CH347827A

CH347827A - Procédé pour la préparation d'esters carbamiques de ((propin-2')-yl (1'))-1-carbinols

Info

Publication number: CH347827A
Authority: CH
Inventors: Science Prost Maurice Dr Es
Original assignee: Soc D Laboratoires Labaz
Priority date: 1955-11-24
Filing date: 1956-10-25
Publication date: 1960-07-31

Description


  



  Procédé pour la préparation d'esters carbamiques
 de   [      (propin-2')-yl (1') l 1-carbinols   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de produits industriels nouveaux, les carbamates de   [(propin-2')-yl (l')]-l-carbinols, répon-    dant à la formule générale :
EMI1.1     
 dans laquelle Ri désigne un radical hydrocarboné aliphatique aromatique ou cycloaliphatique monovalent (par exemple un reste méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, phényle et cyclopropyle) et   R2    un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur (jusqu'à   C4), R2 étant    toujours un atome d'hydrogène quand Ri est un radical aromatique ;

  
RI et R2 pouvant aussi être réunis pour former un radical hydrocarboné cyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont liés (par exemple : cyclopentyle, cyclohexyle ou   cycloheptyle).   



   Tandis que les composés carbinoliques qui sont   à la    base des esters ci-dessus sont en partie connus, jusqu'à présent on connaissait uniquement des esters carbamiques de carbinols acétyléniques tertiaires et secondaires tel que, par exemple, le carbamate   d'éthinyl-cyclohexanol.   



   Les nouveaux esters de l'acide carbamique obtenus par le procédé selon la présente invention   possè-    dent des effets sédatifs et hypnotiques et peuvent être utilisés comme sédatifs ou comme somnifères. Le progrès introduit par cette série de carbamates de carbinols propinyliques réside en ce que lesdits carbamates montrent, pour une posologie identique ou voisine, une activité supérieure aux dérivés acétyléniques correspondants, et ceci sans accroissement de toxicité.
EMI1.2     





   <SEP> Activité
<tb>  <SEP> Carbamates <SEP> de <SEP> Posologie <SEP> hypnotique    <SEP> LD50 <SEP> (2)    <SEP> 
<tb>  <SEP> (1)
<tb>  <SEP> I <SEP>    Ethinyl-cyclohexyl-carbinol..    <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> 190 <SEP>        <SEP> 22 <SEP> 400
<tb>  <SEP> II <SEP>    Propinyl-cyclohexyl-carbinol..    <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> 400 <SEP> 45 <SEP> 450
<tb> III <SEP>    Phényl-éthinyl-carbinol...    <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 60 <SEP> 275
<tb> IV <SEP>    Phényl-propinyl-carbinol... <SEP> 200    <SEP> mg/kg <SEP> 850 <SEP> 250
<tb>  (1) L'activité hypnotique exprimée en minutes pour les substances   I,    II et IV a été déter
 minée par la perte et la réapparition du réflexe de posture chez la souris cham
 pagne.

   Les valeurs d'activité et de toxicité indiquées pour la substance III sont
 extraites de W. Logemann et al. [Farmaco (Pavia)   8,    406 (1953)].



  (2)   LDSO-déterminée    sur souris blanches. 



   Selon la présente invention, les esters carbamiques répondant à   la formule générale ci-dessus sont      préparés    : a) en faisant réagir des esters halogénoformiques
 (tels que le   phénylchloroformiate),    en pré
 sence de bases tertiaires   (triméthylamine,   
 pyridine, collidine, quinoléine, etc.), avec des
   [(propin-2')-yl (l')]-l-carbinols    tertiaires et
 secondaires, et en soumettant les carbonates neutres obtenus à une aminolyse partielle pour les transformer en esters de l'acide car  bamique.    Avec le   phénylchloroformiate,    par exemple, les réactions se font suivant le   sché-    ma ci-après :

  
EMI2.1     
 b) en faisant réagir des   [(propin-2')    yl   (1')]-   
   1-carbinols    tertiaires et secondaires avec des
 halogénures d'acides halogénoformiques (tels
 que le phosgène), en présence de bases ter
 tiaires   (triméthylamine,    collidine, quinoléine,
 etc.). Cette réaction peut être exécutée de deux façons : soit on mélange le carbinol à l'halogénure d'acide halogénoformique et la réaction se fait par addition de l'amine tertiaire, soit on forme le dérivé d'addition entre l'halogénure d'acide halogénoformique et l'amine tertiaire et y ajoute le carbinol.



   Les esters halogénoformiques sont mis en réaction avec de l'ammoniac pour les transformer en esters d'acide carbamique. Avec le phosgène, par exemple, les réactions se font suivant le schéma ci-après :
EMI2.2     

 L'invention faisant l'objet de la présente demande est illustrée par les exemples suivants :
 Exemple   1   
 A une solution de 8, 8 g (0, 07 mole) de   méthyl-      propyl-[(propin-2')-yl (l')]-l-carbinol-(l)    dans   30 cc    de pyridine, on ajoute en refroidissant et sous agitation, 12 g (0, 077 mole) de   phénylchloroformiate.   



  Après avoir laissé reposer pendant 3 heures à   00    C, puis une nuit à température ordinaire, on verse sur de la glace additionnée d'acide chlorhydrique et on extrait à   l'éther.    On lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau. Après séchage sur sulfate sodique, on évapore complètement l'éther et on ajoute au résidu 100 cc de méthanol saturé d'ammoniac. Après une nuit à température ordinaire on chasse le méthanol et reprend le résidu à   l'éther.   



   On lave à l'eau, sèche et élimine par distillation le solvant et le phénol formé par l'aminolyse. Par addition d'éther de pétrole (30-40) le résidu cristallise à froid. On recristallise dans l'éther de pétrole et obtient le carbamate de méthyl-l-propyl-l-[(propin  2')-yl      (l')]-l-carbinol- (l)    pur, F.   42-440C.   



     C9H15O2N    N calc. = 8,   27 oxo    N trouvé = 8, 26  /o
EMI2.3     

 En modifiant les rapports moléculaires, on obtient d'une façon analogue à partir du méthyl-l-isobutyl  l-[(propin-2')    yl   (1')]-l-carbinol-(l) l'ester    carbamique correspondant, F.   50-520    C (ex éther de pétrole) de formule suivante :   CloHI7O2N    N calc. = 7,   64 ouzo    N trouvé = 7, 50    /o   
EMI2.4     
 
 Exemple 2
 On ajoute lentement et en refroidissant avec de la glace 17, 1 g (0, 11 mole) de phénylchloroformiate, à 14, 6 g (0, 10 mole) de   phényl-1-[(propin-2')-yl-(1')]-      l-carbinol-(l)    dans 40 cc de pyridine.

   La suite se fait comme dans 1'exemple 1, sauf que le produit se cristallise après élimination partielle de l'Úther. On obtient 9, 2 g d'ester carbamique du   phényl-l-[(pro-    pin-2')-yl (1')]-1-carbinol-(1), F.   98-990C (après    recristallisation dans méthanol-eau).   



  CuHnOzN N cale. = 7, 40 o/c N trouvé = 7, 64"/e   
EMI3.1     

 Exemple 3
 On ajoute goutte à goutte en agitant, 12 g (0, 077 mole) de phénylchloroformiate à une solution de 9, 7 g (0, 07 mole) de   [(propin-2')-yl (l')]-1-cyclohexa-    nol- (l) et 6, 1 g (0, 077 mole) de pyridine dans 80 cc d'éther anhydre en maintenant la température vers   O, C.    On laisse reposer pendant 3 jours à la   tempe-    rature ambiante, on filtre, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau. Après séchage on élimine le solvant et au résidu on ajoute 100 cc de méthanol saturé d'ammoniac. Après 24 heures on élimine l'ammoniac et le méthanol, reprend le résidu par 1'eau et l'Úther. On lave l'extrait éthéré à 1'eau puis on sèche et on élimine le solvant ainsi que le phénol par distillation.

   Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole (30-40), on isole 1,   6g    de   [ (propin-    2') yl   (1)]-l-cyclohexanol- (l)    carbamate, F. 97-99o C.



     CloHsOyN    N   calc.      = 7,    72    /0    N trouvé = 7,   80  /0   
EMI3.2     

 Exemple 4
 A une solution de 36, 0 g (0, 23 mole) de   phényl-      chloroformiate    dans   60 cc    de toluène anhydre, on ajoute à   00    C une solution de 27, 6 g (0, 20 mole) de   [ (propin-2)-yl (r)]-l-cyclohexanol- (l)    dans   80 cc    de toluène sec. Puis on introduit   à-30    C à 00 C une solution de 13, 6 g (0, 23 mole) de   trimethylamine    dans 100 cc de toluène sec.

   On laisse reposer   Z    à 3 heures à   0"C puis    puis à 3 jours à   16-18     C, puis on filtre le chlorhydrate de   triméthylamine    et poursuit le traitement et l'isolement de la manière décrite dans 1'exemple 3. Comme dans cet exemple, on obtient le carbamate du   [(propin-2')-yl (l')]-1-cyclohexanol-      (1),    F.   97-990 C.   



   Exemple   5   
 En agitant   à-20    C à   00    C environ, on mélange une solution de 57, 0 g (0, 575 mole) de phosgène dans 175 cc de toluène anhydre et une solution de 69, 0 g (0, 50 mole) de   [(propin-2')-yl (l')]-1-cyclo-      hexanol- (l)    dans 250 cc de toluène anhydre. Sous agitation on ajoute, à une température de-50 C à -20C, une solution de 33, 9 g (0,   575 mole)    de tri  méthylamine    dans 185 cc de toluène anhydre (durée d'addition : 2-3 heures) ; on maintient le mélange réactionnel pendant 2-3 heures à-20 C à 00 C puis, pendant 12-14 heures, à température ordinaire.

   On refroidit à 00 C, filtre à la trompe le chlorhydrate de   triméthylamine    qui se sépare et on le lave plusieurs fois avec une quantité de toluène suffisante pour que le sel soit recouvert de solvant après chaque brassage. On récupère ainsi sous forme de chlorhydrate environ   90 ouzo    de la   triméthylamine    utilisée.



   Le filtrat et le toluène ayant servi au lavage sont aminés par passage de gaz ammoniac à environ   +30C (durée    environ 40 minutes). Après l'aminolyse, on ajoute au mélange de réaction environ 200 cc d'eau et on l'introduit dans un entonnoir à décanter pour l'extraire à l'aide de 2, 5 litres d'éther. On décante la solution de chlorure d'ammonium, on lave la couche d'éther   successivment    avec de l'eau, puis avec de l'acide sulfurique à   10l /o,    et enfin avec de l'eau. Toutes les solutions de lavage ainsi que la solution de chlorure d'ammonium sont réextraites plusieurs fois à l'éther et on joint ces extraits éthérés à la quantité principale.

   Après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine l'éther sous pression ordinaire et le toluène sous un léger vide jusqu'au début de cristallisation. On laisse reposer plusieurs heures à   0     C pour achever la cristallisation ; on filtre à la trompe et lave avec un peu de cyclohexane. En   éva-    porant et en distillant sous vide le résidu de la filtration et du lavage on récupère un peu de carbamate.



  Rendement en produit brut à F.   90-970 C,    56-58 g.



  En recristallisant dans un mélange cyclohexanedioxane : 5/1 on obtient 1'ester carbamique pur du   [(propin-2')-yl (l')]-1-cyclohexanol-(1),    F.   97-99o    C.



  Le produit est identique à la substance isolée dans les exemples 3 et 4.



   On peut remplacer la   triméthylamine    par d'autres bases tertiaires (telles que la collidine, la quinoléine, etc.).



   Exemple 6
 On mélange à-5  C à-20 C une solution de 12, 4 g (0, 10 mole) de   cyclopropyl-l-méthyl-l-[(pro-    pin-2')-yl (1')]-1-carbinol-(1) dans 40 cc de toluène sec et une solution de 11,   4g    (0, 115 mole) de phosgène dans 35 cc de toluène sec. Puis on ajoute goutte à goutte, à une température identique, une solution de 6,   8g    (0,   115 mole)    de   triméthylamine    dans   40 cc    de toluène sec (durée d'addition : 1 heure). Les opÚrations sont ensuite identiques à celles de 1'exemple 5.

   On obtient ainsi 1'ester carbamique du cyclopro  pyl-l-méthyl-l- [ (propin-2')-yl)]-1-carbinol- (l),    F. 69  70  C (éther/éther    de pétrole) de formule suivante :
C9H13O2N N calc. = 8,   37 O/o    N trouvé = 8, 35    /o   
EMI4.1     

 Exemple 7
 Dans les conditions indiquées à 1'exemple 6, on mélange une solution de 12, 9 g (0, 13 mole) de phosgène dans 35 cc de toluène sec et une solution de 12, 6 g (0, 10 mole) de   méthyl-l-isopropyl-l-[(propin-    2')-yl   (l')]-1-carbinol-(1)    dans 40 cc de toluène sec.



  On ajoute lentement   à-50    C une solution de 7, 1 g (0, 12 mole) de   triméthylamine    dans 40 cc de toluène sec. L'isolement du produit de réaction se fait suivant 1'exemple 5 et on obtient 1'ester carbamique du   méthyl-l-isopropyl-l-    [ (propin-2')-yl   (l')]-l-carbinol-    (1), F. 90-91¯C.



     C9Hi5O2N    N calc. = 8, 27    /0    N trouvé = 8, 22   O/o   
EMI4.2     

 Exemple 8
 On ajoute lentement et en refroidissant à-70 C   20    C une solution de 30, 7 g (0, 525 mole) de triméthylamine dans 170 cc de toluène sec à une solution de 52, 0 g (0, 525 mole) de phosgène dans 160 cc de toluène sec. On remarque la formation   d'un    dérivé d'addition qui se présente sous forme d'un précipité blanc (durée de l'addition : environ 2 heures). A une température   de-3     C   à-1  C,    on ajoute en 2 heures, une solution de 62, 5 g (0, 45 mole) de   [ (propin-    2')-yl (l')]-l-cyclohexanol- (l) dans 230 cc de toluène sec.

   Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à   00    C puis, pendant environ 14 heures, à   15-18  C.   



   On filtre le chlorhydrate de   triméthylamine    puis le lave plusieurs fois avec du toluène ; on réunit le filtrat et le toluène ayant servi au lavage et on Úlimine l'excès de phosgène.



   Puis la solution   toluénique    de 1'ester   halogéno-    formique du   propinyl-1-cyclohexanol    est introduite sous agitation à 2-40 C dans une solution d'ammoniac dans 150 cc de toluène sec ; on fait passer un courant constant d'ammoniac. Le barbotage d'ammoniac   n'est    arrêté que 2 à 3 heures après l'introduction de 1'ester   halogénoformique.    On ajoute alors 200 ce d'eau et agite vigoureusement pendant 30 minutes ; on   dé-    cante la solution de chlorure d'ammonium et lave la couche   toluénique    successivement avec de 1'eau, puis avec de l'acide sulfurique à   10 ouzo    et enfin avec de l'eau.

   Après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine le toluène sous pression réduite et par addition d'éther de pétrole au résidu on isole 58, 2 g d'ester carbamique du [(propin-2')-y1(1')]-1-cyclo  hexanol- (l)    pur, qui est identique au produit obtenu dans les exemples 3, 4 et 5.



   En variante, on peut faire   l'aminolyse    de 1'ester   halogénoformique    du   propinyl-1-cyclohexanol    avec une solution aqueuse d'ammoniac.



   En changeant les rapports moléculaires correspondants, on obtient de la même façon 1'ester carbamique du méthyll-n-butyl-1-   [(propin-2')-ylf l')]-1-    carbinol-(1), Úb. 98-102¯C/1 mm, de formule suivante :   C10Hz702N    N calc. = 7, 64% N trouvé = 7,   70 ouzo   
EMI4.3     

 Par une méthode analogue, on peut préparer à partir du   méthyl-l-éthyll-[(propin-2')-yl (l')-1-car-      binol- (l) l'ester    carbamique correspondant, F. 35360 C (recristallisé dans l'éther de pétrole) de formule suivante :

     CsHi302N    N calc. = 9,   02 /o    N trouvé   =    9, 00    /o   
EMI4.4     

 Dans des conditions analogues, le [(propin-2')yl   (l')]-l-cyclopentanol-(l) fournit l'ester    carbamique correspondant, F.   120"C (recristallisé    dans le toluène), de formule suivante :   CsH1302N    N cale. = 8,   37 O/o    N trouvé = 8,   45 O/o   
EMI4.5     

 De même, on prépare à partir du   [(propin-2')-    yl   (l')]-l- (méthyl-2-cyclopentanol)- (1) 1'ester    carbamique (F.   86-880    C) de formule suivante :

     CioH1sO2N    N calc. = 7, 72   O/o    N trouvé = 7, 70    /o   
EMI4.6     

 A partir du [(propin-2')-y1(1')]-1-cycloheptanol (1), on prépare 1'ester carbamique correspondant, 
F.   79-81     C (recristallisé dans le toluène), de formule suivante :   CiiHnOaN    N calc. = 7,   17 O/o    N trouvé = 7, 17   O/o   
EMI5.1     

 A partir de   l'isopropyl-l-[(propin-2')-yl (l')]-1-      carbinol- (l),    on obtient 1'ester carbamique correspondant, F. 71-72  C (recristallisé dans le cyclohexane), de formule suivante :

     C8Hl302N    N cale. = 9, 02    /o    N trouvé = 9, 00    /o   
EMI5.2     

 Exemple 9
 On forme   à-7"C à-2     C le dérivé d'addition à partir d'une solution de 22, 8 g (0, 23 mole) de phosgène dans 70 cc de toluène sec et 13, 6 g (0, 23 mole) de   triméthylamine    dans 80 cc de toluène sec. Puis on ajoute à   Oo    C une solution de 29, 2 g   (0,    20 mole) de   phényl-1-[(propin-2')-yl (l')]-l-carbinol-(l)    dans 80 cc de toluène sec. Les opérations sont ensuite identiques à celles décrites dans 1'exemple 5.

   On obtient   19,    5 g d'ester carbamique du   phényl-l-[(pro-    pin-2')-yl   (l')]-l-carbinol- (l),    qui est identique au produit isolé dans 1'exemple 2, F.   98-99o C.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de nouveaux esters carbamiques de formule : EMI5.3 dans laquelle Ri désigne un radical hydrocarboné aliphatique, aromatique ou cycloaliphatique monovalent, et Ro un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à teneur en carbone n'excédant pas C4, R2 étant toujours un atome d'hydrogène quand Rt est un radical aromatique ;

Ri et R2 pouvant aussi être réunis pour former un radical cyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester halogénoformique en présence de bases tertiaires avec des [(propin-2')-yl (l')]- l-carbinol-(l) secondaires ou tertiaires, on soumet les carbonates neutres obtenus à une aminolyse partielle pour les transformer en esters de l'acide carbamique, ou en ce qu'on fait réagir des halogénures d'acide halogénoformique en présence de bases tertiaires avec les carbinols ci-dessus et par réaction avec l'ammoniac on transforme en esters d'acide carbamique les esters halogénoformiques obtenus de cette façon.