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Publication number: BE497785A
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Description


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  PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 2-THIOURACIL. 



   Certaines substances organiques contenant du soufre et de l'azote sont employées en thérapeutique pour combattre   l'hyperfonctionnement   de la glande thyroideo C'est notamment le cas de l'aminothiazol et du   2-thiouracilo   Ce dernier, d'activité plus grande, présente toutefois une toxicité plus forte. 



   La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés du   2-thiouracil   de toxicité réduite, correspondant à la formule générale 
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 dans laquelle R' représente un atome H ou un groupe méthyle et R un groupe para- au méta-méthylbenzyliqueo 
Les dérivés méthylbenzyliques du 2-thiouracil se distinguent des dérivés connus, notamment du dérivé benzylique, par une activité supérieure et par une toxicité fortement réduite et, partant, d'un index thérapeutique plus élevéo   @   En comparant l'activité antithyroidienne de quelques dérivés du 2-thiouracil connus, telle que publiée par ANDERSON, HALVERSTADT et MILLER (Jo Am.chem.Soc.

   67,   (1945),   2198) et MILLER, DESSERT et ANDERSON (1.c.70, (1948), 501) 
 EMI1.2 
 
<tb> produit <SEP> activité
<tb> 2-thiouracil <SEP> 1
<tb> 
<tb> 6-phényl-(2-thiouracil) <SEP> 1
<tb> 
<tb> 
<tb> 6-p-méthoxyphényl-(2-thiouracil) <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> 
<tb> 6-m-méthoxyphényl-(2-thiouracil) <SEP> 0,03
<tb> 
<tb> 6-benzyl-(2-thiouracil) <SEP> 10
<tb> 
 

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 rien ne laisse prévoir le fait que les dérivés   para-, et     métaméthylbenzyli=   ques puissent montrer une activité supérieure à celle du dérivé   benyliqueo   Cette augmentation   de-1'activité   est surprenante et aussi la diminution de la toxicité n'est pas prévisibleo 
Le procédé de préparation des isomères du méthyl-benzyl-(2-thiou- racil) comprend deux phases,

   la préparation d'un ester bêta-cétonique du ty- 
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 pe Rac0< CH2COOC2H5 et la condensation de cet ester avec la thiourée ou la N méthylthiouréeo Les esters bêta cétoniques peuvent s'obtenir par exemple par la 
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 méthode décrite par RIEGEL et LILIENFELD (Jo AmachemoSoco67, (1945), 1273-75) suivant le schéma CH2(COOC2H5)2 + Mg + C2H50H----?C2H5Mg CE (COOC2H5)2 #. RoCOoCH(COOC2H5)2 ----4 ¯¯¯acide bêtanaphtalènesu1furique RoCO.CHZCOOCHS ---'ilLÎ'3'i'h+'lt""'l"Fl'/2> R.CO .CHCOCC ou par la méthode'de CLAISEN (Liebakmo29, (1896) ,67) . 



   La condensation de l'ester bêta-cétonique avec la thiourée ou la N-méthylthiourée a lieu en présence d'éthylate de sodium suivant le schéma: 
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 Exemple 1. - Obtention du p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle 
 EMI2.4 
 p-OH3. C6H4oCH2aC0eCH2C00C2H5a 
Pour effectuer la synthèse de ce produit suivant la méthode de RIEGEL et LILIENFELD (1.c.), il est nécessaire de posséder du chlorure de 
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 p-méthylphénylacétyle p-CH3oC6H4oCH2COOlo Ce dernier a été obtenu à partir de l'acide correspondant traité par le chlorure de thionyle suivant un pro- cédé connu. Il bout à 115-118 C sous 18 mm Hg. Le rendement est de   80%.   



   Pour obtenir le p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle, dissoudre 6,1 g de magnésium (0,25 M) dans 6 cm3 d'alcool absoluo Amorcer la réaction par addition de quelques gouttes de CCl4, d'un peu de malonate de diéthyle dissous dans de l'alcool et en chauffant; la réaction commence vers 60 C. 



  Ajouter ensuite lentement le restant du malonate de diéthyle jusqu'à con- currence de 40 go Après addition de 70 cm3 d'éther et ébullition pendant 6 heures, le magnésium a complètement disparu. Eliminer l'éther et l'alcool par distillation en présence d'une certaine quantité de benzène. 



   Le résidu est traité par une solution éthérée de 39 g de chlo- 
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 rure de p-méthylphénylacétyle et chauffé à reflux pendant 1/2 heureo Le complexe magnésien est décomposé par de l'acide sulfurique diluéo La solution éthérée est ensuite lavée à l'acide sulfurique dilué, puis à l'eau et séchée sur du sulfaté de soude. 



     Apres   distillation de l'éther, on ajoute au résidu 6 g d'acide bêtanaphtalènesulfonique et on chauffe lentement, en agitant, jusqu'à   200 Co   

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 Apres refroidissement, on extrait à l'éther, lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse de   C03Na2,   puis l'eau. On sèche l'extrait et on distille l'éthero Le résidu est rectifié au vide. Le produit passe à 147-150 C sous   3 mm Hg.    



  Exemple 2. - Obtention du   m-méthylphénylacétylacétate   d'éthyleo 
D'une façon semblable à l'exemple 1, et en mettant en oeuvre le 
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 chlorure de m-méthylphénylacétyle (P oE a.15120 C/1S mm Hg), on obtient le m-méthylphénylacétylacëtate d'éthyle, P.B.147-1520C/3 mm Hg. 



  Exemple 3. - Obtention du   6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil).   



   Dissoudre 2,3 g Na (0,1 M) dans 40 cm3 d'alcool absolu. Ajouter llg (0,05 M) de   p-méthylphénylacétylâcétate   d'éthyle et 5,7 g (0,075 M) de thiourée. Chauffer   à   reflux en agitant pendant 5 heures. 



   Evaporer l'alcool et dissoudre le résidu dans un peu d'eau. Fil- trer et acidifier le filtrat par l'acide chlorhydrique. Le produit brut, sé- paré avec un rendement de 85 %, est recristallisé dans l'acide acétique di- lué. Son P.F. est 228-229 C. 



   % N anal. =   12,01     %   N cale. = 12,05 % S anal. = 13,70 % S cale. = 13,80 Exemple 4.- Obtention du   6-(m-métbylbenzyl)-(2-thiouracil).   



   D'une façon semblable à l'exemple 3 et mettant en oeuvre le m- méthylphénylacétylacétate d'éthyle, on obtient le 6-(m-méthylbenzyl)-(2- thiouracil) de P.F.231 C. % N analo = 12,24 % N cale. = 12,05 % S anal. = 13,70 % S calco = 13,80 Exemple 5. - Obtention du N-méthyl-6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil). 



   D'une façon semblable à l'exemple 3, mais en utilisant la N- méthylthiourée, on obtient lé   N-méthyl-6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil)   de P.F.174-176 C. 



   % N anal. = 11,55 % N calco = 11,38 % S anal. = 13,34   %   S analo = 13,00 
 EMI3.2 
 Exemple 6. - Obtention du N-mêthyl-6-(m-mêthylbenzyl)-(2-thiouracil) 
D'une façon semblable à l'exemple 5, mais en mettant en oeuvre le   m-méthylphénylacétylacétate   d'éthyle, on obtient le N-méthyl-6-(m-méthylbenzyl)-(2-thiouracil) de P.F.167 C. 



   % N anal. = 11,60 % N cale. = 11,38 % S anal. = 13,21 % S cale. = 13,00 
 EMI3.3 
 Activité-biologigue des 6-(méthvlbenzvl)-2-(thiouracils) 
 EMI3.4 
 
<tb> NOM <SEP> Dose <SEP> max. <SEP> tolérée <SEP> Activité <SEP> Index
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> per <SEP> os <SEP> ; <SEP> g/kg <SEP> souris <SEP> thérap.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  2-thiouracil <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6-(p-méthylbenzyl)-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (2-thiouracil) <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 28
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6-(m-méthylbenzyl)-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (2-thiouracil) <SEP> 8 <SEP> 15 <SEP> 40
<tb>

Claims

Résume-Revendications @ 1 Procédé de préparation de dérivés du 2-thiouracil, caractéri- sé en ce que l'on forme d'abord un ester bêta-cétonique du type R.CO.CH2 COOC2H5 dans lequel R désigne un groupe para- ou méta-méthylbenzylique et en ce que cet ester est mis en réaction avec la thiourée ou la N-méthyl- thiourée 2 Procédé de préparation selon 1 du 6-(p-méthylbenzyl)-(2-thi- EMI4.1 ouracil) et du 6-(m-méthylbenzyl)-(2-thiouracil)o 3 p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle et m-méthylphénylacétyla- cétate d'éthyle en tant qu'esters bêta-cétoniques nouveaux.