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L'invention est relative aux amino esters organiques, et elle con- cerne, plus spécialement, les esters contenant des résidus alcooliques dihydro- imidazolyle et tétrahydropyrimidyle substitués.
Les composés suivant l'invention sont des esters à noyaux alcooliques substitués par des groupements mono, ou di-alcoyles inférieurs et ils ont pour formule :
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dans laquelle n est le nombre entier 2 ou 3 et dans laquelle au moins une des positions 1, 4, 5 et 6 dans le résidu alcool est substituée par des groupements alcoyles inférieurs, R étant un aryl contenant des substituants non fonctionnels, R' étant de l'hydrogène ouun groupement hydroxy, alcoyle inférieur ou alcocy inférieur et R" étant un groupement alcoyle inférieur, cycloalcoyle ou aryle, lesdits produits comprenant également les sels d'addition acides des composés susdits.
Ces composés, au cours d'essais pharmacologiques aussi bien par les essais Magnus que.par les essais Shay avec desrats, font preuve d'une activité remarquable et donnent de meilleurs résultats que ceux obtenus avec certains pro- duits que l'on trouve dans le commerce. Apparemment, l'introduction de la partie dihydroimidazolyle ou tétrahydropyrimidyle substituée par un alcoyle inférieur, est suffisante pour modifier les caractéristiques pharmacologiques d'une maniè- re très avantageuse. De ce faite les composés suivant l'invention sont utiles comme agents antispasmodiques et anti-secrétoires.
La préparation des composés suivant l'invention, peut se faire aisé- ment par interaction par contact, de préférence en présence d'iodure de potas - sium, d'une 2-halomêthyl-tétrahydropyrimidine ou d'une 2-halométhyldihydroimida- zoline appropriée, substituée par un groupement alcoyle inférieur avec un acide . convenable. L'halogène de la matière initiale peut être de l'iode ou du brome, mais à cause de la facilité de préparation et de l'aisance avec laquelle on peut se le procurer, on préfère utiliser le chlore.
Comme composés représentatifs des tétrahydropyrimidyles et des dihydro-imidazolyles substituées par des alcoy- les inférieurs, qui conviennent, on peut citer, par exemple les 1, 4, 5 ou 6- méthyl-, éthyl, propyl-, isopropyl-, butyl-, butyl tertiaire-, isobutyl-, pentyl-r, isopentyl-, hexyl, etc.., 1,4,5,6-tétrahydropyrimidyles ainsi que les 1,4 ou 5- , méthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, hexyl-, etc.., 4,5-dihydroimidazolyles.
Comme acides représentatifs, qui conviennent, on peut . citer, par exemple, l'acide benzylique, l'acide [alpha]-phényl-[alpha]-cyclopentylacétique, l'acide [alpha]-phényl-[alpha]-cyclohexyl-hydroxyacétique, l'acide a-naphtyl-a-phénylacétique, l'acide dinaphtylacétique , l'acide diphénylacétique, l'acide dinaphtylhydroxyacé- tique, l'acide [alpha]-phénylcaproique, l'acide [alpha]- phényl-[alpha]-hydroxycaproique, l'acide a-phényl-a-méthoxyacétique, l'acide [alpha]-naphtyl-[alpha]-propoxbutyrique, etc., c'est-à- dire des acides dans lesquels R de la formule ci-dessus peut être un groupement phényle, tolyle, naphtyle,
hydroxyphényle, halonaphtyle, xényle, etc., R' pouvant être un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, etc., alors que R", quand il s'agit d'un radical aryle, peut être un groupement tolyle, phé- nyle, naphtyle, halonaphtyle, xényle, hydroxy-naphtyle, etc.. Quand il s'agit d'un radical alcoyle, R" peut être un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, octyle, heptyle, etc. Quand il s'agit d'un radical cycloalcoyle, R" peut être un groupement cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc.
Il peut y avoir des substituants non fonctionnels sur le noyau et les groupements alcoyles, du moment que les substituants n'affectent pas, d'une manière nuisible, l'effet pharmacologique de la molécule finale.
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La réaction a lieu de préférence en présence d'iodure de potassium, agissant comme déclencheur de réaction et comme catalyseur, et généralement en présence d'un solvant, Parmi les solvants représentatifs qui conviennent, on peut citer, par.exemple$ le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le propanol, le butanol, 1'acétone, etc. Le contact entre les réactifs et l'iodure de potassium est généralement suffisant pour déclencher la réaction. Des températures supé- rieures à 50 sont préférées, en vue de diminuer la durée de la réaction. Quand des températures de l'ordre des températures de reflux sont utilisées, la réac- tion peut généralement être terminée entre 4 et 10 heures.
Quand la réaction est terminée, le mélange de réaction est filtré pour enlever les matières solides formées dans celui-ci ou de l'éther peut être ajouté pour précipiter les matières solides. Celles-ci sont un sel d'addition d'acide correspondant à l'halogène de la matière initiale utilisée et elles peuvent être séparées par filtration, cen- trifugation ou décantation et être recristallisées hors d'un solvant approprié.
Certains des composés, obtenus conformément à l'invention, peuvent .,être préparés à partir d'un ester contenant tous les autres éléments de ces com- posés, excepté le substituant alcoyle inférieur sur la partie alcool. Si on dé- sire attacher le substituant alcoyle inférieur à l'azote sans liaison double, ceci est obtenu aisément par l'interaction avec un halogénure d'un alcoyle infé- rieur de l'ester non substitué correspondant.
Certains des esters, qui convien-
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nent, sont par exemple le chlorhydrate du cx-cycloheçyl-a-phénylacétate de 2-(3, 4,5,6-tétrahydropyximiàyle) giéthyle, le chlorhydrate du (X-cyolohexyl-OC#phényï# glycolate de 2-(°,5¯dihydroïmidazolyl) méthyle, le chlorhydrate du 1-phényl-1hydroxycaproate de 2-(3,4,5,6-tétrahydropyrimidyl)méthyle, le chlorhydrate du benzylate de 2-(3,°,5,6-tétrahydropyrimidyl)méthyle, le chlorhydrate du benzylate de 2-(4,5-dihydroimidazolyl)méthyle, le chlorhydrate du diphénylacétate de 2- (3,4,5t6-tétrahydropyrimidyl)méthyle, le chlorhydrate du phényl-2-thiénylglycolate de 2-(3,4,5,6-tétrahydnopyrimiàyl)méthyle, le chlorhydrate du diphénylacétate de 2-(4,5-dihyànoimidazolyl)méthyle, etc.
La séparation de l'ester libre est obtenue, de le'manière décrite plus loin, par sa mise en contact, en présence d'un solvant, avec une matière quaternisante. Des halogénures d'alcoyles infé- rieurs, qui conviennent, sont par exemple le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, l'iodure de propyle, le sulfate de diméthyle, l'iodure d'hexyle, etc.
La réaction a généralement lieu en présence d'un solvant dans lequel les deux réactifs sont solubles et dans lequel le produit est insoluble. Des solvants con- venant à cet effet sont, par exemple, l'iso-propanol, le propanol, l'éthanol, le chloroforme, etc.. 'La séparation et l'obtention du produit,peuvent se faire de la manière usuelle.
La séparation des esters libres, obtenus selon l'invention, a lieu aisément en dissolvant un sel d'addition d'acide approprié dans un solvant appro- prié, en neutralisant ce solvant aveo une matière alcaline telle, par exemple, que l'hydroxyde de'sodium ou de potassium, etc., et en extrayant le mélange obte- nu avec de l'éther au cas où l'ester libre ne précipite pas. L'éther est ensuite enlevé, ce qui laisse subsister un ester libre qui est normalement un liquide à point d'ébullition élevé ou une matière solide à point de fusion bas.
Des sels d'addition d'acide, tels par exemple, que le chlorhydrate,
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le brombydrate, l'iôdhydrate$ l'acétate, le nitrate, le sulfate, le lactate, le citrate, le phosphate, le bitartrate, etc., peuvent être aisément préparés en met- tant en contact une-solution dans un solvant de l'ester libre avec une solution dans un solvant d'un réactif formateur de sel approprié. Après la mise en con- tact, le sel précipite normalement si un choix convenable des solvants a été fait ou le solvant peut être enlevé par distillation pour laisser subsister le sel d'ad- dition d'acide ou le sel d'ammonium quaternaire.
Les pxéparations ci-dessous sont données pour illustrer des..méthodes pour préparer certains produits intermédiaires utiles pour la synthèse de compo- sés obtenus selon l'invention, mais ces préparations n'ont aucun caractère limita- tif ni restrictif.
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Préparation I de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthyl-l,4,5,6-,tétrahydropyri- midine .
A une solution agitée de 8,8 g (0,1 mole) de 1,3-diaminobutane dans 150 ml d'éthanol maintenue à une température de 0 à 5 , on ajoute 15,8 g (0,1
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mole) de chlorhydrate du ohlorimidoacétate d'éthyle pendant une période de 20 minutes. Apres agitation du mélange à 0-5 pendant deux heures, il est acidifié à cette température par l'addition de chlorure d'hydrogène éthanolique. Le mé- lange est chauffé jusqu'à la température ambiante et est filtré pour enlever 4,3 g de chlorure d'ammonium solide. Le filtrat est concentré jusqu'à environ 40 ml, il est filtré et réfrigéré.
La matière solide, qui se sépare, est isolée, lavée avec de l'acétone et séchée, on obtient 7,4 g (40 % du rendement théorique)
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de chlorhydrate de 2-chloxométhyl-4-méthy.-.,4,56-tétra-hydroyrlmidine qui fond à 158 - 160 . Un échantillon pour l'analyse, fondant à 173 - 174 , est obtenu en libérant la base, en convertissant la base en son sel chlorhydrate et en re- cristallisant le sel hors d'un mélange alcool-éther. La liqueur-mère est concen- trée jusqu'à former une huile (8 g) partiellement solidifiée jusqu'à former une boue, est suffisamment pure, pouvant être utilisée pour des estérifications sub- séquentes.
H=15,15. L'analyse du C6H11ClN2.HCl donne, par calcul, E=15,30. On trouve
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Préparation II de la 2-chlorométhyl-4-méthyl-l,4,5,6-tétrahydropyrimidine.
Une solution de 6,5 g (0,034 mole) du chlorhydrate correspondant (Préparation I) dans 15 ml d'eau est rendue alcaline avec 15 ml d'hydroxyde de sodium à 40 % et le mélange est soigneusement extrait avec de l'éther. La solu- tion dans l'éther est séchée sur du sulfate de calcium anhydre et l'éther est
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enlevé. On obtient ainsi 5 g de 2-chlorométhyl-4-méthyl-3.,4, 5, 6--tétrahydropyrimi- dine sous la forme d'une huile jaune et claire. Préparation III du (3-méthylaminopropionitrile.
Une solution de 53 g (1 mole) d'acrylonitrile dans 75 ml d'éthanol est ajoutée, goutte à goutte, à une solution agitée de 43 g (1,3 mole) de méthyl- amine, dans 500 ml d'éthanol, maintenue à 0,10 . La solution homogène est agi- tée, à 10 - 20 , pendant une heure, après quoi on la laisse à la température am- biante pendant trois heures- La solution est fractionnée et la fraction est recueillie, cette fraction bout à 81-82 sous une pression absolue de 20'.mm de Hg.
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Le rendement est de 64 g (76 % du rendement théorique ) de 3-mêthylaminopropioni- trile, Le point d'ébullition de 101 - 104 sous une pression absolue'de 49 mm de Hg est indiqué dans le J. Am. Chem. Soc. 68, 1217 (1946).
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Préparation IV du chlorhydrate de N-méthyl-le3-diamino-propane.
Une solution de 40 g (0,48 mole) de 3-méthylaminopropionitrile dans 100 ml d'éther sec est ajoutée, goutte à goutte, pendant une période de deux heu- res à un mélange agité de 27,4 g (0,72 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 1500 ml d'éther sec à la température-ambiante. Le mélange est agité à la tempé- rature ambiante pendant 18 heures, après quoi on le refroidit. On ajoute une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium à 40 % pour que les sels inorganiques soient convertis en un précipité blanc. L'éther est séparé par décantation d'avec le précipité et celui-ci est extrait avec de l'éther frais.
L'acidification des solutions dans l'éther mélangées avec un excès de chlorure d'hydrogène éthérifié provoque la précipitation de 46 g (58 % du rendement théorique) de chlorhydrate de N-méthyl-1, 3-diaminopropane qui est une matière solide cristallisée fondant à 189 - 191 après recristallisation hors d'un mélange méthanol-éther.
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N=17el6. L'analyse du C4U12N2'2HCd donne, par calcul N=17,39. On trouve N=17,16...
Le point d'ébullition de la base libre anhydre est indiquée comme
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étant 138 - 1410 dans le J. Am. Chem. Soc. 68, 1217 (1946).
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Préparation V du chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-1-méthyl-l,4,5,6-tétrahydropyrimidine .
Dans une solution agitée de 30 g (0,34 mole) de N-méthyl-1 3-diami- nopropane dans 300 ml d'éthanol, maintenue à 0,10 , on ajoute 47 g (0,34 mole) de chlorhydrate de glycolimidate d'éthyle pendant une période de 2 heures. Le mélan-
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ge est agié'àla.tepérature d'un bain de glace, pendant deux heures et, ensuite, à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est ensuite distillé sous vide pour enlever la plus grande partie de l'ammoniac, il est acidifié avec du chlorure d'hydrogène éthanolique et filtrée'.Le filtrat est concentré jusqu'à un petit volume, filtré et dilué avec de l'éther pour précipiter le produit cristal- lisé. Une deuxième;;\récolte est obtenue à partir de la liqueur-mère par une di- lution supplémentaire avec de l'éther.
On obtient ainsi 34 g (60 % du rendement
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théorique) de chlorhydrate de 2-hydioxyméthyl-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydroxypyii- midine fondant à 144-149 . Une cristallisation répétée hors d'alcool-éther élève le point de fusion % 164-165 .
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Préparation VI du chlorhydrate de 2-ohlorométhyl-1-méthyl-le495t6-tétrahydroPYri- midine.
On ajoute 3 g de chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-1-méthyl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine, par petites portions, à 10 ml de chlorure de thionyle con- tenant une goutte de pyridine, à la température ambiante. Les matières solides sont dissoute$ presque- immédiatement et la solution est chauffée à 45-50 pendant une heure, après quoi elle est distillée sous vide à l'aide d'un bain à 50 .
L'huile résiduelle est dissoute dans l'iso-propanol, la solution est traitée au charbon de bois, elle est filtrée et le filtrat est distillé sous vide à environ 50 pour en séparer le solvant. Le résidu, qui est le chlorhydrate de 2-chloro-
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méthyi-1-méthyi-1,4,5,6-tétrahydiopyiimidine, est une huile claire de couleur am- bre pâle et est utilisée comme telle.
Préparation VII de l'acide a-cyclopentylphényl glycolique.
Un réactif Grignard, préparé à l'aide de 4,8 g (0,2 mole) de magnésium, de 29,8 g (0,2 mole) de bromure de cyclopentyle et 150 ml d'éther, est agité à 0-5 et traité, goutte à goutte, avec une solution de 13 g (0,09 mole) d'acide benzoyl formique dans 125 ml de benzène. Après que le mélange a été agité pen- dant une heure supplémentaire à la température du bain de glace, on le laisse à la température ambiante jusqu'au lendemain. De l'acide chlorhydrique dilué est ajouté et le mélange est agité jusqu'à ce que deux couches claires soient obtenues.
La couche d'éther est séparée-et l'éther est enlevé. Le résidu est dissous dans une solution diluée de carbonate de sodium. La solution est filtrée et acidifiée' afin qu'on obtienne la précipitation de l'acide solide qui est recristallisé hors d'acide acétique: On .obtient ainsi 5,1 g (27 % du rendement théorique) d'acide
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a-cyclopenty1phénalgl;yo,o;'ique qui fond à 148-149 .
L'analyse donne, par calcul neutr.équiv. 215,3 on trouve : " " 123,5.
Préparation VIII du chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-4méthylimidazoline.
Une solution agitée de 44,0 g (0,5 mole) de 1,2-diaminopropane dans
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500 ml d'éthano2cfst refroidie à 0-5 ét traitée, par portions, pendant une pério- de de 15 minutes avec 69,8 g (0,5 mole) de chlorhydrate de glycolimidate d'éthy- le. Le mélange est agité à 0-10 pendant deux heures, à la température ambiante pendant une heuré et est ensuite distillé sous vide à une température basse pour enlever la plus grande partie de l'ammoniac qui s'est formé au cours de la réac- tion. Le mélange est ensuite acidifié avec du chlorure d'hydrogène alcoolique, il est chauffé et filtré pour enlever la matière insoluble.
Le filtrat est distil- lé sous vide pour donner 59 g (78 du rendement théorique) d'un résidu huileux, le chlorhydrate de -hydroxyméthyl-4-méthylimidazoline. Cette huile résiste à la
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cristallisation et est utilisée telle qu'elle pour un traitement subséquent.
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Préparation IX du chlorhydrate de 2-chlorométhyl-q.-méthylimidazoline.
A une solution refroidie de 59 g (0,39 mole) de chlorhydrate de 2- hydroxyméthyl-4-méthylimidazoline dans 150 ml de chloroforme on ajoute, lentement et en secouant, 70 ml (0,94 mole) de chlorure de thionyle.' Après que le mélange a été soumis à un reflux pendant 5 heures, le solvant est enlevé par distillation sous vide et l'huile résiduelle est dissoute dans de l'éthanol. La solution est traitée avec du charbon de bois, elle est filtrée, diluée avec de l'éther et ' laissée au repos à la température ambiante. Après quatre jours, les matières solides sont isolées et une deuxième récolte de cristaux est obtenue par une di- lution supplémentaire de la liqueur-mère avec de l'éther.
On obtient ainsi 16,5 g
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(25 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 2-ohlorométhyl-4-méthylimidazo-i line qui fond à 148-149 après recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther.
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N = 16, 41 . L'analyse du C5H9N2.HC1 donne, par calcul, N = 16,57 et on trouve Les exemples ci-dessous servent à illustrer des méthodes pE!::V1'lesquel- les les composés, obtenus selon l'invention, peuvent être préparés, ces méthodes n'ayant aucun caractère limitatif ni restrictif.
EXEMPLE 1
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Ptéparàt20n du chlorhydrate de a-cyclohexylphényl-glycolate de q.-mêthyl-19q.5,6- tétrahydro-2-pyrimidylméthyle.
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Un mélange de 3,5 g (0,015 mole) d'acide a-cyolohexylphényl glycoli- que, de 2,2 g (0,015 mole) de 2-chloxométhyl-4-méthyl-l,q.,5,6-tétrahydropyrimï- dine, de 0,3 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 50 ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant quatre heures pendant lequel le chlorhydrate solide de l'ester est séparé. Le mélange est refroidi, filtré et les matières solides
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(4,6 g) sont reciistallisées hors de 100 ml d'éthanol. On obtient ainsi 3,0 g (53 % du rendement théorique) de chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate
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de 4-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyler qui fond à 244-245 avec dé- composition.
N= 7, 33 . L'analyse du C20H28N2C3oHCl donne, par calcul, N = 7,36. On trouve EXEMPLE II Préparation du chlorhydrate de a-eyc7,ohexylphénylacétate de 4-méthyl-l,4,5,6- tétrahydro-2-pyrimidylméthyle.
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Une solution de 6,3 g (0,034 mole) de chlorhydrate de 2-ohloro-mé-
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thyl-q.-méthyl-.7°f,6-tétra,gdropyrimidine dans 50 ml d'isopropanol est neutra- lisée par l'additif de 16 ml d'éthylate de sodium alcoolique 2,13 fois normal, après quoi le chlorure de sodium est séparé sous la forme d'une matière solide finement divisée. A ce mélange on ajoute une solution de 7,5 g (0,034 mole)
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d'acide a-oyolohextlphénylaoétique dans 50 ml d'isopropanol et le mélange est filtré. De l'iodure de'potassium pulvérulent (0,3 g) est ajouté, la solution est soumise à un reflux pendant six heures et est filtrée en étant chaude. La matière solide (7,9 g) qui s'est séparée de la solution refroidie, est recristal- lisée hors d'éthanol.
On obtient ainsi 6,3 g (51 % du rendement théorique) de
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chlorhydrate de J-eyclohexylphénylacé%a%e de Q.-méthyl-1°5f6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle qui fend à 235 - 2360 avec décomposition.
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N = 7,520 L'analyse du C2pH28IvT202,HC1 donne, par calcul, N = 7,68. On trouve EXEMPLE III Préparation du chlorhydrate du a-n-butylphénylglycolate de 4-méthyl-1,4,5,6-
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tétrahydro-2-pyrimi,ylméthyle.
Un mélange de 6,2 g (0,03 mole) d'acide a-n-butylphényl-glycoliquee de 4,4 g (0,03 mole) de 2-chloro-méthyl-4-méthyl-l,4,5,6-tétrahydropyrimidine, de 0,2 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 100 ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant 6 heures. La solution chaude est filtrée et concentrée jus- qu'à avoir un tiers de son volume initial et elle est refroidie. La matière so- lide, qui se sépare, est isolée et la liqueur mère est diluée avec de l'éther en vue d'obtenir une deuxième récolte de matière solide. Les matières solides brutes sont mélangées (environ 2,5 g) et purifiées par recristallisation hors de l'isopropanol. On obtient ainsi un gramme de chlorhydrate de a-n-butylphénylgly-
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colate de °méthy.-Ii°5'6-tétrahydro-.2-pyrimidylméthyle qui fond à 199 - 200 .
L'analyse du C18H2,6N203.HC1 donne, par calcul, N = 7,90 et on trouve Il = 7j90.
EXEMPLE IV Préparation du chlorhydrate du J-oyolohexylphénylglycolate de 4-méthyl-4,5-di- hydro-2-%midazolyln%éthyle.
Un mélange de 2,1 g (0,009 mole) d'acide tx-cycl.ohexylphënylglycolique de 1,52 g (0,009 mole) de chlorhydrate de 2-chloro-méthyl-4-méthylimidazoline, de 0,9 g (0,009 mole) de triéthylamine, de 0,1 g d'iodure de potassium pulvéru- lent et de 50 ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant 6 heures. La solu- tion est diluée avec de i'éther et la matière solide, qui est le chlorhydrate de triéthylamine, est séparée par filtration. Le filtrat est distillé sous vide et donne un résidu huileux qui est repris dans l'eau, la solution étant rendue al- caline et extraite avec l'éther. L'acidification de la solution dans l'éther avec du chlorure d'hydrogène éthérifié provoque la précipitation d'une huile qui se solidifie.
Elle est recristallisée hors d'un mélange isopropanol-éther pour
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donner 0,4 g de chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglyoplate de 4-méthyl-4,5- dihydro-2-imidazolylméthyle qui fond à 166-167 .
L'analyse du C19H26N2O3.HCl donne, par calcul, N = 7,64 et on trouve N = 7,70.
EXEMPLE V
Préparation du chlorhydrate du benzylate de l-méthyl-l,4,5,6-tétra- hydro-2-pyrimidylmëthyle.
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Une solution de 2,5 g (0,0135 mollie) de chlorhydrate de 2-chloro-
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méthyl-1-méthyl-194e5,6-tétrahydropyrimidine dans 25 ml d'isopropanol est neutra- lisé avec 19 ml (0,0135 mole) d'éthylate de sodium éthanolique 0,715 normal et est mélangée avec une solution de 3,5 g (0,015 mole) d'acide benzylique dans 25 ml d'isopropanol. On filtre le mélange, on ajoute 0,3 g d'iodure de potassium pulvérulent et on soumet le mélange à un reflux jusqu'au lendemain (l4 heures).
La solution chaude est filtrée et les matières solides qui se séparent du fil- trat refroidi sont isolées et recristallisées hors d'un mélange méthanol-éther.
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On obtient ainsi 1,9 g de chlorhydrate du benzylate de 1-méthyl-1°56-tétra- µgàro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 219-220 avec décomposition. L'analyse du cENo 3 .E01 donne, par calcul, N = 7,48. On trouve N = 7947.
EXEMPLE VI
Préparation du bromhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate dé 1-méthyl-
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1°56-têtrahydro-2-pyrimidylméthyle.
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Méthode 1.
Une suspension aqueuse de 10 g (0,028 mole) de chlorhydrate du a-
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cyclohexylphénylglycolate de 1°5t6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle est rendue al- caline avec de l'hydroxyde de sodium dilué et l'ester libéré est extrait avec de
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l'éther. L'extrait dans l'éther est évaporé jusqu'à former une huile qui est dissoute dans 75 ml de chloroforme et filtrée. On ajoute 20 ml de bromure de mé- thyle et on chauffe la solution, contenue dans une bouteille autoclave, à 50 - 100 pendant 2 heures.
L'enlèvement du solvant laisse subsister une matière so- lide huileuse qui est triturée sous l'éther jusqu'à ce qu'on obtienne une matière granuleuse solide qui pèse 6,5 g (60 % du rendement théorique) et fond à 209 - 210 après recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther. L'analyse du
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0ENo 3 x3i donne, par calcul, N = 6,59 et on trouve N = 6,67.
Méthode 2.
On rend alcaline une suspension de 0,5 g de chlorhydrate de a-cyolo-
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hexylglycolate de 1.-aéthyl-lq.56-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle avec de l'hydro- xyde de sodium et on extrait la base d'ester libérée avec de l'éther. La solu- tion dans l'éther est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et traitée avec du bromure d'hydrogène gazeux. La matière solide, qui se sépare, est re- cristallisée hors d'isopropanol. On obtient ainsi 0,3 g d'un produit fondant à 211 - 2120 avec décomposition.
Le point de fusion mixte avec le produit obtenu par la méthode 1 est 210 avec décomposition. Le point de fusion peut varier avec la vitesse du chauf- fa;ge .
N = 6,54. L'analyse du C20H28N2O2.HBr donne, par calcul, N = 6,59. On trouve
Une comparaison des courbes d'adsorption dans l'ultra-violet montre que les produits obtenus par les méthodes 1 et 2 sont des composés identiques.
EXEMPLE VII
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Préparation du chlorhydrate du oc-cyolohexylphênylglycolate de 1-méthyl-l,4,5,6- tétrahydro-2-pyrimidylméthyle.
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'Une solution de 1,8 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 2-chloro-méthyl-
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1-méthyl-1.°t56--étrahydropyrimidine dans 5 ml d'eau est rendue alcaline avec 5 ml de NaOH à 50 % et est extraite avec l'éther. La solution dans l'éther, qui contient le chlorure basique, est séchée sur du sulfate de calcium et ajou-
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tée à une solution de 2,3 g (0,01 mole),'cl,'.aéîde a-cyclohexjlphényl glycolique dans 75 ml d'isopropanol. La solution est distillée pour enlever l'éther et on
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ajoute 0,1 g d'iodure de potassium pulvérulent à la solution--eésiduelle dans l'isopropanol qui est ensuite soumise à un reflux pendant 6 heures.
La matière solide, qui s'est séparée, est redissoute par l'addition de 20 ml d'éthanol et la solution est traitée avec du charbon de bois, concentrée et refroidie. La matière solide qui est séparée, c'est-à-dire le chlorhydrate du [alpha]-cyclohexyl-
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phéxylglyco7.ate de lméthy-1°56-tétxahydxo-2-pyrïmidylméthyle pèse 1,4 g et fond à 228- 229 avec décomposition après recristallisation hors d'éthanol.
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L'analyse du C20H28N203.HC1 donne, par calcul, N = fi36. On trouve N = 7,14.
EXEMPLE VIII Préparation du bromhydrate du a-cyclohexylphénylaoéfate de 1,4- diméthyi-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimiàyimé%hyie .
Une suspension aqueuse de 3,6 g (0,001 mole) du chlorhydrate du a- cyclohexylphénylaoétate de 4-méthyl-7,456-tétral,ydro-2-pyrimidylmêthyle con- tenue dans un entonnoir séparateur, est recouverte d'éther et rendue alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le mélange est secoué jusqu'à ce qu'on obtienne deux couches claires, la couche d'éther étant distillée sous une pres- sion réduite jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu huileux. On dissout l'huile
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dans 50 ml dlisopropanolt on ajoute 10 ml ((;J',1,,8 mole) du bromure de méthyle et on chauffe la solution homogène, contenue dans une bouteille autoclave, à 60 pendant trois heures et demie.
Le solvant est enlevé presque complètement par distillation et la solution résiduelle est soigneusement diluée avec de l'éther pour précipiter 2,2 g (50 % du rendement théorique) d'une matière cristallisée
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blanche qui,;s:!ftliLe bromhydrate du (ï-'oyclohexylphénylaoétate de 1,4-di-méthyl- 1.4.5e6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 161 - 163 après recristalli- sation hors d'un mélange isopropanol-éther.
N = 6,52. L'analyse du C21H30N202.HBr donne, par calcul, N = 6,62. On trouve EXEMPLE IX
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Préparation du bromhydrate du a-cyolohe.-qrlphénvlglycolate de 1,4- diméthyl-I456-tétrahydro-2-pyrimidylméth.yle.
On met 4,5 g (0,012 mole) du chlorhydrate du phényl-glycolate de 4- méthyl-1456-têtrahydro-2-pyr.midyl,mêthyle en suspension dans l'eau dans un entonnoir séparateur. On ajoute une couche d'éther et on rend le mélange alcalin avec de l'hydroxyde de sodium dilué. Le mélange est agité jusqu'à ce qu'on ob- tienne deux couches claires. La couche d'éther est lavée avec de l'eau et distil- lée, sous une pression réduite, jusqu'à former une huile. L'huile est dissoute dans 50 ml d'isopropanol, après quoi on ajoute 10 ml (0,18 mole) de bromure de méthyle et on maintient la solution, contenue dans une bouteille autoclave,à 24 - 25 pendant quatre jours pendant lesquels une matière solide se sépare.
Cette matière solide est isolée et lavée soigneusement avec de l'isopropanol et ensuite avec de l'éther. On obtient ainsi. 1,1 g de bromhydrate de [alpha]-cyclohexyl-
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p.ênylglyco.ate de 1,4-àiméthyl-1.4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 201 - 204 . Le point de fusion est abaissé plutôt qu'amélioré par recristalli- sation hors du mélange alcool-éther. L'analyse du C21H30N203.EBr donne, par calcul, N = 6,38. On trouve N = 6,15.
EXEMPLE X
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Préparation du chlorhydrate du a-cyclopentvlphénylglyoolate de 4-mêtlyl-1456- tétrahydro-2-pyrimidylméthyle.
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'Une solution de 2,7 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 2-chloro-méthyl-
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4-méthyl-l,4,5,6-tétrahydropyrimidlne dans 25 ml d'isopropanol est neutralisée avec 6,7 ml (0,015 mole) d'éthylate de sodium éthanolique 2,23 fois normal et
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est filtrée dans une. solution de 3,3 g ( 0, 015 mole) d'acide oc cyclopentylphényl- glycolique dans 50 ml d'isopropanol. Environ 0,1 g d'iodure de potassium en poudre est ajouté ét la solutionnent soumise à un reflux pendant 1/2 heure. La matière solide, qui se sépare pendant cette période, est purifiée par recristal- lisation hors d'un mélange éthanol-éther.
On obtient ainsi 1,4 g du chlorhydra-
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te du (ï#oyolopenty!!#phénylglyoolate de °-mêthyl-l,°,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl- méthyle qui fond à 239-240 avec décomposition.
Ni 7, 39 . L'analyse du C19H26N203.HG1 donne, par calcul, N = 7,64. On trouve EXEMPLE XI
D'une manière analogue à celle des exemples précédents, on prépare
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le chlorhydrate du ot-cyclopEntylphénylglycolate de 4-méthyl-4,5-dihydro-2-imida- zolméthyle 1 l'état-de paillettes blanches avec un P.F. = 192-193 , ce produit étant soluble jusqu'à un degré d'environ 10 % dans l'eau à 20 et l'analyse donnant, par calcul, N = 7,94 alors qu'on trouve N = 7,81 ; le chlorhydrate du
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a-cyclohexylphénylglycolate de 1-éthyl-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle à l'état de paillettes blanches, ce produit fondant à 202-203 avec décomposition et étant soluble, à un degré d'environ 2% dans l'eau à 20 , l'analyse donnant, par calcul, N = 7,10 alors qu'on trouve N = 6,93 ;
le chlorhydrate du a-cyclo-
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hexylphénylglycolate de 1-butyl-1,4,5, 6-tétiahydio-2-pyiimidylmét#le à l'état d'aiguilles blanches, ce produit fondant à 175 - 176 et étant soluble à un de- gré d'environ 20 % dans l'eau à 20 et l'analyse donnant, par calcul, N = 6,62
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alors qu'on trouve N = 6,44, et le chlorhydrate du cx-cyclopentylphézylglycolate de l-éthyl-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle, à l'état de paillettes blan- ches, ce produit fondant à 177-178 avec décomposition légère et étant soluble, à un degré d'environ 20 % dans l'eau à 20 , l'analyse donnant par calcul, N = 7, 36 alors qu'on trouve N = 7,32.
EXEMPLE XII
D'une manière analogue à celle" des exemples précédents, on peut pré- parer, à partir de produits intermédiaires appropriés, les produit s suivants:
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le citrate du a-bis.-tolylcaproate de 4-hexyl-4,5-dihydro-2-imidazolylméthyle; le lactate du a-hydroW-0-bis-naphtylacétate de 1-heptyl-4,5-dihydro-2-àmidazolyl méthvle; le phosphate du bis-(parahydroxyphényl) acétate de 4-propyl-4,5-dihydro- 2-dinidazolylméthyle;; le bi-tartrate du a-phényl-OE-cycloheptylbutyrate de 6-pentyl- 1s456-tétrahydxo-'2-pyrimidyl-méthyle; le picrate du a-propox,y-bisnaphtylacéta- te de 5-propyl-4,5-uhyàro-2-imidazolylméthyie, etc...
EXEMPLE XIII Préparation du chlorhydrate du o-oyolopentyl-#-phényIglycolate de 1- mëthyl-l,Q.56-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle.
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<Desc/Clms Page number 11>
Une solution'de 2,5 g (0,0135 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl- 1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine dans 25 ml d'isopropanol est neutralisée avec 19 ml de méthylate de sodium 0,715 fois normal dans du méthanol. Le mélange est filtré dans une solution de 3,0 g d'acide [alpha]-cyclopentyl-[alpha]-phénylglycolique dissous dans 35 ml d'isopropanol. On ajoute 0,1 g d'iodure de potassium à la so- lution claire. Après avoir soumis le mélange à un reflux pendant 5 heures, on le filtre pendant qu'il est chaud. Après refroidissement de la solution, claire ob- tenue, on sépare ''la matière solide formée et on la recristallise hors d'un mé- lange isopropanol-méthanol (4 : 1).
On obtient ainsi 1,5 g de chlorhydrate de [alpha]-cyclopentyl-[alpha]-phénylglycolate de 1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 217-218 .
N = 7,52. L'analyse du C19H26N2O3.HCL donne, par calcul, N = 7,64. On trouve
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui pré- cède, l'invention ne se limite aucunement à celui de ses modes d'application non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant plus spé- cialement .été indiqués; elle en embrasse au oontraire, toutes les variantes.
REVENDICATIONS.
1. - Procédé pour préparer un amino ester organique ayant la formule:
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dans laquelle n est le nombre entier 2 ou 3 et dans laquelle au moins une des positions 1,4:5;et 6 dans le résidu alcool est substituée par des groupements alcoyles inférieurs, R est un groupement aryle contenant des substituants non fonctionnels, R' est de l'hydrogène ou un groupement hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoy inférieur et R" est un groupement alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle ou aryle, caractérisé en ce qu' on fait réagir une 2-halométhyl-tétrahydropyrimidine ou une 2-halométhyl-dihydro-imidazoline appropriée substituée par un groupement alcoyle inférieur, avec un acide convenable.