<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX ACIDES HYDROPHENANTHRENE-CARBOXYLIQUES ET DE LEURS DERIVES, ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUSo La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides
EMI1.1
1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-phénanthrène-2-oarboxfliques et de leurs dérivés, par exemple de leurs esters, de leurs nitriles et de leurs amides, renfermant en position 7 un groupe hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié, en position 1 un reste alcoyle inférieur et en position 2 de l'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur. Ces nouveaux acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques offrent donc la structure suivante à anneau B aromatique:
EMI1.2
En ce qui concerne les restes alcoyles inférieurs mentionnés, en position 1 et 2, il s'agit, par exemple, des restes méthyle, éthyle ou propyle.
Il s'est avéré que les composés examinés de cette série possé- daient d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; c'estainsi qu'ils montrent nettement un effet anti-androgène.
Suivant le procédé de la présente invention, on obtient ces acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques et leurs dérivés en traitant par de l'hydre-
<Desc/Clms Page number 2>
gène activé catalytiquement des acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques ou leurs dérivés, à anneaux A et B aromatiques, substitués de façon appropriée en position l, 2 et 7, dans des conditions telles que l'anneau A subisse une hydrogénation sélective. L'hydrogénation à l'aide de catalyseurs au nickel convient particulièrement bien. On travaille, de préférence, en présence d'agents fortement alcalins tels que les hydroxydes alcalins, à températu- re élevée et sous pression.
Suivant une variante du procédé, on arrive aux mêmes acides hy- drophénanthrène-2-carboxyliques et à leurs dérivés, en réduisant la double
EMI2.1
liaison du reste alcoylidène d'acides 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrophénanthrène- 2-carboxyliques présentant en position 1 un reste alcoylidène inférieur, en position 2 de l'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur, et en position 7 un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié. On peut utiliser pour cette hydrogénation, par exemple, de l'hydrogène en présence de catalyseurs à base de métaux lourds ou de métaux nobles, à la pression normale.
Une autre variante du procédé de préparation de ces nouveaux acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques et de leurs dérivés consiste à remplacer par de l'hydrogène ou par un reste alcoyle, le groupe carboxylique d'aci-
EMI2.2
des 1,2,3,4,5,6,7,8aoctahydrophénanthrène-2-carboxyliques, présentant en po- sition 2 de l'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur, et en position 7 un groupe hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié, et portant en position 1 un reste alcoyle inférieur contenant un groupe carboxylique, par exemple un reste de l'acide acétique ou de l'acide propionique.
Dans ce but, convient, par exemple, la dégradation en amine selon les méthodes de Curtius ou d'Hofmann, suivie de la transformation du groupe aminogène en groupe hydroxy et de l'élimination directe ou indirecte de ce groupe hydroxy par réduction.
I1 est encore possible de réduire le groupe carboxylique en groupe aldéhydique par l'intermédiaire du chlorure d 'acide, puis de réduire la fonction aldéhyde en groupe méthyle par les méthodes en elles-mêmes connues, ou bien de transformer le chlorure d'acide en alcoylcétone à l'aide de composés organométalliques et de réduire le groupe cétonique en groupe méthylénique de manière en elle-même connue.
EMI2.3
Dans les nouveaux acides hydrophénanthrène-2-caxboxßliques obte- nus, présentant encore en position 2 un atome d'hydrogène, on peut,,si on le désire, remplacer cet atome d'hydrogène par un reste alcoyle inférieur.
Cela peut être réalisé, par exemple, en transformant un ester hydrophénan- thrène-2-carboxylique approprié en composé du sodium, à l'aide du sodium- triphénylméthyle, puis en faisant réagir ce composé de sodium sur un halogénure d'alcoyle.
Les acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques et leurs dérivés utilisés comme substances de départ peuvent être préparés d'une façon connue en elle-même.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
Ces produits peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs suivants. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On dissout 20 parties en poids d'acide l-éthyl-2-méthyl-7-hydro-
EMI2.4
xy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthrène-2-carboxylique, fondant à 230 à 237 , dans 500 parties en volume d'alcool contenant 10 parties en poids d'hydroxyde de potassium. Après addition de 20 parties en poids d'un catalyseur au nickel, on chauffe la solution dans un récipient à pression, à 100 environ, sous une
<Desc/Clms Page number 3>
pression d'hydrogène d'environ 130 atmosphères. L'hydrogénation est terminée au bout de 5 heures.On laisse alors refroidir, sépare le catalyseur par filtration, évapore sous vide la majeure partie de l'alcool, précipite l'acide par l'acide chlorhydrique après addition d'eau, et essore.
Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 18 parties en poids d'acide
EMI3.1
1-éthfl-2-méthyl-7-hydroxy-1, 2,3, 4,5, 6, 7,8-octahydrophénanthrène-2-carboxflique fondant à 178 à 180 .
Le 1-éthyl-2c4néthfl-7-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydrophénan- thrène-2-carboxylate de méthyle, obtenu en estérifiant l'acide ci-dessus par le diazométhane, fond, après cristallisation dans du méthanol aqueux, à 98 à 1000.
L'hydrogénation du noyau que l'on vient de décrire peut être éga-
EMI3.2
lement réalisée avec les acides 7-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthrène-2- carboxyliques présentant en position 1 un reste alcoyle inférieur quelconque et en position 2 un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur. On ob-
EMI3.3
tient ainsi, par hydrogénation de l'acide .,-dipropy.-"ïhydrox,r-L,z,3,4tétrahydrophénanthrène-2-carboxylique, l'acide 3., Zdipropyl-7 hydroxérml, 2, 3, t,., 5, b, 7, oetahrdrophénanthrène2carboxrlique.
Les acides 1,2,3,/+,5,6,7,8-octahydrophénanthrène-2-carboxyliques obtenus peavent être estérifiés ou transformés en leurs sels, par exemple en sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'ammonium, de manière habituelle.
Exemple, 2
A une solution obtenue à partir de 275 parties en volume d'alcool et de 5 parties en volume d'hydroxyde de potassium, on ajoute 10 parties en
EMI3.4
poids d'acide létxv.' hrdroxml, 2, 3, itétrahrdrophénanthrène-2carboxyli- que. Après addition de 20 parties en poids d'un catalyseur au nickel, on chauffe la solution dans un récipient à pression, à environ 90 à 100 , sous une pression d'hydrogène de 130 atmosphères. Après environ 5 heures, on laisse refroidir, sépare le catalyseur de la solution par filtration, concentre le filtrat sous vide à un petit volume et précipite l'acide par l'acide chlorhydrique après addition d'eau. On sépare le précipité par filtration et le recristallise dans de l'acétate d'éthyle.
On obtient 8,5 parties en poids
EMI3.5
d'acide 1-éthyl-7-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydrophénanthrène-2-carboxylique pur.
Exemple 30
On agite en atmosphère d'hydrogène, à pression ordinaire, 1 par-
EMI3.6
tie en poids d'acide i.méthrlidènem2.éth,v3.' hdroxv'i, 2,3, 4 5, 6, 7, Soetahy drophênanthrène2.carboxlique dans 100 parties en volume d'une solution aqueuse à 0,5 % d'hydroxyde de sodium, en présence de 1 partie en poids d'un catalyseur au nickel. Après fixation de la quantité d'hydrogène calculée pour un équivalent moléculaire, on sépare le catalyseur par filtration, précipite l'hydroxy-acide par un acide minéral, puis essore. Apres recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient l'acide 1-éthyl-2-méthyl-7-hydroxy-1,2,
EMI3.7
3, l, 5, , ?, octah,wdrophénanthrêne2.caxboxylique fondant â 178 à 180 .
On obtient de façon analogue, à partir d'autres acides 1-alcoy- ïidène' hrdrox,i, 2, 3, 4, 5, 6,', octahrdrophénanthrêne-2carboiiques présentant en position 2 un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur, les acides 1a.cov27 hydro i, 2, 3,1,., 5, h, 7, $moctahdrophénanthrène2mcarboxïi ques correspondants.
Exemple 4.
On dissout 2 parties en poids de 1-carboxyméthyl1-2-méthyl-7-
EMI3.8
acétoml, 2, 3, 4, 5, 6,'i, foctahdrophénanthrèna2carboxrïate de méthyle dans 20 parties en volume de benzène absolu, puis on chauffe modérément avec 2 parties en volume de chlorure d'oxalyle, jusqu'à cessation du dégagement de gaz
<Desc/Clms Page number 4>
chlorhydrique., Après avoir concentré le mélange réactionnel par évaporation, on obtient le chlorure d'acide brut que l'on dissout dans 15 parties en volume de toluène. Après addition de 1 partie en poids de charbon animal au pal- ladium, on fait arriver à 80-90 , de l'hydrogène sec, jusqu'à ce qu'il ne soit plus scindé d'acide chlorhydrique. On filtre ensuite la solution réactionnelle et concentre le filtrat par évaporation.
Du produit huileux obtenu, on peut séparer l'aldéhyde par traitement à l'aide du réactif P de Girard, puis saponification subséquente de manière connue.
On chauffe assez longtemps à 180-200 , 1 partie en poids de cet aldéhyde avec un mélange de 30 parties en volume de glycol, de 2,5 parties en poids de sodium et de 0,25 partie en poids d'hydrate d'hydrazine. On verse ensuite la solution réactionnelle dans de l'eau, extrait à l'éther pour éliminer une faible quantité de sous-produits neutres, et acidifie la solu- tion alcalineo On sépare par filtration le précipité obtenu, puis recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'acide 1-éthyl-
EMI4.1
2néthyim'l hydroxar 1,2,3,4,5,6,,$-octahydrophénanthrènem2-carboxylique pur fondant à 178-180 .
Exemple 50
A une solution de 3,6 parties en poids de sodium-triphénylméthyle dans 120 parties en volume d'éther, on ajoute, en atmosphère d'azote et en
EMI4.2
agitant, 2,26 parties en poids de 1-éthyl-7-acétoxy-î,2,3,4,5,6,7,8-octahy- drophénanthrène-2-carboxylate de méthyle dans 100 parties en volume d'éther.
Au bout d'une heure, on ajoute 5 parties en poids d'iodure de méthyle et laisse reposer une nuit. On lave ensuite la solution éthérée à l'eau, la sèche et concentre par évaporation. Au résidu, on ajoute 20 parties en volume de dioxane et 10 parties en volume d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis laisse reposer 48 heures à 25 . Après addition de 150 parties en volume d'eau, on extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, puis recris- tallise dans du méthanol aqueux le résidu obtenu après évaporation de l'é-
EMI4.3
ther. On obtient ainsi le l-éthyl-2-méthyl-7-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydrophénanthrène-2-carboxylate de méthyle pur, fondant à 98 à 100 .
Le 3-éthyi- acétoxy-l, 2,3, 4, 5, 6,', $-octahrdro-phénanthrènem2 carboxylate de méthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu à partir de l'acide 1-éthyl-7-hydroxymi,2,3,4,5,6,7,8-octabydrophénanthrène-2- carboxylique décrit à l'exemple 2, par estérification à l'aide de diazométhane et acétylation subséquente avec de l'anhydride acétique et de la pyridine.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.