BE569183A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à des perfectionnements relatifs à des composés organiques, et spécialement à un procédé amélioré de préparation 
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 de 6 3 ,21dimét.yll7ac -prégn-20-yne-3p ,5a 17P -triol ayant la formule I ci- après. Ce dernier composé est un intermédiaire de valeur dans la synthèse de 6a , 21diméthyl1 (3 -hydroxy-17a -prégn-4-èn-20-yn-3-one progestagène, active par voie buccale, par   oxydation   avec de l'anhydride chromique dans   d.e   la pyridine et réac- tion du dérivé 3-oxo résultant avec une source d'ions d'hydrogène dans de l'étha- nol. 



   Un but de la présente invention est de prévoir un procédé de prépara- 
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 tion de 6{3 21diméthyll tt -prégn-2-yne-3P 5a ,17(3 -triol ayan+ la formule l ci- après, ce procédé utilisant comme matière de départ le composé 3P yt7P -dihydro- 2lmrmétlaylml7Ct -prègn-20-yn-5-ène 1'a (-prop-l-ynyl)-androst"-5-6ne-3P ,1'3 m dioli ayant la formule II (R = H) ci-après. 



  Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de préparation de 6p 21d,métci. . préga.20yne3i y5ae 17P -triol ayant la formule 
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 ce procédé comprenant l'oxydation de 33 ' 17i -dihydroxy-21-méthyl-1?  -prégri-20- yn-5-one ayant la formule-. 
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 (dans laquelle R m H) ou de ses dérivés 3 -acyloxy (R = acyle) en le 5a 6 m époxyde correspondant ayant la formule : 
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 (dans laquelle   R =   H ou acyle), et la réaction du 5a ,6a -époxyde avec un halogénure de méthyl magnésiumo 
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 La conversîori - du composé II (R = H ou. acyle) en le 50e 6a -époxyde correspondant (III;

   R = H ou acyle) peut être effectuée par traitement du composé II   (R =   H ou acyle) dans un solvant convenable;, tel que, par exemple, du tétrahy- drofurane, de l'éther ou du chloroforme,avec un   peracide,   tel que de   1 acide   per- benzoique ou de l'acide   monoperphtaliqueo   Le   5a   ,6a -époxyde ainsi formé peut être mélangé avec diverses proportions du 5ss ,6ss -époxyde isomère qui peut être enlevé par des méthodes courantes telles qu'une cristallisation fractionnéeo Si la matière de départ (II) est le composé 3ss   -hydroxy,   il peut être avantageux de 
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 convertir le 3i -hrdroxy-50E zut -époxyde en un dérivé 3fi -acyloxy avant réaction avec l'halogénure de méthyl magnésium. 



  La conversion du 3fi -hydroxy ou 3fi oacyloxym5tx , ,6a -époxyde (III; R = H ou acyle) en le 6p g23diméthylml7x prêgn-20 yre-3(,3 s5a. ,17fi -triol requis (I) peut être facilement effectuée par traitement du composé III (R = H ou acyle) dans un solvant, tel que, par   exemple,,  du benzène ou de   l'éther   butylique, avec un excès d'iodure de méthyl magnésium (ou chlorure ou bromure) dans un solvant, par exemple, de l'éther éthylique ou butylique, après quoi le mélange peut être chauffé et ensuite maintenu à une température élevée jusqu'à ce que la réaction soit totaleCeci exige généralement   3 à 5   heures à une température voisine de 78 C. Ou bien, le mélange peut être laissé au repos à la température ambiante pendant deux à quatre jours.

   Le mélange de Grignard est ensuite décomposé, par exemple avec du chlorure d'ammonium aqueux, et le produit (I) est isolé et puri- fié. 



   Ci-après est donnée une description, à titre   d'exemple,   d'un procédé 
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 de préparation de la matière de départ 3(3 91T3 -àihydroxy-21-méthyl-170E -prégn- 20-yn-5-ène [17a. -(prop=1-ynyl)=androst-5-èn-313 ,17i -dioll. Une solution de bromure   d'éthyl   magnésium était préparée sous azote dans un flacon à trois cols, pourvu d'un entonnoir à robinet,   d'un   dispositif d'agitation et d'un condenseur de   reflùx,   en partant de magnésium (3,65 gr), de bromure d'éthyle (16,3 gr) et de tétrahydrofurane anhydre (150 ml). La solution était chauffée sous reflux pen- dant 30 minutes, et ensuite laissée à refroidir jusqu'à la température .ambiante. 



  Le condenseur de reflux était ensuite remplacé par un condenseur refroidi par de   l'acétone/002   solide, et l'entonnoir à robinet était refroidi par l'addition de tétrahydrofurane (20 ml) à -60 C. De la   1-propyne   (8 gr) était pesée dans un 
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 flacon refroidi jusqu'à -60 C, dissoute dans du tétranydrofurane (60 ml) à -60 C, transférée à l'entonnoir à robinet et rapidement ajoutée à la solution de Grig- nard avec agitation. Un développement   d'éthane   se produisaitet l'agitation é- tait poursuivie pendant 30 minutes, temps après lequel le développement d'éthane avait cessé. Le condenseur de reflux était ensuite renvoyé au flacon et une so- 
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 lution de déhydroiso=androstérone (4,3 g.) dans dx tétrahydrofurane (100 ml) était ajoutée goutte à goutte avec agitation.

   Il se formait un précipité gélati- neux, et le mélange était agité sous reflux pendant 2 heures. Le complexe était décomposé avec du chlorure d'ammonium (50 gr dans de l'eau (200 ml) et le pro- duit était isolé avec de l'éther.   L'enlèvement   du solvant sous pression réduite donnait un résidu solide qui se cristallisait à partir d'acétone/hexane sous for- me de plaques incolores   d'un   point de fusion de 176  à t80 Co Une recristallisa- tion à partir de méthanol aqueux donnait le monohydrate de   17[alpha]     -(prop-1-ynyl)-   
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 androst-5-ène-3p 317fi -diol sous forme de plaques d'un point de fusion de 179- 181  C, [a] D de -121   ( c, O r 98 dans du chloroforme). 



   Ci-après est donnée une description à titre d'exemple de procédés de mise en oeuvre de l'invention. 



   EXEMPLE I 
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 Du 3P ?17P -àihydroxy-21-mé%hyl-170E prégn-20 ynm5mène (20 gr) dans du tétrahydrofurane (250 ml) était traité pendant 24 heures à la température am- 

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 biante avec une solution d'acide   monoperphtalique   (20 gr) dans de l'éther (400 ml)o Le mélange était lavé avec du carbonate de potassium aqueux, jusqu'à ce que les liquides de lavage soient alcalins,et ensuite avec de l'eau   jusqu'à   ce que les liquides de lavage soient neutresoLa couche organique était concentrée quel- que peu sous pression réduiteversée dans un volume relativement grand d'eau, et la plus grande partie des solvants résiduaires était enlevée dans un courant d'air. 



  Le produit solide était recueilli et cristallisé à partir   d éthanol   aqueux pour 
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 donner de la 3i ?'!7P -dihydroxy-5a. 6, -épozy-21-méthyl-17a prégn-20-yne, en ai-   guilles, d'un point de fusion de 200 à 201 C, avec un [[alpha]] 24D de -121  (ce 0,98 dans du chloroforme), après séchage pendant 5 heures à 100 C. Cinq grammes du   produit solide dans 20 ml de pyridine sèche étaient traités avec 5 ml   d'anhydride   propionique pendant 24 heures à la température   ambiante.'On   ajoutait de l'eau pour précipiter le 3-monopropionate qui se cristallisait à partir de méthanol a- 
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 queux en aiguilles, d'un point de fusion de 206  à 207  C, avec un f&] -p de -104    (ce   0,9 dans du chloroforme). 



   Le 5a ,6a -époxy-3-monopropionate ci-avant   (18,5   gr) dans du benzène. 



  (600 ml) était ajouté à un réactif de Grignard préparé en partant de magnésium   (12,6   gr)   d'iodure   de méthyle (34 ml) et d'éther (185 ml)o Le mélange était dis- tillé jusqu'à ce qu'une température de vapeur de 78 C soit atteinte, après quoi le mélange résiduaire était chauffé sous reflux pendant 5 heureso Le mélange -était ensuite refroidi dans un bain de glace, et le complexe de Grignard était décomposé par l'addition lente, avec agitation, de chlorure d'ammonium (80 gr) dans de l'eau (250 ml). La couche organique était lavée avec de l'eau, le solvant était enlevé sous pression réduite, et le résidu était purifié à partir d'étha- 
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 nol aqueux. On obtenait du 6 , 2'!=diméthyl-17a -prégn-='20-yne-3p ,5a ,1?(3 -triol, en aiguilles, d'un point de fusion de 217  à 220 C. 



     EXEMPLE   II 
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 Du 3fi -acétoxy-17fl -hydroxy-21-méthyl-17a -prégn-20-yn-5-ène (point de fusion de 200 à 201 C; [(1] 20 de 118 C) (20 gr) dans du chloroforme (75 ml) était traité pendant 24   heures à   la température ambiante avec une solution d'a- 
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 cide perbenzolque (18 gr) dans du chloroforme (450 ml)o Le mélange était lavé avec de la soude caustique aqueuse, puis de l'eau, et ensuite séché. L'enlèvement du solvant donnait un résidu qui était cristallisé à partir de méthanol.

   De la 
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 3i -acétoxy55a a 6oc époy 1? -hydroxy-2'!-méthyl-17a -prégn-20-yne se séparait en prismes d"un point de fusion de z0 à 247 C, avec un [aJi3 de -110 (0,1 dans du chloroforme) 
L'époxyde ci-avant (10 gr) dans de   1 éther   butylique (1 litre) était ajouté à un réactif de Grignard préparé à partir de magnésium (6 gr) et de bro- mure de méthyle (25 gr). Le mélange était agité et chauffé à 80 C pendant 4 heu- res. Le mélange était ensuite refroidi, et le complexe était décomposé par l'ad- dition lente de chlorure d'ammonium aqueux. Le solvant organique était enlevé par une distillation à la vapeur, et le produit était isolé par extraction avec 
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 de l'éther.

   Une cristallisation à partir d'éthanol aqueux donnait du z ,21-di- méthyl-17a. -prégn-20-Yne-3P ?5a. ?17P -triolw en aiguilles, d'un point de fusion de 217  à   219 Co     REVENDICATIONS   
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 1. Un procédé de préparation de 6p y2l-diméthyl-17a -prégn-20-yne-3 (3' Sct ,17fi -triol, qui comprend l'oxydation de 3fi 917P mdihydx oxy21 éthyl1 ?c prégn-20-yn-5-ène ou de ses dérivés 3ss   -acyloxy   en le   5a   ,6a -époxyde correspon- dant, et la réaction de   celui-ci   avec un halogénure de méthyl magnésium.

Claims (1)

1. 2. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel du 3ss ,17ss EMI3.9 dâ hyclroxym2lméthylml? -prégn-20-yn-5-ène est oxydé avec un peracÍde organique, e-c le dérivé 3fl -hydroxy-5a 96a -époxyde résultant est acylé à la position 3 a- vant réaction avec l'halogénure de méthyl magnésium. <Desc/Clms Page number 4>

   3o Un procédé suivant l'une ou l'autre'des revendications précédentes, dans lequel l'oxydation est réalisée en traitant du 3ss ,17ss -dihydroxy-21-méthyl- 17a -prégn-20-yn-5-ène ou de ses dérivés 3ss -acyloxy dans un solvant, avec de l'a- ci de perbenzoïque ou de l'acide monoperphtaliqueo 40 Un procédé suivant la revendication 3, dans lequel le solvant est du tétrahydrofurane,de l'éther ou du chloroformée 5. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précéden- tes, dans lequel le 5a. ,6a -époxyde dans un solvant est mis en réaction avec un excès de chlorure, de bromure ou d'iodure de méthyl magnésium dans un solvanto 60 Un procédé suivant la revendication 5y dans lequel le solvant est de l'éther éthylique ou butylique.

   7. Composés obtenus grâce au procédé suivant l'une quelconque des re- vendications précédentes.