BE552713A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet* la préparation de produits industriels nouveaux, les carbamates de [(propin-2') -yl(1')]-1-carbinols, répondant à la formule générale : 
 EMI1.1 
 dans   laquelle IL   désigne un radical hydrocarboné aliphatique, aromatique ou cycloaliphatique monovalent (par exemple un reste méthyle, éthyle,   propyle,   isopropyle,   butyle,   isobutyle, phénylé et cyclopropyle) et R2 un atome d'hydrogène ou (quand R1 ne représente pas un radical aromatique) un.radical alcoyle inférieur   (jusqu'à     CI);   R1 et R2 pouvant aussi être réunis pour former un radical hydrocarboné cyclique avec l'atome de carbone auquel ils-sont liés (par exemple :

  cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle), ainsi que les produits industriels nouveaux préparés suivant ce procédé. 

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   Tandis que les composés carbinoliques qui sont à la base des esters ci-dessus sont en partie connus, jusqu'à présent on connaissait uniquement des esters carbamiques de carbinols ac niques tertiaires et secondaires tels que par exemple le carbamage   d'éthinyl-cyclohexanol.   



   Les nouveaux esters de l'acide carbamique obtenus par le   procède   de la présente invention possèdent des effets sédatifs et   hypnotiques   et peuvent être utilisés comme sédatifs ou comme somnifères. Le progrès introduit par cette série de carbamates de carbinols propinyliques consiste en ce que les dérivés préparés selon le procédé de la présente invention montrent, pour une posologie identique ou voisine, une activité supérieure aux dérivés acétyléniques correspondants, et ceci sans accroisse- ment de toxicité. 
 EMI2.1 
 
<tb> 



  Activité
<tb> Carbamates <SEP> de <SEP> Posologie <SEP> hypnotique <SEP> LD50 <SEP> (2)
<tb> (1) <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> I <SEP> Ethinyl-cyclohexyl-carbinol <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> 400
<tb> 
<tb> II <SEP> Propinyl-cyclohexyl-carbinol <SEP> 250 <SEP> mg/g <SEP> . <SEP> 400 <SEP> ¯ <SEP> 45 <SEP> 450
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> III <SEP> Phényl-éthiryl-carbinol <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 60 <SEP> 275
<tb> 
<tb> IV <SEP> Phényl-propinyl-carbinol <SEP> 200 <SEP> ng/kg <SEP> . <SEP> 850 <SEP> 250
<tb> 
      1) L'activité hypnotique exprimée en minutes pour les substances I, II et   IV   a été déterminée par la perte et la réapparition du réflexe de posture chez la souris champagne. Les valeurs   d'acti-   vité et de toxicité indiquées pour la substance III sont extraites de W.

   Logemann et al, [Farmaco (Pavia) 3, 406 (1953)]. 



  2) LD50 déterminée sur souris blanches. 

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   Le principe général d'obtention des esters qui font l'objet de la présente invention relève des méthodes couramment utilisées pour la préparation d'esters carbamiques. 



   C'est ainsi qu'on peut partir d'esters halogénoformiques   (tais   que   phenyl-cbloroformiate)   et les faire réagir en présence d'amiaes tertiaires '(par exemple triméthylamine, pyridine, collidine, quinoléine etc. ) avec les [(propin-2')-yl(1')]-1- carbinols tertiaires et secondaires correspondants. 



   Le carbonate double obtenu est soumis à l'action de l'ammo- niaque pour obtenir du phénol et le carbamate. 



  La réaction se passe suivant le schéma   ci-après :   
 EMI3.1 
 
On peut également partir d'esters halogénoformiques des [(propin-2')yl(1')]-1-carbinols tertiaires et secondaires que l'on peut obtenir par exemple par réaction d'halogénures d'acides halogénoformiques (tels que phosgène) avec les [(propin-2')yl(1')] -1-carbinols tertiaires ou secondaires en présence d'aminés tertiaires (par exemple triméthylamine, collidine, quinoléine, etc. ). 

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  Cette réaction peut être exécutée de deux façons : soit on mélange le carbinol à l'halogénure d'acide halogénoformique et la réaction se fait par addition de l'amine tertiaire, soit on forme le dérivé d'addition entre l'halogénure d'acide halo- 
 EMI4.1 
 19for.mique et l'amine tertiaire et y ajoute le carbinol. 



   Les esters halogénoformiques sont mis en réaction avec une solution   d'ammoniac.   La réaction se passe suivant le schéma ci-après : 
 EMI4.2 
 
L'invention faisant l'objet de la présente demande peut être illustrée par les exemples non limitatifs suivants : Exemple¯1. 



   A une solution de 8,8 g (0,07 mole) de   méthyl-propyl-   
 EMI4.3 
 (propin-2')yl(It), 1-carbinol-(1) dans 30 ce de pyridine, on ajoute en refroidissant et sous agitation, 12 g (0,077   mole')   de phénylchloroformiate. Après avoir laissé reposer pendant 3 heures à 0 C, puis une nuit à température ordinaire, on verse sur de la glace'additionnée d'acide chlorhydrique et on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau. Après séchage sur sulfate sodique on évapore complètement l'éther et on ajoute au résidu 100 ce de 

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 méthanol saturé d'ammoniac. Après une nuit à température ordinaire on chasse le méthanol et reprend le résidu à l'éther. 



   On lave à l'eau, sèche et élimine par distillation le solvant   et   le   phénol   formé par l'aminolyse. Par addition d'éther de 
 EMI5.1 
 - ±:',...'018 (30-40) le résidu cristallise à froid. On recristallise dans l'éther de pétrole et obtientle carbamate de méthyl-l-propyl-, l-/"(propin-2')yl(l')J?-l-carbinol-(l) pur, F. 42-/J- C CH15tî2i' N cale. = 8,27 % Id trouvé = 8,26 % 
 EMI5.2 
 En codifiant les rapports moléculaires,on obtient d'une 
 EMI5.3 
 façon analogue à partir du méthyl-1-isobutyl-l-,-(propin-IPT)yl(lt)¯7 -l-carbinol-(l) l'ester carbamique correspondant, #¯. 5O-52 C (ex éther de pétrole) de formule suivante : C19H1702N N calc. = 7,64 J N trouvé = 7,50 % 
 EMI5.4 
   Exemple 2.    



   On ajoute lentement et en refroidissant-avec de la glace 
 EMI5.5 
 17,1 g (0,11 mole) de phénylebloroformiate, à 1,6 g -(0,10 mole) '¯ de phênyl-1-r(propin-2t)yl(I1) 1-carbinol.-(1) dans 40 cc de pyridine. L'isolement se fait comme dans l'exemple 1 sauf que . le produit cristallise après élimination partielle de l'éther. 
 EMI5.6 
 On obtient 9,2 g d'ester carbamique du phényl--l-/¯(propin-2')yl (l') 1-carbinol-(1}, F. 98-99 C (après recristallisation dans méthanol-eau) 

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 EMI6.1 
 OH- 0 N N calo..= 7'40 % N trouvé = 7,64 % 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 I':emple 3.. 



   On ajoute goutte à goutte en agitant, 12 g   (0,077   mole) de   phénylchloroformiate   à une solution de 9,7 g (0,07 mole) de 
 EMI6.4 
 Z-'opin-21)yl(ll)¯7 1-cyrlohexanol-(l) et 6,1 g (0,077 mole) de pyridine dans 80 ce d'éther anhydre en maintenant la température vers 0 C. On laisse reposer pendant 3 jours à la température ambiante, on filtre, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau. Après séchage on élimine le solvant et au résidu on ajoute 100 ce de méthanol saturé   d'ammoniac.   Après   24   heures onélimine l'ammoniac et le métthanol,reprend le résidu par l'eau et l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau puis on sèche et on élimine le solvant ainsi que le   phéno.   par distillation.

   Le résidu- est cristallisé dans l'éther   de   pétrole   (30-40),  on isole 
 EMI6.5 
 1,6 g de / (propin-2' )yl(l'! )¯/rl-çyclohëxanol-(l) carbamate, F. 97-99 s GlcfI1502N N cale..-=7,72% :N: trouvé =7,80% 
 EMI6.6 
   Exemple 4.    
 EMI6.7 
 



  A une. solution de 36,0 g (0,23 mole) de phénylchloroformiate dans- 6*0 ce de toluène anhydre, on ajoute à 000 une solution de 27,6 g (0,20 mole) de /\propin-2')yl(l')JLi-cyclohexanol-(l) dans 80 ce de toluène sec. Puis on introduit à -3 Cà 0 Gv une solution de 13,6 g (0,23-mole) de ¯ .-iméthylamixie dans 100 ce de toluène' sec. On laisse reposer 2 à 3 heures à 0 C puis 1 à 3 jours 

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 à 16-18 C, puis on filtre le chlorhydrate de triméthylamine 
 EMI7.1 
 et pOl.1.!'Sm t le traitement et l'isolement de la manière décrite dans l'Exemple 3. Gomme dans cet Exemple, on obtient le oarbaJüate du L(propin-2i )yI (l' )J-l=cyclohexanol-(l), F. 97-9900. 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 """''''''''''''''1''' t::e . 



   En. agitant à -2 C à 0 C environ, on mélange une solution de 57,0 g (0,575 mole) de phosgène dans   175   ce de toluène anhydre 
 EMI7.4 
 et une solution de 69,0 g (0,50 mole) de / (propin-2')yl(l')J7 -1-cclohexan.al-(1) dans 250 cc de toluène anhydre. Sous agitation on ajoute, à une température de G à  2 G, une solution de 33,9 g   (0,575   mole) de   triméthyla.mine   dans 185 ce de toluène anhydre (durée d'addition :2- 3   heure.,} ;  on maintient le 
 EMI7.5 
 mélange réactionnel pendant 2-3 heures à -2 G à 000 puis;, pendant 12 - ]4. heures ? à température ordinaire.

   On refroidit à 0 C filtre à la trompe le chlorhydrate de trimethylamine qui se sépare et on le lave plusieurs fois avec une quantité de toluène suffisante pour que le sel soit recouvert de solvant après chaque brassage. On récupère ainsi sous forme de chlorhydrate   environ     90 %   de la triméthylamine utilisée. 



   Le filtrat et le toluène ayant servi au lavage sont aminés par passage de gaz   ammoniac   à environ +30 C (durée environ   40   
 EMI7.6 
 minutes). Après 1 aminolyse on ajoute au mélange de réaction environ 200 ce d'eau et on l'introduit dans un entonnoir   à   décanter pour l'extraire à   l'aide   de   2,5   litres   d'éther.   On 
 EMI7.7 
 décante la solution de chlorure di amm.oni1.1!!l; on lave la couche d'léther successivement avec de l'eau, puis avec de l'acide sulfurique à 10 %, et enfin avec de   l'eau.   

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  Toutes les solutions de lavage ainsi que la solution de chlorure d'ammonium sont réextraites plusieurs   fois-à   l'éther et on joint ces extraits éthérés à la quantité   principale.'     Apres   séchage sur du sulfate de sodium, on élimine l'éther sous pression ordinaire et le toluène sous un léger vide. jusqu'au début de cristallisation.  On   laisse reposer plusieurs heures à 0 C pour achever la cristallisation ; on filtre à la trompe et lave avec un peu de cyclohexane. En évaporant et en distillant sous vide le résidu de la filtration et. du lavage on récupère un peu de carbamate. Rendement en produit brut à F. 90-97 C,   56-58   g. 



  En recristallisant dans un mélange cyclohexane-dioxane : 5/1 
 EMI8.1 
 on obtient l'ester carbamique pur du L-(propin-2t)-yl(1')J-l-   cyclohexanol-(l),   F. 97-99 C. Le produit est identique à la substance isolée dans les Exemples 3 et   4.   
 EMI8.2 
 On peut remplacer la triméthylamine par d'autres bases tertiaires (telles que la collidine, la quinoléine, etc.). 



  Exemple 6. 



   On mélange à -5 C à -2 C une solution de 12,4 g (0,10 mole) 
 EMI8.3 
 de cycïôpropyl-l-méthyl¯l-/"'(propin-2* )yl(l1 ) ), car'binol-(1) dans   40   cc de toluène sec et une solution de   Il,4   g   (0,115   mole)   @   de phosgène dans 35 ce de toluène sec. Puis on ajoute goutte à goutte, à une température identique, une solution de 6,8 g   (0,115   mole) de triméthylamine dans 40 cc de toluène sec (durée d'addition : 1 heure). La suite de la réaction et les conditions 
 EMI8.4 
 d'isolement sont identiques à celles de Exemple 5.

   On obtient ainsi l'ester carbamique du cyolopropyl-l-méthyl¯l-/"(propin-2') yl(ll)¯7-1-carbinol-(1), F. 69-7000 (éther/éther de pétrole) de formule suivante : 

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 EMI9.1 
 C9H:L302N N cale. = 8e37 % N trouvé = 8,,35 % 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 Fxemnle 7. 



   Dans les conditions signalées pour l'Exemple 69 on mélange une solution de 12,9g   (0,13   mole) de phosgène dans 35 ce de toluène sec et une solution de 12,6 g (0,10 mole) de méthyl-1- 
 EMI9.4 
 isopropyl-1-/ (propin¯2')yl(ls)¯/-IL-earbxnol¯(l) dans 40 ce de toluène sec. On ajoute lentement à -5 C une solution de 7,1 g (0,12 mole) de   triméthylamine   dans 40 ce de toluène sec. 



  L'isolement du produit de réaction se fait suivant l'Exemple 5 et 
 EMI9.5 
 on obtient l'ester carbamique du néthyl-1-isopropyl-1- (gropin-2') y.(lt)", 1-carbinol-(1), F. 90-910cl G9H1502N N cale. = 8,27 % N trouvé = 6,22 % 
 EMI9.6 
 Exemple 8. 



     On-ajoute   lentement et en refroidissant à -7 C à -2 C une 
 EMI9.7 
 solution de 30,7 g (0,525 mole) de triméthy7.ar.ne dans 170 ce de toluène sec à une solution de 52,0 g   (Oe525   mole) de phosgène dans 160 ce de toluène sec. On remarque la formation d'un dérivé d'addition qui se présente sous forme d'un précipité blanc (durée de   l'addition :  environ 2 heures). A une température de -3 C à -1 C, on ajoute en 2 heures, une solution de 62,5 g   (0,45   mole) 
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 de r(propin 2t)y1(1s) l-cye2ohexanol-(1) dans 230 ce de toluène sec.

   Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 
 EMI9.9 
 2 heures à 0 C puis, pendant environ 14 heures, à 15-8 S 

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On filtre le chlorhydrate dé triméthylamine puis le lave plusieurs fois avec du toluène ; on réunit le filtrat et le ,toluène ayant servi au lavage et on élimine l'excès de phosgène* 
Puis la solution toluénique de l'ester halogénoformique du   propinyl-1-cyclohexanol   est introduite sous agitation   à 2@ C   dans une solution   d'ammoniac   dans 150 ce de toluène ses fait passer un courant constant d'ammoniac. Le barbotage d'ammoniac n'est arrêté que 2 à 3 heures après l'introduction de l'ester halogénoformique.

   On ajoute alors 200 ce d'eau et agite vigoureusement pendant 30 minutes ; on décante la solution 'de chlorure d'ammonium et lave la couche toluénique successivement avec de l'eau, puis avec de l'acide sulfurique à 10   %   et enfin avec de l'eau. Après sèchage sur du sulfate de sodium, on élimine le toluène sous pression réduite et par addition d'éther de pétrole au résidu on isole 58,2 g d'ester carbamique du 
 EMI10.1 
 /"(propin-2t)yl(l')¯/¯:î--cycloliexanol"(l) pur, qui est identique au produit obtenu dans les Exemples   3,   4 et 5. 



   En variante on peut faire l'aminolyse de. l'ester halogéno- formique du   propinyl-1-cyclohexanol   avec une solution aqueuse d'ammoniac. 
 EMI10.2 
 



   En changeant les rapports moléculaires correspondants, on obtient de la même façon l'ester carbamique du   méthyl-1-n-butyl   
 EMI10.3 
 -1-L (propin-2' )yl(l' ) J 1-carbinol-(3, éb. 9-lOZC/1 irnn.., de formule suivante : C101'2T N cale. = ?,61,. N trouvé = 7,70 % 
 EMI10.4 
 

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 EMI11.1 
 Par une méthode analogue, on peut isoler à partir du méthyl- 
 EMI11.2 
 1-éthyl-l-/ (propin-Z 1 )yl(ll ) J-l-carbinol-(l) l'ester carbamique 'correspondant, F. 35-36 C (recristallisé dans l'éther de pétrole) d3 Cormule suivante :

   C811,1302N N cale. = 9,02 % N trouvé = 9100 % 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 La réaction identique du L-(propin-2' )yl(l' )J-l-cyclopentanol -(1) fournit l'ester carbamique correspondant, Y, 12000, (recris- 
 EMI11.5 
 tallisé dans le toluène) de formule suivante : 
 EMI11.6 
 0-H-CN N cale. = 8,37 % N trouvé - z5 % 
 EMI11.7 
 
 EMI11.8 
 Par une méthode analogue, on prépare à partir du [' (propin-2' ) yl(l')¯7-l-(métkyl-2-cyclopentanol)"-(l) l'ester carbamique (F. 86-ggoC) de formule suivante :

   C10H15 2N N calc., = 772 ô N trouvé = 7,70 % 
 EMI11.9 
 
 EMI11.10 
 La méthode décrite fournit à partir du Z-(Propin-21)yl(lf)-7 -1.-cyc.oheptanol-(1) l'ester carbamique correspondant, F. 79-81 0. 
 EMI11.11 
 (recristallisé'dans le toluène) de formule suivante : 
 EMI11.12 
 01,H,702N N cale. = i,17 N trouvé = 7,17 % 
 EMI11.13 
 

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 EMI12.1 
 On fait réagir, comme décrit, l'isopropyl-1-/ (propin-2' )yl (1)/-1-carbinol-(1) et on obtient l'ester carbamique correspon- dant, F.   71-72 C,   (recristallisé dans le cyclohexane), de formule suivante :

   
C8H13O2N N cale. =   9,02 %   N trouvé = 9,00 % 
 EMI12.2 
 Exemple 9. 
 EMI12.3 
 On forme â -70C à -20e le dérivé d'addition à partir d'une solution de 22,8 g (0,23 mole) de phosgène dans 70 ce de toluène sec et 13,6 g (0,23 mole) de triméthylamine dans 80 ce de toluène sec. Puis on ajoute à 0 C une solution de 29,2 g (0,20 mole) de 
 EMI12.4 
 phényl-1-/ (propin-2!)yl(l! )¯7-l-earbinol-(l) dans 80 ce de toluène sec. La suite de la réaction et les conditions d'isolement sont identiques à celles décrites dans l'Exemple 5.   On   obtient 19,5 g 
 EMI12.5 
 d'ester carbamique du phényl-l-Z (propin-'-')yl(lf )¯/-l-carbînol-(1), qui est identique au produit isolé dans   l'Exemple   2, F.   98-99 C*   
 EMI12.6 

Claims (1)

1. R E S U M E 1. Un procédé de préparation de nouveaux esters carbamiques EMI12.7 de formule :.

   -R1 BLN-C-0-C-CH-CCH n t 2 0 R2 dans laquelle R1 désigne un radical hydrocarboné aliphatique, aromatique ou cycloaliphatique monovalent (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, phényle et cyclopropyle) et <Desc/Clms Page number 13> R2 un atome d'hydrogène ou (quand R1 ne représente pas un radical aromatique) un radical alcoyle inférieur (jusqu'à C4);

   R1 et R2 pouvant aussi être réunis pour former un radical cyalicus avec l'atome de carbone auquel ils sont liés (par exemple cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle), caractérisé en @e que l'on fait réagir un composé choisi parmi un ester halégénoformique et un halogénure d'acide halogénoformique, en présence d'une base tertiaire avec.un carbinol choisi parmi les [(propin-2')yl(1')]-1-carbinols secondaires et tertiaires, et on fait réagir le produit d'addition ainsi obtenu avec l'ammoniac pour le transformer en ester de l'acide carbamique.

   2. Un procédé de préparation de nouveaux esters carbamiques de formule : EMI13.1 dans laquelle R1 désigne un radical hydrocarboné aliphatique, aromatique ou cycloaliphatique monovalent (par exemple méthyle, . éthyle, propyle, isopropyle, butyle, phényle et cyclopropyle) et R2 un atome d'hydrogène ou (quand R1 ne représente pas un radical aromatique) un radical alcoyle. inférieur (jusqu'à C4);

   R1 et R2 pouvant aussi être réunis pour former un radical cyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont liés (par exemple cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle), caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester halogénoformique en présence de bases tertiaires avec des [(propin-2')yl(1')]-1-carbinols-(1) secondaires ou tertiaires ;les carbonates neutres obtenus sont soumis à une aminolyse partielle en esters de l'acide carbamique.

   3. Un procédé de préparation de nouveaux esters carbamiques de formule : <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 dans laquelle R1 désigne un radical hydrocarboné aliphatique, aromatique ou cycloaliphatique monovalent (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, phényle et cyclopropyle) et IL un atome d'hydrogène ou (quand IL ne représente pas un radical aromatique) un radical alcoyle inférieur (jusqu'à C4);

   R1 et R2 pouvant être réunis pour former un radical cyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont liés (par exemple cyclo- pentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle), caractérisé en ce que l'on fait réagir des halogénures d'acide halogénoformique en présence de bases tertiaires avec les carbinols désignés ci-dessus et p'. réaction avec l'ammoniac on transforme en esters d'acide carbamique les esters halogénoformiques obtenus de cette façon.

   4. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel l'ester halogénoformique est le phénylchloroformiate.

   5. Un procédé selon les revendications 2 et 4 dans lequel l'aminé tertiaire eat choisie parmi la triméthylamine, la collidine, la pyridine et la. quinoléine.

   6. Un procédé selon la revendication 3 dans lequel l@halogénure est du phosgène.

   7. Un procédé selon les revendications 3 et 6 dans lequel l'aminé tertiaire est choisie parmi la triméthylamine, la collidine et la quinoléine.

   8. Les esters carbamiques de formule EMI14.2 <Desc/Clms Page number 15> dans laquelle R1 désigne un radical hydrocarboné aliphatique, aromatique ou cycloaliphatique monovalent (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, phényle ét cyclopropyle) . et R2 un atome d'hydrogène ou (quand R, ne représente pas un radical aromatique) un radical alcoyle inférieur (jusqu'à C4); R1 et R2 pouvant être réunis pour former un radical cyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont liés (par exemple cyclopentyle, cyclohexyl ou cycloheptyle); lorsque produits par les procédés selon les revendications 1, 4 et 6 ou par leurs équivalents chimiques manifestes.