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La.présenta invention est relative à des perfection- nements à des composés organiques et se rapporte particulièrement à la préparation de dérivés stéroïdes ayant un groupe 17 ss -hydro- xyle et un groupe 17 [alpha] -alkynyle.
Un but de l'invention est de procurer un nouveau procédé de préparation de dérivés 17 ss -hydroxy-17 [alpha] -alkynyliques de perhydrocyclopenténophénanthrène substitué, procédé qui peut être appliqué à la préparation de stéroïdes 17 ss -hydroxy-17 alkynyliques.
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Un autre but de l'invention est de préparer des dé- rivés 17 ss -hydroxy-17 [alpha] -alkynyliques de 19-norandrostane, qui sont de valeur du fait de leurs propriétés biologiques ou comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles.
C'est ainsi que l'invention procure les composés @ particuliers - la 17 [alpha] -(prop-1-ynyl)-17 ss -hydroxy-19-noran - @ drost-4-én-3-one, ayant un point de fusion de 165 à 1670 C, un [[alpha]] 23 de - 37 (C, 019 dans du chloroforme);
D - la 17 [alpha]-(but-1-ynyl)-17 ss -hydroxy-19-norandrost- 4-én-3-one; - la 17 [alpha] -(pent-1-ynyl)-17 ss -hydroxy-19- noran- drost-4-én-3-one; - la 17 [alpha]-hex-1-ynyl)-17 ss -hydroxy-19-norandrost-
20 4-én-3-one, ayant un point de fusion de 134 à 136 C, un [[alpha]]D de -40 (C, 0,62).
Les composés ci-avant sont des agents progestation- nels actifs par voie buccale-et puissants, les trois premiers étant respectivement 13,3,7,9 et 8,4 fois aussi puissants que 1'éthistérone.
Un autre but de l'invention est de procurer des préparations pharmaceutiques comprenant les dérivés 17 ss -hydroxy- 17-alkynyliques mentionnés ci-avant de 19-norandrostane, en mélan- ge avec un véhicule solide ou liquide. Les préparations pharmaceu- tiques peuvent prendre la forme de tablettes, de cachets, de cap- sules, de tablettes pour absorption sous-linguale, d'-élixirs et de suppositoires. Les préparations peuvent comprendre le stéroïde mélangé avec des diluants et/ou adjuvants de formation de tablet- tes, solides, compatibles, tels que, par exemple, le lactose, l'a- midon ou le stéarate de magnésium.
Suivant la présente invention, on procure un procé-
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dé de préparation de stéroïdes 17 ss -hydroxy-17 -alkynyliques de la classe du 19-norandrostane ayant la formule générale :
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dans laquelle R 'est un groupe alkylique ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone, procédé qui consiste à faire réagir une ma- tière de départ constituée par un 17-oxo-stérïde ayant un groupe oxo protégé à la position 3, avec l'halogénure d'alkynyl magnésium approprié, et à régénérer ensuite le stéroïde désiré à partir du complexe ainsi formé.
La conversion du 17-oxo-stéroïde de départ en le 17 [alpha]-alkynyl stéroide (I) correspondant peut être convenablement réalisée -en ajoutant une solution de la matière de départ dans un solvant qui ne prend pas part'à la réaction, tel que le tétrahydro- furane, à un excès de l'halogénure d?alkynyl magnésium, de préfé- rence le bromure ou l'iodure, également dans un solvant qui ne prend pas part à la réaction et qui peut être identique ou diffé- rent du précédent, par exemple le tétrahydrofurane, et en soumet- tant à reflux le mélange ou en le laissant au repos à la températu- re ambiante pendant plusieurs heures.
Ensuite, le complexe résul- tant peut être décomposé par l'addition par exemple de chlorure d'ammonium aqueux ou d'acide oxalique, et le dérivé stéroiîde est isolé par des méthodes courantes; telles qu'une extraction avec un solvant organique comme 1 éther par exemple.
Le groupe 'oxo en C3 est protégé afin que sa parti- cipation à la réaction de Grignard puisse être évitée. Une telle protection peut facilement être réalisée par exemple par une for- mation d'énol éther ou dé cétal, ce qui permet ainsi une régénéra-
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tion ultérieure du ,: c. ¯ oxc.
C'est ainsi que le procède de l'invention peut être appliqué aux dérivés 3-énol éther et 3-cétàl de 19-norandrost-4- ène-3,17-dione (oestr-4-ène-3,17-dione).
Ci-après est donnée une description, à titre d'exem- ple. de procédés et mise en oeuvre de l'invention..
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EXEIlPLE 1 : L7 x -Prop-1-yn 1 17 f hydroxy-19-norandrost -4-én- . 3-one'( t 1; li = uti 3)'
Une solution de bromure d'éthyl magnésium était préparée sous azote dans un flacon à trois cols, équipé d'un en- tonnoir à robinet, d'un agitateur et d'un condenseur de reflux, à partir de magnésium (1,1 gr), de bromure d'éthyle ( 5gr) et de tétrahydrofurane anhydre (50 ml). La solution était chauffée sous reflux pendant 30 minutes et ensuite laissée à refroidir jusqu'à la température ambiante. Le condenseur de reflux était ensuite rem- placé par un condenseur refroidi avec de l'acétone/CO2 solide, et l'entonnoir à robinet était refroidi par l'addition de tétrahydro- furane (20 ml) à -60 C.
De la 1-propyne (3 gr) était pesée dans un flacon refroidi jusqu'à -60 C, dissoute dans du tétrahydrofu-
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rane (30 ml) à -60-,.C,transférée à l'entonnoir à robinet et ajoutée rapidement à la solution de Grignard avec agitation. Après quelques minutes, de l'éthane se dégageait et l'agitation était poursuivie pendant 30 minutes. Le condenseur de reflux était ensuite renvoyé
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au flacon, et une solution de 3-éthoxy-19-norandrosta-3,5-didn-17- one (1,3 gr) dans du tétrahydrofurane (50 ml) était ajoutée goutte à goutte avec agitation. La solution était chauffée sous reflux pendant 2 heures. Au refroidissement, une solution d'acide oxalique (1 N; 100 ml) était ajoutée, et le mélange était agité sous reflux pendant 1 heure.
L'oxalate de magnésium précipité était ensuite enlevé par filtration, la couche organique était séparée et la cou.
, che aqueuse était extraite avec de l'éther. Les extraits combinés étaient lavés avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau
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et puis séchés (Na2S04). L'enlèvement du solvant sous pression réduite donnait une gamme qui se cristallisait à l'addition d'he- xane. Une cristallisation avec de l'acétone/hexane donnait des ' prismes jaune pâle d'um point de fusion de 159 à 1610 C. Une re- cristallisation avec du méthanol aqueux (charbon de bois) donnait
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-de la 17- fi -hydroxy-1Z l -(prop-1-ynyl)-19-norandrost---én-3-one sous ferme de lames brillantes ayant un point de fusion de 1650 à 167 Cl, un [.:( 7 2, de' -37" (C 0,19).
EXEMPLE 2. 17 ' - But-1-nyl)-17 '.. -hydroxy-19-norandrost-4-én- 3-one (I; R = C2H5)
Une solution de bromure d'éthyl magnésium était pré parée sous hydrogène*dans un flacon à 3 cols, équipé d'un entonnoi. à robinet, d'un agitateur et d'un condenseur de reflux, à partir de magnésium (1,25 gr), de bromure d'éthyle (6 gr) et de tétrahdyrof rane anhydre (60 ml).La solution était chauffée sous reflux pen- dant 30 minutes et ensuite laissée à refroidir jusqu'à la tempéra- ture ambiante. Le condenseur de reflux était ensuite remplacé par
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un condenseur refroidi avec de 'lfacétone/C02 solide, et l'entonnoi: à robinet était refroidi par addition de tétrahydrofurane (20 ml) à -60 C.
De la 1-butyne (4- gr) était pesée dans un flacon refroi- di jusqu'à -60 C, dissoute dans du tétrahydrofurane (30 ml) à -60 transférée à l'entonnoir à robinet et ajoutée rapidement à la solu tion de Grignard avec agitation. Après quelques minutes, un dégage, ment d'éthane commençait, et l'agitation était poursuivie pendant 30 minutes. Le condenseur de reflux était ensuite renvoyé au fla-
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con, et une solution de 3-étlloxy-19-norandrosta-.5,5-diên-17-one (1,6 gr) dans du tétrahydrofurane (25 ml) était ajoutée goutte à goutte avec agitation. La solution était chauffée sous reflux pen- dant 2 heures. Au refroidissement, une solution d'acide oxalique (1 N; 100 ml) était ajoutée, et le mélange était agité sous reflux. pendant 1 heure.
L'oxalate de magnésium précipité était ensuite enlevé,par filtration, la couche organique était séparée et la cou'
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che aqueuse était extrôite avec de l'éther. Les extraits combinés étaient lavés avec une solution de ticarbonate de sodium, de l'eau et puis séchés (NaSO4). L'enlèvement du solvant sous pression rédu te donnait une gomme. Une filtration d'une solution dans du benzè- ne à travers une courte colonne d'alumine (20 gr) et l'enlèvement du solvant donnaient un résidu qui se cristallisait lors de l'addi- tion d'hexane. Une cristallisation avec de l'acétone/hexane (char- bon de bois) donnait des lames incolores ayant un point de fusion de 142 à 144 C.
Une recristallisation avec de l'acétone/hexane donnait le 17 [alpha] -(but-1- ynyl)-17 ss -hydroxy-19-norandrost-4-én- 3-one sous forme de lames brillantes ayant un point de fusion de 1440 à 146 C, un [[alpha]] 23D de -46 (C, 0,24).
EXEMPLE 3.17 [alpha]-(Pent-1-ynyl)-17 ss -hydroxy-19-norandrost-4-én-3one (I; R = C3H7).
Une solution de bromure d'éthyl magnésium était pré- parée sous azote dans un flacon à trois cols, pourvu d'un entonnoir à robinet, d'un agitateur et d'un condenseur de reflux, à partir de magnésium (1,2 gr), de bromure d'éthyle (6 gr) et de tétrahydro- furane anhydre (50 ml). La solution était chauffée sous reflux pen- dant 30 minutes et laissée ensuite à refroidir jusqu'à la tempéra- ture ambiante. De la 1-pentyne (5 gr) dans du tétrahydrofurane (25 ml) était lentement ajoutée à la solution avec agitation. Après quelques Minutes, un dégagement d'éthane commençait, et l'agita- tion était poursuivie pendant 30 autres minutes.
Une solution de 3-thoxy-19-norandrosta-3,5-dién-l7-one (1,5 gr) dans du tétrahy- drofurane (50 ml) était ensuite ajoutée goutte à goutte avec agita- tion et la solution était chauffée sous reflux pendant 2 heures.
Au refroidissement, une solution d'acide oxalique (1 N; 100 ml) était ajoutée, et le mélange était agite sous reflux pendant 1 heu- re. L'oxalate de magnésium précipite étui. clevé par filtration, la couche organique était séparée et la couche aqueuse était extrai- te à l'ether, Les extraits combinés étaient lavés avec une solution
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de bicarbonate de sodium, de l'eau et séchés (Na2SO4). L'enlèvement du solvant sous pression réduite donnait une gomme. Une filtration d'une solution dans du benzène à travers une courte colonne d'alu-. mine (20 gr) et l'enlèvement du solvant donnaient un résidu qui se.. cristallisait lors de l'addition d'hexane.
Une cristallisation ave @ de l'acétone/hexane (charbon dq bois) donnait des lames incolores @ d'un point de fusion de 97 à 1000 C. Une recristallisation avec
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de l'acétone/hexane donnait de la 17 -(pent-1-ynyl)-17 a -hydro- xy-19-norandrost-4-én-3-one sous formé de lames ayant un point de fusion de 100 à 1030 C, un [[alpha]] 23D de -42 (C, 0,78).
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EXEMPLE 4. 17-(Hex-1-ynyl)-17 fi -hydroxy 19-norandrost-4--én-3- nuie <1 ; R = C4 H 9
Une solution de bromure d'éthyl magnésium était pré- parée à partir de magnésium (3,5 gr), de bromure d'éthyle (17,5 gr}, et de tétrahydrofurane anhydre (150 rnl). De la 1-hexyne (16,5 gr) dans du tétrahydrofurane était ajoutée et le mélange était agité pendant 30 minutes.
Une solution de 3-éthoxy-19-norandrosta-3,5-
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dién-17-one ( ou de 3-méthoxy-19-norandrosta-2,5(10)-didn-17-one) (3,5 gr) dans du tétrahydrofurane (100 ml) était ensuite ajoutée, et le mélange était agité sous reflux pendant 2 heures, refroidi et traité avec de l'acide oxalique aqueux (300 ml; 1 N). Après chaufr fage sous reflux pendant 1 heure, le mélange était filtré et le pro- duit était isolé à l'éther comme décrit dans les exemples précé- dents. Une filtration d'une solution dans du benzène du produit à travers une courte colonne d'alumine (50 gr) donnait une matière qui se cristallisait avec de l'acétone/hexane en aiguilles d'un point de fusion de 1300 à 1320 C.
Une recristallisation avec le mê-
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me solvant donnait de la 17 X -(hex-1-ynyl)-17/3 -hydroxy-19-norandrost-4.-én-3-one en prismes, ayant un point de fusion de 1340 à 1360 C, un [[alpha]] 20D de -40 (C, 0,62).
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On donne ci-après une description de la préparation de compositions pharmaceutiques contenant des stéroïdes 17 ss -hy- droxy-17 [alpha] - alkynyliques de la série du 19-norandrostane.
EXEMPLE 17 [alpha] -(Prop-1-ynyl)-17 ss -hydroxy-19-noran-
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drost-4-ën-3-one . 6 mgr Lactose 104 mgr Stéarate de magnésium 1,3 mgr Amidon de mais, en quantité suffisante pour donner 130 mgr
Les deux premiers ingrédients sont mélangés à fond avec les 2/3 de l'amidon et transformés en granulés avec une pâte d'amidon à 10 % en poids/poids, avec ensuite un.séchage sur pla- teau à 50 C. Les granulés résultants sont traités au tamis de 20 mailles et le lubrifiant/stéarate de magnésium est ajouté, en mê- me temps qu'une quantité suffisante d'amidon pour donner le poids requis. A partir de ce mélange, on comprime des tablettes pesant chacune 130 mgr.
EXEMPLE
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17 -(But-1-ynyl)-17 -hydroxy-19-norandrost- 4-én-3-one 10 mgr Lactose 100 mgr Stéarate de magnésium 1,3 mgr Amidon de mais en quantité suffisante pour don- ner 130 mgr
Les deux-premiers ingrédients sont mélangés à fond avec les 2/3 de l'amidon et transformés en granulés avec une pâte d'amidon à 10 % en poids/poids, avec ensuite un séchage sur plateau à 50 C. Les granulés résultants sont traités au tamis de 20 mail- les et le lubrifiant (stéarate de magnésium) est ajouté, en même temps qu'une quantité suffisante d'amidon pour donner le poids re- quis. A partir de ce mélange, on comprime des tablettes pesant cha- cune 130 mgr.
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EXEMPLE ],7 et -(Pent-1-ynyl)-17 ss -hydroxy-19-norandrost- 4-én-3-one 10 mgr Lactose 100 mgr St-éarate de magnésium 1,3 mgr Amidon de mais en quantité suffisante pour don- 130 ner 130 mgr
Les deux premiers ingrédients sont mélangés à 'fond avec les 2/3 de l'amidon et transformés en granulés avec une pâte d'amidon à 10 % en poids/poids, avec ensuite un séchage sur plateau à 50 C. Les granulés résultants sont traités au tamis de 20 mail- les et le lubrifiant (stéarate de magnésium) est ajouté, en même temps qu'une quantité suffisante d'amidon pour donner le poids re- @ quis. A partir de ce mélange, on comprime des tablettes pesant chacune 130 mgr.
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