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La présente invention a pour objets de nouveaux glutaconimides substitués de formule (I).illustrée à la Fig.l du dessin annexé, dans laquelle R et R sont
1 2 chacun un radical aryle, tel que phényle, ou, alcoyle, et notamment alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène,
3 un radical alcoyle, et notamment alcoyle inférieur, ou un radical alcoylaminoe N-substitué ou non, R est de l'hydrogène au un radical alcoyle, et notamment alcoyle inférieur, et R est un radical alcoyle, en
5 particulier alcoyle inférieur, ou un radical alcoylami- no-N-substitué ou non.
Ces nouveaux composés sont utilisables comme matières premières pour la synthèse de nouveaux composés actifs. Ils jouissent en outre,par eux-mêmes, de proprié- avantageuses tes sédatives, anticonvulsivantcs et hypnotiques/en médecine humaine ou vétérinaire.
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L"invention a également pour objt un procédé de préparation de ces nouveaux composés. De procède est remarquable notamment en ce qu'il consiste à condenser un chlorure do cyanacétyle disubstitué de formule :
EMI3.1
,G /COCl avec un ester d'acide maloniaue substitué R2 ON COGH de formule R - Chez erli R2et R4 ayant les signifi- " 4 "-.COOH 2 1+ cations précitées, à cycliser ensuite le produit ainsi obtenu en 4-hydroxy-glutaconimide substitué , et à traiter ensuite la 4-hydroxy-glutaconimide par au. moins un composé alcoylant pour introduire au moins le substituant, R .
La Fig.2 du dessin annexé illustre en d2), e), et f), les stades ci-dessus énumérés du présent procédé, qu'on reprendra ci-dessous en aétail.
La condensation dit chlorure de cyanacétyle disubs- titué (V) et de l'ester de l'acide mélodique substitué (VI), supposé être sur le dessin l'ester diéthyliquo, se fait par une réaction à l'aide de magnésium au sein d'un solvant éthéré. Elle aboutit à un diestr d'acide canoacétyl-malonique substitué (VII).
La cyclisation de ce diester (stade e) est faite par chauffage à la température du bain-marié avec un mélange dtacide acétique et d'acide sulfurique. Elle aboutit à un 4-céto-glutarimide (VIIIa), qui est en fait exclusivement présent sous sa forme énolique de 4-hydroxy-=glutaconimide (VIIIb).
Le stade ultérieur (stade f) est une réaction d'alcoylation,. le composé VIIIb étant traité par au moins un composé alcoylant correspondant au radical alcoyle que l'on désire introduire; R 3 Y et R 5 Z symbolisent sur le dessin
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de tels composés alcoylants qui peuvent êtr,e par exemple
Un sulfate d'alcyle, un diazoalcane, un halogénure d'amino- alcoyle, N-substitué ou non, un alcool en présence d'un acide minéral tel que CHL ou SO H .
4 2
Si l'on désire alcoyler la position 4 seule (R ),
5 on se place dans les conditions connues pour l talcoylation sélective d'un groupe alcool en présence d'un groupe imide, par exemple au moyen d'un alcool en présence d'un acide minéral, ou au moyen d'un diazoalcane. On peut également alcoyler simul- tanément les deux positions 1 et 4 ,au moyen d'un même composé alcoylant, lorsque R3 et R5 sont identiques, ou lés alcoyler successivement par deux composés alcoylants si R et R sont
3 5 différents.
Les chlorures de cyanacétyle disubstitués (V) qui servent de point de départ au présent procédé sont, d'une ma- nière générale,nouveaux et sont également visés par l'invention à titre de produits intermédiaires.Ils peuvent être aisément obtenus par réaction de l'acide correspondait 'il est connu, avec le pentachlorure de phosphore!. Il peut arriver toutefois que l'acide soit nouveau, alors que certains de ses esters sont oonnus, auquel cas on convertira un de ces esters cn acide, avant de faire le chlorure de ce dernier.Enfin,lorsqu'on ne dispose pas d'un aster connu de l'acide cyanacétique disubstitué, il faut d'abord synthétiser cet ester à partir d'un ester de l'acide cyanacétique monosubstitué.
La Fig.2 illustre en a), b), et c) ces stadus auxi- liaires du présent procédé.
Le stade a) est nécessité dans le cas le moins favorable où l'on ne connaît, comme point de départ,qu'un ester de l'acide cyanacétiquo monosubstitué(II), supposé l'ester éthylique.On condense alors cet ester avec un halog6nure
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R 2 X en présence de sodium, ce qui aboutit à l'ester disubs- titué (III). Bien entendu, dans se staae R et R sont inter-
1 2 changeables, le composé II pouvant porter le radical R au
2 lieu de R , et étant alors condensé avec l'halogénure R X.
1 1
Dans le stade b), le composé III obtenu suivant le stade a) ou directement,s'il est connu, est hydrolysé en acide correspondant (Il[).
EMI5.1
Dans 13 stade c) enfin, lt ac-4-cLe (IV) est con- verti en chlorure d'acide par le pentachlorure. do phosphore.
Les exemples détaillés qui suivent illustrant l'invention sans toutefois la limiter.
EMI5.2
Exemple 1 - Préparation du 3-pi.ényl3-êti.;,Tl-f néthoxyglutaconimide (Composé T, P = C H , R C H , 1 6 5 2 2 5 R = CH ,R =R. = H)
5 3 3 4
EMI5.3
Stade b) Acide phényl-'éthyl-cyanacétique (Compo- sé IV)
Dans un Erlenmeyer on mélange t
EMI5.4
Phényl-éthyl-cyanacétate d'éthylu(Gomposé III).. 109 g Soudu 2 N ... v ...... ... v.. 0 .. a 8... ....... ::.......... 55Cam3 Etnanol 95* ....................................... 550cm3 LE phényl-éthyl-cyanacétate d'éthyle est obtenuselon J.S. Chamberlain ,J,A!n.Oh<.m.Soc., 193$} 352, Après 5 minutes de contact on dilue avec 3,300 litres d'eau ut extrait 1'insaponifié à l'éthur. La phase aqueuse est acidifiée au bain de glace et ertraite à l'éther distillé.
Après séchage, passage au noir et concentration à sec, on recueille 95 g d'acide brut qui, par empâtage dans 1 volume d'éther de pétrole distillé donnent :92 g d'acide (Rendement 97 %), de point de fusion 56-57'C et d'indice d'acide de 99,40-99,60 %.
Stade c) -Chlorure de phényl-éthyl-cyanacétyle (Composé V).
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On mélange :
EMI6.1
Acide phényl-éthyl-cyanacétique .......... 102 g Pentachlorare du phosphore ............... 165 g ' La réaction démarre immédiatement; quand elle est calmée ¯ on ajoute
Benzène anhydre .......................... 200cm3 puis abandonne 1 nuit à température ambiante, On filtre,fraite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille. On recueille la fraction passant à 9-97 C sous 0,6 mm, soit 102 g (Rendement 91 %). Le produit présente les caractéristiques suivantes :
E = 96-97 C
EMI6.2
0, mm 96-97etc Cl% 16p67 po (Th,17,1 %) Stade d) -2-phényl-2-éthyl-2-'cyano-malonate d'éthyle (Composé VII).
Dans un ballon,à 3 tubulures équipé d'une. agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome, on introduit :
EMI6.3
Magnésium .......... ... .......... 4 g Malonated'éthyl<=. (Composé iII) .., 26,2 g Ethanol absolu 9,6 cm3 Ether anhydre .................... 135 cm3 On amorce la réaction par addition de 1 cm3 de
EMI6.4
tétrachlorure de carbone et porte au reflux jusqutà ce que le magnésium ait disparu, On introduit alors sous vive agitation à vitesse telle que le reflux se maintienne spon- tanément :
EMI6.5
Chlorure de phényl-éthyl-cyanacétyla z g
Ether anhydre 35 cm3 On maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction.
Après refroidissement, on décompose par 100 cm3 d'acide chlorhydrique au 1 10 ème glacé, extrait à l'éther et lave la phase éthérée successivement à l'acide chlorhydrique au
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EMI7.1
1/lOeme puis à l'eau. On sèche, concentre, distille et obtient 39 g de produit (Rendement 72 %) ,de caractéristiques :
E = 141-142 C
0,04 mm
EMI7.2
Stade e) - 3 -;hêny.--3--ë thyl-l--hydroxy-glutaconimidep Da1çÉun ballon à fond rond on mélange 2-phényl-2--étryl-2-cyano e.cßty:l, . malonate d'éthyle '"........., É2 Acide acétique pur ,.......,.....,,......,. 82 cm3 Acide sulfurique concentré 82 cm3 On porte à 80 C pendant 1 heure puis on ajoute
EMI7.3
82 cm3 d'acide acétique . On continue le chauffage ê. 30' pendant 30 minutes (au total 1 h 30).
Après refroidissement on jette le mélange réactionnel dans 200 cm3 de méthanol, en opérant au bain de glace,puis le tout dans 2,500 1. d'eau On essore , lave à neutralité et sèche, ce qui donne 57 g
EMI7.4
de produit (F = L,.$'.9 C ) .
Par cristallisation dans le méthanol le point de fusion s'élève à 252-253 C et reste inchangé par cristalli-
EMI7.5
sations successive,s.
Analyse: C% = 67,22-67,12 +Th. = 67t5} H% 5,69-5,73 j3h = 6 1''1/'' == 6,03-6,01 the Ótû7)
Enol % 100 (d'après la méthode de MEYER)
Indice d'acide 99,71 - 99,82 %
Stade f) - A une solution de :
EMI7.6
3-phényl-3-éthyl-'4-hydroxy-glutaconimide 0" 4g Méthanol ................................... 240cm3
EMI7.7
on ajoute une solution éthérée de diasométhans (jouant le rôle du composé R Z), préparée à partir do 20 g de nitroso-
5 méth.ylurée, On concentre ensuite à sec, reprend par l'eau,
EMI7.8
essore le précipité, et lc cristallise dans l'éthanol à 80 %.
On obtient 1,9 g de produit (Rendement : 45 %) de cara-ctéris" tiques suivantes :
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EMI8.1
F = z2 - 184 " C Si = 5,72 -5,76 (Th. = 5,71) Par cristallisations successives dans l'éthanol, le point de fusion ne varie pas.
EMI8.2
Analyse : 0% = 68,57 - 682 Cale. == 6à,6] = b.J..7 " b,. \'Cc3 ^ 6,12 N%- 5 ;73 - 5 ,7É nucal. - 5 715 Exemple 2 - Préparation du l"méthyl-3-phényl-'3-éthyl-4-Méthoxy*glutaconimido.(Composé I, R = C H , R = C H , Z 6 5 z z 5
R = CH R = CH , R = H).
3 3 5 3 4
Les stades b) à e) sont identiques à ceux de ltexem- ple 1.
Stade f) - A une solution de :
EMI8.3
3-phénsTl-3-éthyl-±-hydroxy-gluiaconinàde..., 12,5g Potasse 6,61J........,a........,o.......,o. . 2/).,5cm3 on ajoute sous agitation : Sulfate de méthyle (Composé R y)............ 8em3
3 puis laisse réagir pendant 1/2 heure et porte ensuite quelques minutes à 100 Après refroidissement, on essore et recueille
EMI8.4
ainsi : 0 $ 3 g de 3-méthyl-3-phénl-3-éthyl .-méthoxy-gZutaco- nimide Le filtrat est acidifié et essoré ; onobtient ainsi 13,2 g d'un précipité que l'on reprend par 350 cm3 de toluène au reflux. La. suspension toluénique est filtrée à chaud.
L'insoluble (1,5 g) est constitué de produit de départ. Le filtrat après concentration et glaçage fournit la 1-méthyl-
EMI8.5
3-phényl-3-êthyl l-h;rüroxy-gluta conimids : 8, g (F ==l57-l5ô C).
Far cristallisations successives dans iléth,-.nol à 80 % on auïÈ'Inc le point de fusion à valeur constante soit 15É-159 C.
Analyse .: C'jc - 6$,36-b$=zl Th. 686) H% = 6,31- 6e24 Th. = 6*12 N% 5)68- 5,75 Th. 5 7"1. Enel% =100 % (d'après Meyer)
EMI8.6
On porte 10 minutes au bain-m:rie, sous agitation, le mélange de :
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1-méthyl-3-phényl-3-éthyl-$-hydroxyglutaconimide ........ 2,5 g Soude 00.16900 '*&***' ................... 8 cm3
Sulfate de méthyle ...................... 2 cm3 puis on abandonne une nuit ct essore le précipité formé; on
EMI9.2
recueille le I-mthyl-3-phényl-3-éthyl-4-méthoxy-glutaconimidot 1,9 g;F = 124-125 C.
Pr acidification du filtrat, on recueille 0,55 g
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de produit de départ, ce qui porte le rendement de l8opérat.on. à 94 %
Par cristallisations successives dans l'éthanol
EMI9.4
on amène le point de fusion à valeur ccnstante,soitnlQ130 C.
Analyse: C% = 69,40-69,51 (Cale, 69,5)
H% 6,66- 6,66 (Cale. 6,50)
EMI9.5
N% = 5,39- 5,43 (Cale. 5e4l Enol% = 0 (d'après Meyer).
Exem 1 3 - Préparation du 15-diméthyl-3'*phényl-3"éthyl-.m3thoxy-glutaconimide.(Composé I,R = C H , 1 65
EMI9.6
R = C H , R = R == L4. ' eil ) ).
2 2 5 3 4 5 . 3 Les stades b) et c) sont identiques à ceux de
EMI9.7
1 t exer,pl v 1.
2Stade d) - 2--phényl-2-éthyl-c:yano-acétyl-méthyl- malonate d'éthyle.
Dans un ballon à 3 tubulures Équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome, on introduit :
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Magnésium , a" "e.s .os..., ooo. 1,1 g Péthyl-mlonate d''éthyle (Composé Z1I)a, g Etha..nol absolu .. " " ............... 3 , 2 cm3 Ether anhydre .......................<. 25 -m3 On amorce la réaction par adaition d'un peu de
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tétrachlorure de carbone et porte nu reflux jusqu'à cc que tout le magnésium ait disparu . On introduit alors sous vive agitation et de manière à maintenir- un reflux spontané :
EMI9.10
Chlorure de phényl-éthyl-cyanacÓt:rleo... 9,r g Ether anhydre ........................... 10 cm3 On maintient le reflux 10 minutes après la fin
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d'introduction..
Après refroidissement , on traite par de
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l'acide chlorhydrique glacé au 1/10èmo,cxtrait à l,x éthcr et lave la phase éthrée successivement à 1'acide chlorhydri- que au 1/10ème puis à l'eau. On sèche concentre et distille.
On recueille la fraction passant sous 0,1 mm à 150-152 C, soit 11 , 7 g (Rendement : 74%).
EMI10.2
Stade e) -3-phényl.-3wéthyl-1-hydroxy-5-mêtn.ylglutaconiminc. ,l Dans un ballon à f odd rond on mélange : 2-phényl-2-e thyl"2-cyano-ac étyl-mé thyl'malonate d'éthyle .. Il,7 g Acide acétique pur '...0.........'......... 12 cm3 Acide sulfurique concentré eb cbe..oe 12 cm3
On porte au bain-marie- à 90 C pendant 6 heures et jette dans l'eau glacée.
On essore et lave à neutralité le
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précipité formé, soit 7,6 g (Rendement 91 %), F = 190-lg5 C Par cristallisation dans l'éthanol à 80%, on amène le point
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de fusion à valeur constante : lg8-200 C, Analyse : c± = 67,91 - 68,02 jcalc. ê 68,60j H% = 6,16 - 6,13 Cale. :- 6,12 l = 5 6 - bzz7 cale. 5 a 71 Stade f)- A une solution de : 3-phényl-3-éthyl-1., nydrox-5-méthyl giutaconiInid; ......... 6,3 g Potasse ' $2 N............................ 39 cm3 on ajoute sous agitation : Sulfate do mithy10 ...... *..o.* ............29,7 cm3 On laisse réagir jusqutà neutralité du mélange. On ailcalinise alors par quelques gouttes de potasse, glace, essore.
On obtient 4.,6 g de produit , F = .12 ll.,.l C,
Par acidification du filtrat on recueille 1,5 g de produit de départ, ce qui porte le rendement à 87 %.
Par cristallisations successives dans l'éthanol et sublimation sous vide le. point de fusion est amené à
EMI10.5
valeur constante soit F = 145 - 7.,6 C.
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EMI11.1
Analyse : C% 69,90-7OeOl (Cale.: 70,3) = 6)97- 6,94 calc.: 6,96 j = 5 29'- 5 31 C?lc.: 5,13 Exemple-4 - Préparation du 1-méthyl-3-phényl-3-éthyl-i-bàtadi6thylaminoéthoxy-glutconimiùc. (Composé I, Ri 632 C2H5) R3= 34 R = CH CHN (C H ) .
5 2 2 2 5 2
EMI11.2
On part du l-méthyl-3-phényl-3-éthyl-4"hydroxy- glutaconimide obtenu à l'exemple 2.Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant on introduit :
Ethanol absolu .................. 120 cm3
EMI11.3
Sodium.................. 4 . 0- ............ 1,2 g puis, quand tout est dissout : 1-méthyl-3-phényl-3-éthyl-l-hydxoxy glutac onimidc ..12,7 g puis, quand la dissolution est complète :
Chlorure de bgta-di6thylamino-éthyle (Conpo sê R Z) .... ,5 g
5
On porte ensuite au reflux pendant 6 heures, abandonne une nuit au repos.. On filtre le chlorure de sodium formé et concentre le filtrat sous vide. Le résidu est repris à l'éther, lavé à la soude diluée, puis à l'eau à neutralité,
Par acidification de la phase aqueuse, essorage et lavage du précipité formé on recueille 2,5 g de produit de départ n'ayant pas réagi.
Par séchage et concentration à sec de la pase éthérée, on obtient la base sous la forme d'un liquide siru- peux, 10,3 g de produit, d'indice, de basicité de 99,43 % do la théorie. La base est purifiée sous la forme de son oxalate acide préparé ainsi :
10 g de base brute sont dissous en 70 cm3 a'acétone et traités par : -Acidu oxalique cristallisé . , .... 3,8 g -Acétone ....... 30 cm3
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EMI12.1
L'oxaléite précipite immédiatement.
On l'essore (11,5 g) et le cristallise en 30 cm3 d'éthanol à 95 Apres glaçage et esso-
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rage on recueille l'oxalate acide purifié (10,5 g,F=133-136 C), d'où l'on passe à la base àe la manière habituelle.
Par cristallisations successives,le point de
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fusion de l'oxalate acide se fixe à 13b-13'7 C.
Analyse: gaz = 60<76-60,6 Cale. 6Oe82 x% = 7,04- 7,08 Cale. 6,91 t1y% = 6,65- z Cale. 6,45 Exemple 5 - Préparation du 3,3-diéthyl-1-méthoxyglutacox.mice (Composé I, R =R = C H , R = R = H, R = CH )
1 2 2 5 3 4 5 3
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Stade b) -1cie diéthyl-cyanacétique (Composé IV).
Dans un Erlenmeyer, on mélange Diéthyl-cyanacétate d'éthyle ....... 77 g
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Soude 2 N".... II- ......... Ir . 4 D . CI ........ 350 em3 Ethanol g5 ...w r.a ..m..e.ew . 350 cm3 et laisse en contact 5 minutes, Le c.éthyl-ey2naeêtate d'éthyle est obtenu selon Hossler, Am.Chem. J., 1899 , 22, 171. Puis on dilue par 2elOG lu d'eau et extrait "Llinsaponifi6 à ltéther, La phase qu0use est acidifiée au bain ne glace, extraite à l1éth3r. fpres 's0chagu et concentration à suc on recueille 60 g décide brut que l'on purifie par distillation, ce qui en laisse 57 g
EMI12.6
(rendement 90 %). L e 2cic.e a les caractéristiques physiques suivantes ;
E 108-110 C o,3mm
F = 62-64 C
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Stade c) - Qil.orurE dc c-iéùhyl-cyanacc'.1tirle (Compose V).
On mélange :
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A ci ce aithyl-cypnace tique ,,'.'0 54 g
Pentachlorure de phosphore ...... 120 g
La réaction démarre immédiatement; quand elle est calmée on ajoute :
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Benzène anhydre .<............ 15 cm3 puis abandonne une nuit à température ambiante. On filtre, traite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille, On recueille le produit passant sous
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20 mm à 91-92 C, soit 52 g (rendement 86 %). Les caracDéris- tiques de ce produit sont les suivantes :
E = 91-92 C
20mm
E = 85 C
71mm
Stade d) -2,2-diéthyl-2-cyano-acétyl--malonate dtéthyle (Composé VII).
Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome, on introduit:
EMI13.3
Magnésium r . a . s .. r a s . s .. a v ... s w 3 .. s . 6 15 g Malonate d'éthyle (Composé VI)"9... 40,5 g Ethanol ....a...................... 17,6 cm3
Ether anhydre....................... 150 cm3 On amorce la réaction par addition de 1 cm3 de tétrachlorure de carbone et porte au reflux jusqu'à ce que tout le magnésium ait disparu.
On introduit alors sous visre agitation et à vitesse telle que le reflux se maintienne spontanément :
Chlorure de diéthyl-cyanacétyle ..... 40 g
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Ether anhydre e, QV.aas.s.....v..se 50 cm3
On maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction. Apres refroidissement, on décompose par '
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150 em3 d'acide chlorhydrique glacé au 1/l0ème ,extrait à ltéther et lave la phase éthérée successivement à l'acide chlorhydrique au 1/10ème puis à l'eau. On sèche ,concentre
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et distille. On recueille la fraction E 139-140'C,soit 2-9 g (Rendement 41 lo ) . 0,7mm Stade e) -, 3-diéthyl-1-hyiroxy-glutaconïmid.:.
Dans un ballon à fond rond on mélange .
2'2-diéthyl-2-cyano-acétylma7onate d'éthyle. 40 g Acide acétique pur ..n...O.."...,.,.,...." 40 cm3 Acide sulfurique concentré ................. 40 cm3
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ON porte au bain-marié pendant 2 heures au cours desquelles on observe une décarboxylation. On jette ensuite dans l'eau glacée, essore et lave le précipité formé qui pesé 18 g et fond à 219 C
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Par cristallisation dans l'éthanol à 80 ô, 11 poi de fusion passe à 223-224 C et reste inchangé par des cris- tallisations successives.
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Analyse : 0% 58390 - 59.00 (Th. = 59eO) = 7 e 10 7,16 (Th= 7,10) Nô 7,5 î - 7e6O (Th. = 765 7.57 - 7>60 (Th. 7>65
Stade f ) On porte 5 heures au reflux sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de
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' 3 dié thyl-,-hyd-roxy-glutaconimid: e . .. 35)8 g méthanol ................ e.o ....... b4.. *. 250 cm3
On concentre ensuite à sec, reprend, le résidu par de la soude diluée, et traite la solution obtenue par du
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gaz carbonique; le dérivé niéthoxy précipite (25,5 9).
Par cristallisation dans l'éthanol on obtient la produit pur.
F= 174-175 C
C% (60,75 Cale. 60,9
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0 7,67 Cale. 7.62 I% 6'Qi Calc. 7,07
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on obtient 11,2 g de produit de départ.
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Exemple 6 - Préparation du 3 a3-diéth;Tl-.-métho:y-5-a:éthylglutaconimide.
Composé I, R = P.2 = G2H, R3 HgR4 R5 = CH ) 3
Les stades a) à e) se déduisent de ceux de l'exemple 5.
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Stade f) -On dissout 14il g de 3,;-diêthyl-J-hyaroxy- 5-méthyl-glutaconimide dans 60 cm3 de méthanol et traita cette solution par une solution éthérée de àiàzométhnne préparée
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à partir de 30 g de nitrosométhylurée. Quand lteffeirvescénce a cessé on concentre à sec et reprend le résidu par la soude diluée, extrait à l'éther pour éliminer un insoluble et précipite la fraction aqueuse par le gaz carbonique.
Le aérivé 0-méthylé précipite (6,7 g); par cristallisation dans l'étha:- nol on obtient le produit pur
F = 168 - 169 C
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6z,5o caic. 62,6 H% 8,12 calc. 8,06
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t6 6$4 cale. 6,6 Exemple 7 Préparation du 3-Phényl-3-méthj;1-ly-méthoxyglutaconimide" (Composé I, R 1 = G n H 5 s R z = CH 3 R 3 = R 4 = H)
1 6 5 2 3 3 4 R = CH )
EMI15.4
Stade 4 ) - hényl-méthrl-cßna.cétate dpéthyle Stade -hényl-méthyl-cyncétate d'éthyle (Composé III).
Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'une ampoule à Brome et d'un réfrigérant, on introduit :
Ethanol absolu .................. 500 cm3
EMI15.5
Sodium .........,vs van.....n i..... 1916 puis, quand le sodium a disparu : Phényl-cyaxm cétate d'éthyle(composé II).161 g puisIodure de sic thyle (Composé R X).... 145 g
2 On chauffe sous agitation à 28-30 C ( température intérieure) jusqu'Ö neutralité (1/2 heure). Après refroidissement on filtre ltiodure de sodium forme et concentre le filtrat sous vide.
Le résidu est repris à l'éther et lavé au bicarbonate de sodium, au bisulfite de sodium dilué, puis à l'eau; à neutralité) et séché.
<Desc/Clms Page number 16>
Après concentration et distillation on recueille
EMI16.1
la fraction de' E = 1.-1,9 C' et on en obtient 152 g
15mm (Rendement 88%) dont l'indice de saponification est de : 99,17 % à 99,03 % de la théorie.
EMI16.2
Stade b) Acide phén 1 -méthylrcyanacétique (Composé IV) Dans un Erlenmeyer, on mélange :
EMI16.3
Phényl-méthyl-cya.nacétate d9éthyïe e . e ,,100 g Soude 2 N ............................ 5 cm3 Ethanol à 95 oo.o... ...o*....*o*.. 485 cm3 Apres 5 minutes de contact, on dilue par 1500 cm3 d'eau it extrait 1 t insapon.fié à l'éther. La phase aqueuse , est acidifiée au bain de glace et extraite à l'éther distille. ?près séchage ,passage au noir et concentration à sec on
EMI16.4
recueille 81-t g d'acide phényl ^rnéthy.-cyana.cét2qi,ze (Rendement 96 %) de point de fusion de 93-95 C et d'indice d'acide de
EMI16.5
99r52 "99,51 par rapport à la théorie.
Stade c) - Chlorure de phén,,-1-,méthyl-cyanacétyle (Composé V0 On mélange : Acide phényl-méthyl-cyanacétique 72 g
EMI16.6
Pentachlorure de phosphore j.,*....., 1?3 g
La réaction démarre immédiatement. Quand elle. est calmée on ajoute :
EMI16.7
Benzène anhydre ...,.*.., n..*....*.* 150 cm3 puis abandonne une nuit à température ambiante., On filtre, traite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille. On recueille le produit passant sous 0,8 mm
EMI16.8
à lC 3-.OG,.'G9 soit 72 g (Rendement 91 %) de point d'ébullition E = 96-97¯C
EMI16.9
- Stade d) -2-phcnyl-méthyl-2-cyano-acctylmalonate détliyle (Composé 'VII).
Dans un ballon à 3 tubulures, équipa d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome on introduit
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
Magnésium .#.........<............ 5 g Malonate d'éthyle (Composé VI).... 32,9 g Ethanol .......................... 14,5 cm3
Ether anhydre ..................... 150 cm3
On amorce la réaction par addition de 1 cm3 de tétrachlorure de carbone et porte au reflux jusqutà ce que tout le magnésium ait disparu. On introàuit alors sous vive agitation et à vitesse telle que le reflux se maintienne spontanément :
EMI17.2
Chlorure de phényl-méthyl.-cyanacétyle... 40 g Ether anhydre .. .... ....,............. 5C cm3
Cn maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction.
Après refroidissement, on décompose par 150 cm3 diacide chlorhydrique glacé au 1/lOème extrait à l'éther et lave la phase éthérée successivement à ltacide chlorhydrique au 1/10 ème puis à l'eau. On sèche concentre et distille.
EMI17.3
On recueille la fraction E = 1..63-1G. C, soit 44 g (Rendement 67 %). O,4mm Stade e) - 3-phényl---mêtizyl-1H-hydroxy-jivtacor¯.mide Dans un ballon à fond rona on mélange : 2-phényl-2-méthyl-2-cyano-acétyl-' malonate dl éthyle...... 29 g Acide sulfurique concentré ............. 29 cm3 Acide acétique pur .......... oq ...... 29 cm3
On porte au bain-marie 1 heure 30 et jette ensuite dans l'eau glacée. On essore et lave le précipité formé (17g).
EMI17.4
Par cristallisation dans l'éthanoi> le point de fusion passe à 252-253 C et reste inchangé par cristallisations successives.
Analyse : c% = 66,12-66,25 Th. 66,4)
EMI17.5
H% = 5,26- 5 s z7 Th. 5 9C7 W,- = 6 ,1.6 ,27 Th. 6,46) S tada f ) -On porte 5 heures au reflux sous cx^ rbo- tage d'acide chlorhydrique sec une solution de : 3-phényl-3-méthyl-4-hydroxy-glutaconimide... 35 g
EMI17.6
méthanol ........,..........................1C50cm3
<Desc/Clms Page number 18>
Apres traitement .identique à celui de l'exemple 5 on obtient le dérivé cherché 32g)-. par cristallisation dans l'éthanol on obtient le produit pur
F = 219 - 221 C
EMI18.1
n4 (67,30 1 6 5 ' 67,37 ca-co 'r7 6$ ) 5 s 63 cale, 5s63 6 2 clc. 6,07 par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 1 g de produit de départ.
EMI18.2
Exemple 8 - Prép2.ration du 3-phényl--éthyl-,-méthoxy-5méthyl-glutaconim1deo (Composé 1, R 1 = C 6 H 5 p R z = C H 5 9 ? 3 = H a R G. = R 5 =
CH)
3
Les stades b) à e) sont identiques à ceux de l'exemple 3.
Stade f) -Ondissout 5 g de 3-phényl-3-éthyl'-
EMI18.3
4-hydroxY-5-méthyl-glutaconimiùe dans 50 c3 de méthanol et ajoute une solution éthérée de diazométhane préparée à partir de 25 g de nitrosométhylurée. Quend 1!'effervescence'a cessé on concentre à sec, reprend le résidu par de la soude, élimine par filtration un léger insoluble et précipite le filtrat par CO . On obtient ainsi 3,5 g du produit charché. Par cristalli-
2
EMI18.4
sation dans lq éthanoï on obtient le produit pur.
F = 1L0 - 141 C 9$ C7 ca c. 6ß75 Hff. (6,58 calc, ô , 5 6 ::;0 6p C'8 5,50 foir i*S 5 L.7 calc )4"'Exemple 9- Préparation du 3-phényl-3-'éthyl-.-éthosy-glutaconimidû.
(Composé I,R = C H 7 R = ( H , R = R = H,
1 6 5 2 2 5 3 4 R = C H ).
5 2 5
<Desc/Clms Page number 19>
Les stades b) à e) sant identiques à ceux de l'exemple 1.
Stade f) -On. porte 6 heures au reflux sous bar- botage d'acide ahlorhydrique sec une solution de :
EMI19.1
3--,hényl-3-éthyl-f-hydroxy-glutacorimidc.... 20 g méthanol ews.ems.aa...v.n.w,wa.iw.ow..Ul/c1:.3
Après un traitement identique à celui de l'exem- ple 5 on obtient 15,5 g du produit cherché que l'on purifie
EMI19.2
par cristallisation dans 1'méthanol à 80 fa.
F = 133 -131 "C C% llk µ1 cale. 6ae5 (69,32 cale. 69,5 H% (6,66 cale. 6,56
EMI19.3
N% :l5 cale. ' 5 , G.3 calc. 5,41
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 5,1 g de produit initial.
EMI19.4
Exemple 10 - Préparation du 3-phényl-3-éthyl-l-propoxylutaconimide, (Composé I, R 1 = C 6 H ' 5 R C 2 H , 5 R 3 = R 4 = Ht R = C H 165 2 253.
5 3 7-n Les stades b) à e) sont identiques à ceux de
EMI19.5
7. # exe mpl : 1.
Stade f) -On porte 6 heures au reflux sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de :
EMI19.6
3 phényl-3-éthyl-,-hyd....roxy-glutacor¯imice, .. ig 1 g Propanol (n) .......................... ..600cm3
Après un traitement identique à celui de l'exemple 5 on recueille 14 g de produit cherché quu l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol à 80 %.
F = 125-127 C
EMI19.7
0,40 cale. 70,3 (70,44
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
6 [6,%9 C.-ilc. 6,96 't 5 tli cale. 5,13
Par acidification des eau:!: mères aqueuses du produit brut on récupère 6,2 g de produit de départ.
EMI20.2
exemple 11 -Préparation du 3-phênyl-3 éthyl--1,.-butoy glutaconimide. rt 4 = Composé I, R l = C 6 H , 5 R z = Cl, 2 5 R 3 axer 5 =C .
H 9-n )
Les stades t) à e) sont identiques à ceux de l'exemple 1
Stade f) On porte 6 heures au reflux sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de :
EMI20.3
3-phenyl-3-et<hyl-.-hydrcxy-glutaconimide... 25 g butanol (n) .bevoavsA..................... 500cm3
Après un traitement identique à celui de l'exemple 1 on recueille 22,9 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol à 70 %
F = 124-125 C
EMI20.4
z (71,00 cale, 71,0 % 70.,89 ' 7" 1'l ('7a4? calc. 7.,32 Ha (7 l cale.. 7,32 If, t'627 cale.
4,$$ (4,97
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 6, 2 g de produit dé départ,
EMI20.5
Exenll2 - Préparation du 3"phényl-3-propyl"4-méthoxyglutaconimide, (Composé 1, R = CH, R == C H R = R = H, Composé 1 652373 4 R = CH )
5 3
EMI20.6
Stade a) -Phényl-propy1-cyanacétae d?éthyle (Composé III)
Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique, a'une ampoule à Brome et d'un réfrigérant; on introduit :
<Desc/Clms Page number 21>
Ethanol absolu .............. 500 cm3 Sodium .................... 18.8 g puis quand le sodium a disparu :
EMI21.1
Phénylcyanacétate d'éthyle (Composé II) 155 g puis
Bromure de n-propyle (Composé R X)..121 g
2
On chauffe sous agitation à reflux jusqu'à
EMI21.2
atteindre la neutralité (5h).
Après refroidissement,on fil- tre le bromure dé sodium formé et concentre le filtrat sous vic.e. Le résidu est repris à l'éther et lavé au bicarbonate de sodium puis à l'eau, à neutralité.
-',.près concentration et àistillation, on
EMI21.3
recueille la fraction 9 = 122--124*cl soit 160 g (Rendement; Imm 85 zona Le produit a un indice de saponification de g83$0-A,ô, Stade b) -Acide phényl-prop,1-cynnacétiqué (Composé IV).
Dans un Erlcnmeyer on ID61engo : Phényl-propyl-cyanacétate d'éthyle.,.. 10 g Soude 2 N cr. 0 .. t1 0'1- .. 8 et ... ,... 1) ... lit .. 0 .... il" s-[. ca3 Ethanol 95 et. III .. "Q 0 ........... 1:1 .. Il 4 . Il .... i.jj ci,13
Après 35 minutes de contact on dilue, par 360 cm3 d'eau et extrait l'insaponifié à l'éthaner La phase aqueuse est acidifiée au bain de glace et extraite à l'éther dis- tillé.Après séchage , passage au noir et concentration à sec,
EMI21.4
on recueille 8 g d'acide phé¯lnyl--propyl-cyanac6tiqt,,e (Rendement : 91 %)5 F = 94-96"C, indice d'acide = 98,97-98,80 %. Stade c) -Chlorure de phényl-propylcyanacétyle
Composé V).
Cn mélange : Acide phényl-propyl-cyanacétique ......113 g
EMI21.5
Pentacl-ilorure de phosphore ............ 173 g La réaction démarre immédiatemen;quar.a elle est calmée on ajoute ; Benzène anhydre ..................... 200 cm3
<Desc/Clms Page number 22>
puis abandonne 1 nuit à température ambiante. On filtre, traite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille, On recueille la fraction passant sous
EMI22.1
1,5 5 rrn à 109.-i10 c, soit 108 g (Rendement :91 %). Le produit a une température d'é"oulii.iion : 5 0}ëmm = 103-1C. C.
Stade d) -2-phényl-2-propyl-2-cyano-acétyl- malonate dtéthyle (Composé VII).
Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et dtune ampoule à Brome, on introduit :
EMI22.2
Magnésium ... ............... 4e4 g malonate d'éthyle (Composé VI).. 2$r,9 g Ethanol absolu v .. v .. o . w . m o a 17 ? 9 cm3 Ether .......................... 150 cm3
On amorce la réaction par 1 cm3 de tétrachlorure de carbone et porte au reflux jusqu'à ce que tout le magnésium ait disparu. On introduit alors sous vive agitation à vitesse telle que le reflux se maintienne spontanément.
Chlorure de phényl-propyl-cyanacétyle. 40 g
EMI22.3
Ether anhydre sos e..............soe.. 50cm3
On maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction. Après refroidissement on décompose par 150 cm3 d'acide chlorhydrique glacé au 1/10ème extrait à l'éther et lave la phase éthérée successivement à l'acide chlorhydrique au 1/10ème puis à l'eau. On sèche, concentre et distille,
EMI22.4
On recueille la fraction E - 164-165.C, soit 33'g (Rendement = 53 %). 0,2mm
EMI22.5
Stade e) - 3-pnényl 3..propyl-.-hydroxy-- glutaconimide.
Dans un ballon à fond rond on mélange :
EMI22.6
2-phényl-2-propyl-2-cyano-acétyl malonate d'éthyle......10 g Acide sulfurique concentré ,.... .........10cm3
Acide acétique pur .......................10cm3
On porte à 80 C pendant 1 heure 30, puis ajoute 10 cm3 d'acide acétique, On continue le chauffage à
<Desc/Clms Page number 23>
80 pendant encore 2 heures (au total 3 h 30), puis jette dans l'eau glacée. On essore et lave à neutralité le précipité formé, soit 6,5 g (Rendement : 92 %) ,F = 250 C
Par cristallisation dans l'éthanol, le point de fusion s'élève à 255-256'C et reste inchangé par cristallisations successives.
EMI23.1
Analyse: 68,1µ - 68,ii (Th,=6$;6) - 6,1'7 - 6,26 Th. = 6,12 1 = 5,69 - 5,70 tu. = 5,71)
Stade f) - On porte au reflux pendant 5 heures sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de .:
EMI23.2
3-phényl-3-propyl-4-hydroxy-glutaconinnde... 5 , 5 g Méthanol ................................... 150cm3
Apres un traitement identique à celui de l'exemple 5, on recueille 4,2 g de produit cherché que l'on purifie
EMI23.3
par cristallisation dans 2 f é tha.ol F 16E-165 c 0% )t9j) calc. 6975 T'I1f { 6 ,52 ca.c. 6. 5 6 N%(5,31 cale. 5,41 (5,37 cale. 5,41
Par acidification des 3aux mères aqueuses du pro-
EMI23.4
duit brut on récupère 1 g di produit de o-épart.
Exemple 13 - Préparation du 3-phényl-3-ropyl-4-éthoxyglutaconimide.
Comnosé l J R = C H , R , = C H , R = R = H, R =0 H). 1 6 5 2 37 3 4 525
Les stades a) à e) sont identiques à ceux de l'exem- ple 12.
Stade f) -On porte au reflux pendant 5 heures sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de :
EMI23.5
3-Fhënyl-3-propyl-I nydroxy-glutaconirnide, , . 20 g . W.Sand3 , , , s v v e , , , v v e v . a . o c s e s w . 1 v e e n e v v o CJ44ca
<Desc/Clms Page number 24>
Après traitement identique à celui de l'exemple 5, on recueille 15,2 g de produit; ahe rché que l'on. purifie par cristallisation dans l'éthanol à 80 %
F = 124-125 C
EMI24.1
6Ô(.µµ/ÎÎ Calc* 70,3 70. .' 12 cale.'70,3
H%(6,89 cale. 6,96
N%(5,08 cale. 5,13
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 5,6 g de produit de départ.
EMI24.2
¯ple 4 - Préparation du 3-phényl-3-propyl-4-butoxyflutaconimide.
Composé I, R = C H , R = 0 H ,R = R =H, R=CH )01 65 3 7
5 4 9 -n Les stades a) à e) sont identiques à ceux de
EMI24.3
1.'eXémple 12 .
Stade f) - On porte au reflux pendant 5 heures sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de :
EMI24.4
3"phényl-3"propyl'-.-hydroxy-glutaconimide... 17 g butanol (n) e s e e s a s e o .. s . .'it v . . s .. . o s m 50Qcm
Après un traitement identique à celui de l'exem- ple 5 , on obtient 16 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol à 70 %
F = 127 - 128 C
EMI24.5
ai ca.c. \.1;'0 (71 45 cale. 71,76 71 ! .5 H%(7,79 cale. 7,64
EMI24.6
rpp 4.l6 cale. 4,65
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 3,5 g de produit de départ.
EMI24.7
xE:mplE;
J..2 Préparation du 1-méthyl 3,3-dithyl.-1-méthoxyglutaconimide, (Composé I, R = .R = C H R = CH ! R = hue R = CI-i. ) . 1 2 2 5 3 4. 5 3.
<Desc/Clms Page number 25>
On part du composé obtenu à l'exemple 5. A une solution de :
EMI25.1
3,-d.êthyl-l-méthoxy-glutaconim.de, ...... 13,6 g soude N .................................. 136 em3, on ajoute 12,2 cm3 de sulfate de méthyle et abandonne 12 heures sous agitation à température ambiante, Après quoi, on essore et recueille 14,3 g de produit cherché que l'on' purifie par cristallisation dans l'hexane
F = 71-72 C
C% (62,76 cale. 62,6
EMI25.2
H% :t cale. à,06 (t'µJµ cale. 6,64 Exemple 16 - Préparation du 15-dïméthyl-'.s3-cL-éthyl-1méthoxy-glutaconimiûo, (Composé I R = R = C H , R = R = R = CH ).
1 2 2 5 3 4 5 3 On part du composé obtenu à l'exemple 6.
A une solution de :
EMI25.3
3 3 -dz.éthyl-l- méthoxy-5 -méthyl-gluta conimi,xe , 3 g g soude N .0...... ............................. If 30 ,40m3 on ajoute 2,8 cm3 de sulfate de méthyle et abandonne 5 heures sous agitation à température ordinaire, ?près¯ quoi, on essore et recueille 3,1 g du produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans l'éther de pétrole.
F = 55 - 56 C
EMI25.4
1..17 6z,06 cale. 64,00 '66 Câic.
(866 cale. 8,44 !\ 1 cale. 6,22 Exemple l7-Préparation du J.3-diméthyl- 3-phérzyl-1,.-méthaxyglutaconimide.
(Composé I, R1 = CH , R2 = C H , R = CH ,R = H, R = CH ).
5 3
<Desc/Clms Page number 26>
On part du composé obtenu, à l'exemple 7. A une solution de :
EMI26.1
3phényl-3-rréthyl.-méthoyglutaconimi de. 2,2 'g soude N .. Q ............ CI tt 1& " ............... e a ...19cm3 on ajoute 1,85 cm3 de sulfate de méthyle et abandonne une de ni-heure sous agitation à température ambiante,.Après quoi l'on essore et recueille 2,2 g de produit cherche que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol :
F = 113-114 C
EMI26.2
C#O' (68 :6l cale. 68,6 6j20 cale. 6,12 ilka 615 a.l..(r' 1lez.
N }5s70 cale. 5,71 }Ele 18=Préparat0 du l93''diéthyl-3''Phenyl-.--methoxy* glutaconimide.
(Composé 1, R = C H > R C6 H R ='CHRH 1 2 2 6 5 3 254 R == CH ).
5 3
On part du composé obtenu à l'exemple 1.
A une solution de :
EMI26.3
3-phéryl-3-éthyi-.méthoxy-glutaconi.mide..Z57 soude 1 ,..,...,,.....,,,....,.,.,,...,.,132cm3
EMI26.4
on ajoute 1, $ em3 de sulfate d'éthyle et l'on chauffe pirogressivement sous agitation de manièrê à atteindre 78" en une demi-heure. On maintient ensuite trois quarts d'heure à cette température puis glace et essore. On recueille ainsi 17,5 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans le méthanol.
F = 135 - 137 C
C% (70,17 cale. 70,3
EMI26.5
Il 10 li cale. 6,96 7 og 0- . N% (5 p 21) cale. 5 al-3 ¯
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
Exemple 12 - Préparation du l-méthyl-3-'phényl-3-éthyl-4-éthoxylutaconimide, (Compose I, R 1 = C 6 H 5 ,R 2 = C 2 H,R 5 3 = CH , 3 R = H,
R = CH)
5 25 On part du composé obtenu à l'exemple 9.
A une solution chaude (65 C) de :
EMI27.2
3-phényl-3-éthyl-Q-éthoxy-gÈutaconimide ..,lg>3 g soude N ..................................3cm3 on ajoute 10,4 cm3de sulfate de méthyle, sous agitation, e un quart d'heure de manière à ce que la température ne dépasse pas 80 C On ajoute ensuite 64 cm3 de soude N et maintient une nuit sous agitation entre 50 et 65 C puis glace et essore.
On recueille ainsi 14,7 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans l'hexane.
F = 73-74 C
EMI27.3
Gf ?? calc. -10,3 H% :6 cale. 6,96 ?sa3 r-.VJ1 6 cale. 5,13 1"1:1 (5 )15 cale. :> ,.1....
Exemple ?0 - Préparation du l-diméhylroninoéthyl-3-phényl-3- étl'YI-4-méthoxy-glutaconi-n3-d o.
(Composé Zizi = C 6H51 Rz = C2H5 , R3 c2H '+ N(CH32 R ;:; P., R =CH 0
4 5 3
On part du composé obtenu à l'exemple 1.
A une solution de : sodium ....................... 3,3 g éthanol absolu................ 200 cm3 on ajoute successivement :
EMI27.4
3-phé;yl-3-éthyl-ly-<étlloxy-giutaconimide..,16 g, puis : chlorhydrate de chlorure de-diméthylamino) éthyle......................'..............11,3 g, et chauffe au reflux pendant 5 heures sous agitation.'On ette ensuite la liqueur réactionnelle dans un grand volume
<Desc/Clms Page number 28>
d'eau et essore.
On recueille ainsi 17 g d'un solide blanc que lion dissout dans l'acide chlorhydrique au 1/10ème ,passe au noir et précipite par la soude Après essorage on recueille 15,2 g du produit cherché que l'on purifie par cristallisation
EMI28.1
dans l'éther isopropylique.
F = 85- 86 c C%(68,29 cale. 68,35
EMI28.2
H I a5e cale. 7,59 N (8,78 cale. 66 Ex.emple 21- préparation du 1-iùéthyl-3-phényl-3-Propyl-Q-méinoxyglutaconimide. (Composé 1, R = C H , R = C H , R = CH ,R = H,
R5=CH30 1 6 5 2 3 7 3 3 4
On part du composé obtenu à l'exemple 12 .
A une solution de :
EMI28.3
3-phényl-3-propyl-''-méthoxy-glutaconimide.,.. 15 ;6 g Soude N qnviaP..v.ve.oce.ssy.oae ..ev..noaoy5cm3 on ajoute 12 cm3 de sulfate de méthyle et abandonne sous agitation 12 heures à température ambiante puis essore, On recueille ainsi 16,5 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol
F = 110- 111 C c%(70,10 calc 70,3
H%(6,96 cale. 6,96
N%(5,00 cale. 5.13
Bien entendu ,1 1 invention n'est pas limitée aux modes de mise en ceuvre décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples.