturé à chaîne ouverte ou cyclique, qui peut être interrompu par ¯-les hétéroatomes 0 et S.
EMI31.2
,1 3.. Idl- ( l-méthy3.-méthanilyl-N2- ( n-butyl ) -uré e .
4. Nl-(4.-.méthyl-méthanilyl)-D1z--cycloheeyl-urée.
5. Nl-(4-méthyl-méthanilyl)-Nz-cyclopentyl-urée.
6. Nl-(2-méthyl-sulfanilyl)-Nz-cyclohexyl-urée.
7. Nl- ( 3-mëthyl-sul f anilyl j .-NZ- ( N-butyl -uxé e .