Procédé pour la préparation d'un amino ester
L'invention a pour objet un procédé de prépa- ration d'esters contenant des résidus alcooliques dihydro-imidazolyle et tétrahydropyrimidyle substitués.
Les composés, obtenus par le procédé selon l'in- vention, ont la formule :
EMI1.1
dans laquelle n est le nombre entier 2 ou 3 et dans laquelle au moins une des positions 1, 4, 5 et 6 dans le résidu hétérocyclique est substituée par groupement alcoyle, R étant un groupement aryle ne contenant pas de substituants réactifs dans les conditions de la réaction, R'étant de l'hydrogène ou un groupement hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R"étant un groupement alcoyle infé- rieur, cycloalcoyle ou aryle, Ces composés, au cours d'essais pharmacologiques aussi bien par les essais
Magnus que par les essais Shay avec des rats, font preuve d'une activité remarquable et donnent de meilleurs résultats que ceux obtenus avec certains produits que l'on trouve dans le commerce.
Apparemment, l'introduction de la partie dihydro-imidazolyle ou tétrahydropyrimidyle substituée par un alcoyle inférieur, est suffisante pour modifier les caractéristiques pharmacologiques d'une manière très avantageuse. De ce fait, les composés obtenus sont utiles comme agents antispasmodiques et antisécrétoires.
Le procédé selon l'invention pour obtenir ces composés est caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2-halométhyl-tétrahydropyrimidine ou une 2-halo méthyl-dihydro-imidazole correspondante avec un acide correspondant. De préférence, la réaction est effectuée en présence d'iodure de potassium. L'ha- logène de la matière initiale peut être de l'iode ou du brome, mais à cause de la facilité de préparation et de l'aisance avec laquelle on peut se le procurer, on préfère utiliser le chlore.
Comme composés représentatifs des tétrahydropyrimidines et des dihydroimidazoles substituées par au moins un groupe alcoyle, on peut citer, par exemple, les 1, 4, 5 ou 6-méthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, butyl tertiaire-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl-, 1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidines ainsi que les 1, 4 ou 5 méthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl, isobutyl-, pentyl-, hexyl-, 4, 5-dihydro-imidazoles.
Comme acides représentatifs, qui conviennent, on peut citer par exemple l'acide benzylique, l'acide a-phényl-a-cyclo pentylacétique, l'acide a-phényl-a-cyclohexylhydroxy- acétique, l'acide a-naphtyl-a-phénylacétique, l'acide dinaphtylacétique, l'acide diphénylacétique, l'acide dinaphtylhydroxyacétique, l'acide a-phénalcaproique, l'acide a-phényl-a-hydroxycaproique, l'acide a-phé- nyl-a-méthoxyacétique, l'acide a-naphtyl-a-propoxybutyrique, c'est-à-dire des acides dans lesquels R de la formule ci-dessus peut être un groupement phényle, tolyle, naphtyle, halonaphtyle, xényle, etc.,
R' pouvant être un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, alors que R", quand il s'agit d'un radical aryle, peut être un groupement tolyle, phényle, naphtyle, halonaphtyle, xényle, hy droxynaphtyle. Quand il s'agit d'un radical alcoyle, R"peut être par exemple un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle. Quand il s'agit d'un radical cycloalcoyle, R"peut être un groupement cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Il peut y avoir des substituants non fonctionnels sur le noyau et les groupements alcoyles, du moment que les substituants n'affectent pas, d'une manière nuisible, l'effet pharmacologique de la molécule finale.
La réaction a lieu de préférence en présence d'iodure de potassium, agissant comme déclencheur de réaction et comme catalyseur, et généralement en présence d'un solvant. Parmi les solvants représen- tatifs qui conviennent, on peut citer, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le propanol, le butanol, l'acétone. Le contact entre les réactifs et l'iodure de potassium est généralement suffisant pour déclencher la réaction. Des températures supérieures à 500 sont préférées, en vue de diminuer la durée de la réaction. Quand des températures de l'ordre des températures de reflux sont utilisées, la réaction peut généralement être terminée entre 4 et 10 heures.
Quand la réaction est terminée, le mélange de réaction est filtré pour enlever les matières solides formées dans celui-ci ou de l'éther peut être ajouté pour précipiter les matières solides. Celles-ci sont un sel d'addition d'acide correspondant à l'halogène de la matière initiale utilisée et elles peuvent être séparées par filtration, centrifugation ou décantation et être recristallisée hors d'un solvant approprié.
La séparation de l'ester libre peut être obtenue, de la manière décrite plus loin, par sa mise en contact, en présence d'un solvant, avec une matière quaternisante. Des halogénures et/ou sulfates d'alcoyles inférieurs, qui conviennent, sont par exemple le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, l'iodure de propyle, le sulfate de diméthyle, l'iodure d'hexyle, etc. La réaction a généralement lieu en présence d'un solvant dans lequel les deux réactifs sont solubles et dans lequel le produit est insoluble. Des solvants convenant à cet effet sont, par exemple, l'iso- propanol, le propanol, l'éthanol, le chloroforme, etc.
La séparation et l'obtention du produit peuvent se faire de la manière usuelle.
Les esters libres peuvent être préparés en dissolvant un sel d'addition d'acide approprié dans un solvant approprié, en neutralisant ce solvant avec une matière alcaline telle, par exemple, que l'hy- droxyde de sodium ou de potassium, etc., et en extrayant le mélange obtenu avec de l'éther au cas où l'ester libre ne précipite pas. L'éther est ensuite enlevé, ce qui laisse subsister un ester libre qui est normalement un liquide à point d'ébullition élevé ou une matière solide à point de fusion bas.
Les sels d'addition d'acide, tels par exemple que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, l'acétate, le nitrate, le sulfate, le lactate, le citrate, le phosphate, le bitartrate, etc., peuvent être aisément préparés en mettant en contact une solution dans un solvant de l'ester libre avec une solution dans un solvant d'un réactif formateur de sel approprié.
Après la mise en contact, le sel précipite normalement si un choix convenable des solvants a été fait ou le solvant peut être enlevé par distillation pour laisser subsister le sel d'addition d'acide.
Les produits de départ peuvent être préparés de la manière suivante : Préparation I de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-
4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
A une solution agitée de 8, 8 g (0, 1 mole) de 1, 3-diaminobutane dans 150ml d'éthanol maintenue à une température de 0 à 50, on ajoute 15, 8 g (0, 1 mole) de chlorhydrate du chlorimidoacétate d'éthyle pendant une période de 20 minutes.
Après agitation du mélange à 0-5"pendant deux heures, il est acidifié à cette température par l'addition de chlorure d'hydrogène éthanolique. Le mélange est chauffé jusqu'à la température ambiante et est filtré pour enlever 4, 3 g de chlorure d'ammonium solide.
Le filtrat est concentré jusqu'à environ 40 ml, il est filtré et réfrigéré. La matière solide, qui se sépare, est isolée, lavée avec de l'acétone et séchée, on obtient 7, 4 g (40 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6tétrahydropyrimidine qui fond à 158-160 . Un échantillon pour l'analyse, fondant à 173-174 , est obtenu en libérant la base, en convertissant la base en son sel chlorhydrate et en recristallisant le sel hors d'un mélange alcool-éther. La liqueur-mère est concentrée jusqu'à former une huile (8 g) partiellement solidifiée jusqu'à former une boue, est suffisamment pure, pouvant être utilisée pour des estérifications subséquentes.
L'analyse du C6HlCIN2. HCI donne, par calcul, N =15, 30. On trouve N =15, 15.
Préparation 11 de la 2-chlorométhyl-
4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
Une solution de 6, 5 g (0, 034 mole) du chlorhydrate correspondant (Préparation I) dans 15 ml d'eau est rendue alcaline avec 15 ml d'hydroxyde de sodium à 40 % et le mélange est soigneusement extrait avec de l'éther. La solution dans l'éther est séchée sur du sulfate de calcium anhydre et l'éther est enlevé. On obtient ainsi 5 g de 2-chlorométhyl-4- méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine sous la forme d'une huile jaune et claire.
Préparation III du S-methylaminopropionitrile
Une solution de 53 g (1 mole) d'acrylonitrile dans 75 ml d'éthanol est ajoutée, goutte à goutte, à une solution agitée de 43 g (1, 3 mole) de méthyl- amine, dans 500 ml d'éthanol, maintenue à 0-10 .
La solution homogène est agitée, à 10-20 , pendant t une heure, après quoi on la laisse à la température ambiante pendant trois heures. La solution est fractionnée et la fraction est recueillie ; cette fraction bout à 81-820 sous une pression absolue de 20mm de Hg. Le rendement est de 64 g (76 % du rendement théorique) de p-méthylaminopropionitrile. Le point d'ébullition de 101-104 sous une pression absolue de 49 mm de Hg est indiqué dans le-J.
Am. Chem. Soc. 68, 1217 (1946).
Préparation IV du chlorhydrate
de N-méthyl-1, 3-diaminopropane
Une solution de 40g (0, 48 mole) de p-méthyl-
aminopropionitrile dans 100 ml d'éther sec est ajou
tée, goutte à goutte, pendant une période de deux
heures à un mélange agité de 27, 4g (0, 72 mole)
d'hydrure de lithium aluminium dans 1500 ml d'éther sec à la température ambiante. Le mélange
est agité à la température ambiante pendant 18 heures, après quoi on le refroidit. On ajoute une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium à 40 % pour que les sels inorganiques soient convertis en un préci- pité blanc.
L'éther est séparé par décantation d'avec le précipité et celui-ci est extrait avec de l'éther frais. L'acidification des solutions dans l'éther mélangées avec un excès de chlorure d'hydrogène éthérifié provoque la précipitation de 46 g (58 % du rendement théorique) de chlorhydrate de N-méthyl-
1, 3-diaminopropane qui est une matière solide cris tallisée fondant à 189-191 après recristallisation hors d'un mélange méthanol-éther.
L'analyse du C : HlaN.). 2HC1 donne, par calculs,
N 17, 39. On trouve N= 17, 16.
Le point d'ébullition de la base libre anhydre est indiqué comme étant 138-141 dans le J. Am. Chem.
Soc. 68, 1217 (1946).
Préparation V du chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-
1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
Dans une solution agitée de 30 g (0, 34 mole) de N-méthyl-1, 3-diaminopropane dans 300ml d'étha- nol, maintenue à 0, 10o, on ajoute 47 g (0, 34 mole) de chlorhydrate de glycolimidate d'éthyle pendant une période de 2 heures. Le mélange est agité à la température d'un bain de glace, pendant deux heures et, ensuite, à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est ensuite distillé sous vide pour enlever la plus grande partie de l'ammoniac, il est acidifié avec du chlorure d'hydrogène éthanoli- que et filtré.
Le filtrat est concentré jusqu'à un petit volume, filtré et dilué avec de l'éther pour précipiter le produit cristallisé. Une deuxième récolte est obtenue à partir de la liqueur-mère par une dilution supplémentaire avec de l'éther. On obtient ainsi 34 g (60 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-1-méthyl-1, 4, 4, 5-tétrahydroxy- pyrimidine fondant à 144-149 . Une cristallisation répétée hors d'alcool-éther élève le point de fusion à 164-1650.
Préparation VI du chlorhydrate de 2-chlorométhyl
1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine
On ajoute 3 g de chlorhydrate de 2-hydroxy méthyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine, par petites portions, à 10ml de chlorure de thionyle contenant une goutte de pyridine, à la température ambiante. Les matières solides sont dissoutes presque immédiatement et la solution est chauffée à 45-50 pendant une heure, après quoi elle est distillée sous vide à l'aide d'un bain à 500. L'huile résiduelle est dissoute dans l'isopropanol, la solution est traitée au charbon de bois, elle est filtrée et le filtrat est distillé sous vide à environ 500 pour en séparer le solvant.
Le résidu, qui est le chlorhydrate de 2-chlorométhyl
l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine, est une huile claire de couleur ambre pâle et est utilisée comme telle.
Préparation Vll
de l'acide a-cyclopentylphénylglycolique
Un réactif Grignard, préparé à l'aide de 4, 8 g (0, 2 mole) de magnésium, de 29, 8 g (0, 2 mole) de bromure de cyclopentyle et 150 ml d'éther, est agité à 0-50 et traité, goutte à goutte, avec une solution de 13 g (0, 09 mole) d'acide benzoyl formique dans 125 ml de benzène. Après que le mélange a été agité pendant une heure supplémentaire à la température du bain de glace, on le laisse à la tempé- rature ambiante jusqu'au lendemain. De l'acide chlorhydrique dilué est ajouté et le mélange est agité jusqu'à ce que deux couches claires soient obtenues.
La couche d'éther est séparée et l'éther est enlevé.
Le résidu est dissous dans une solution diluée de carbonate de sodium. La solution est filtrée et aci difiée afin qu'on obtienne la précipitation de l'acide solide qui est recristallisé hors d'acide acétique. On obtient ainsi 5, 1 g (27 % du rendement théorique) d'acide a-cyclopentylphénylglycolique qui fond à 148-1490. L'analyse donne, par calcul : neutr. équiv.
215, 3. On trouve : neutr. équiv. 123, 5.
Préparation VIII du chlorhydrate
de 2-hydroxyméthyl4-méthylimidazoline
Une solution agitÚe de 44,0g (0,5 mole) de 1,2-diaminopropane dans 500ml d'Úthanol est refroidie à 0-5o et traitée, par portions, pendant une période de 15 minutes avec 69, 8 g (0, 5 mole) de chlorhydrate de glycolimidate d'éthyle. Le mélange est agité à 0, 10o pendant deux heures, à la tempé- rature ambiante pendant une heure et est ensuite distillé sous vide à une température basse pour enlever la plus grande partie de l'ammoniac qui s'est formé au cours de la réaction. Le mélange est ensuite acidifié avec du chlorure d'hydrogène alcoolique, il est chauffé et filtré pour enlever la matière insoluble.
Le filtrat est distillé sous vide pour donner 59 g (78 % du rendement théorique) d'un résidu huileux, le chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-4-méthyl- imidazoline. Cette huile résiste à la cristallisation et est utilisée telle quelle pour un traitement subsé- quent.
Préparation IX du chlorhydrate
de 2-chlorométhyl-4-méthylimidazoline
A une solution refroidie de 59 g (0, 39 mole) de chlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-4-méthylimidazo- line dans 150ml de chloroforme on ajoute, lentement et en secouant, 70 ml (0, 94 mole) de chlorure de thionyle. Après que le mélange a été soumis à un reflux pendant 5 heures, le solvant est enlevé par distillation sous vide et l'huile résiduelle est dissoute dans de l'éthanol. La solution est traitée avec du charbon de bois, elle est filtrée, diluée avec de l'éther et laissée au repos à la température ambiante.
Après quatre jours, les matières solides sont isolées et une deuxième récolte de cristaux est obtenue par une dilution supplémentaire de la liqueur-mère avec de l'éther. On obtient ainsi 16, 5 g (25 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl- 4-méthylimidazoline qui fond à 148-149 après recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther.
L'analyse du CgHgNg. HC1 donne, par calcul,
N =16, 57 et on trouve N= 16, 41.
Les exemples illustrent le procédé selon l'invention.
Exemple 1
Préparation du chlorhydrate de a-cyclohexylphényl-
glycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle.
Un mélange de 3, 5 g (0, 015 mole) d'acide a- cyclohexylphénylglycolique, de 2, 2 g (0, 015 mole) de 2-chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyri- midine, de 0, 3 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 50ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant quatre heures pendant lequel le chlorhydrate solide de l'ester est séparé.
Le mélange est refroidi, filtré et les matières solides (4, 6 g) sont recristallisées hors de 100 ml d'ethanol. On obtient ainsi 3, 0 g (53 % du rendement théorique) de chlorhydrate du a-cyclohexylphénalglycolate de 4-méthyl- 1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle, qui fond à 244-2450 avec décomposition.
L'analyse du GoH28N2Css. HC1 donne, par calcul, N = 7, 36. On trouve N = 7, 33.
Exemple II
Préparation du chlorhydrate de a-cyclohexylphéslyl-
acétate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimi- dylméthyle.
EMI4.1
Une solution de 6, 3 g (0, 034 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-$méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro- pyrimidine dans 50ml d'isopropanol est neutralisée par l'addition de 16 ml d'éthylate de sodium alcoolique 2, 13 fois normal, après quoi le chlorure de sodium est séparé sous la forme d'une matière solide finement divisée. A ce mélange on ajoute une solution de 7, 5 g (0, 034 mole) d'acide a-cyclohexylphé- nylacétique dans 50 ml d'isopropanol et le mélange est filtré.
De l'iodure de potassium pulvérulent (0, 3 g) est ajouté, la solution est soumise à un reflux pendant six heures et est filtrée en étant chaude. La matière solide (7, 9 g) qui s'est séparée de la solution refroidie est recristallisée hors d'éthanol. On obtient ainsi 6, 3 g (51 % du rendement théorique) de chlorhydrate de a-cyclohexylphénylacétate de 4-méthyl- 1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 235-2360 avec décomposition.
L'analyse du C2oH38N2Os. HC1 donne, par calcul,
N = 7, 68. On trouve N = 7, 52.
Exemple III
Preparation du chlorhydrate du a-n-butylphenyl-
glycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri midylméthyle.
Un mélange de 6, 2g (0, 03 mole) d'acide a-nbutylphénylglycolique, de 4, 4 g (0, 03 mole) de 2 chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine, de 0, 2 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 100ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant 6 heures. La solution chaude est filtrée et concentrée jusqu'à avoir un tiers de son volume initial et elle est refroidie. La matière solide, qui se sépare, est isolée et la liqueur-mère est diluée avec de l'éther en vue d'obtenir une deuxième récolte de matière solide.
Les matières solides brutes sont mélangées (environ 2, 5 g) et purifiées par recristallisation hors de l'isopropanol. On obtient ainsi un gramme de chlorhydrate de a-n-butylphénylglycolate de 4-mé thyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 199-2000.
L'analyse du Cl8H2, ; N2OS. HC1 donne, par calcul, N=7, 90 et on trouve N= 7, 90.
Exemple IV
Preparation du chlorlaydrate du a-cyclohexylphenyl-
glycolate de 4-méthyl-4, 5-dihydro-2-imidazolyl
méthyle.
Un mélange de 2, 1 g (0, 009 mole) d'acide acyclohexylphénylglycolique, de 1, 52 g (0, 009 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthylimidazo- line, de 0, 9 g (0, 009 mole) de triéthylamine, de 0, 1 g d'iodure de potassium pulvérulent et de 50 ml d'isopropanol est soumis à un reflux pendant 6 heures.
La solution est diluée avec de l'éther et la matière solide, qui est le chlorhydrate de triéthylamine, est séparée par filtration. Le filtrat est distillé sous vide et donne un résidu huileux qui est repris dans l'eau, la solution étant rendue alcaline et extraite avec l'éther. L'acidification de la solution dans l'éther avec du chlorure d'hydrogène éthérifié provoque la précipitation d'une huile qui se solidifie.
Elle est recristallisée hors d'un mélange isopropanol-éther pour donner 0, 4 g de chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 4-méthyl-4, 5-dihydro-2-imidazo lylméthyle qui fond à 166-167 . L'analyse du CtgHS6N203 * HCl donne, par calcul, N = 7, 64 et on trouve N = 7, 70.
Préparation du chlorhydrate du benzilate de 1-mé thyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle.
EMI5.1
Une solution de 2, 5g (0, 0135 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétra hydropyrimidine dans 25ml d'isopropanol est neutralisée avec 19 ml (0, 0135 mole) d'éthylate de sodium éthanolique 0, 715 normal et est mélangée avec une solution de 3, 5 g (0, 015 mole) d'acide benzylique dans 25 ml d'isopropanol. On filtre le mélange, on ajoute 0, 3 g d'iodure de potassium pulvérulent et on soumet le mélange à un reflux jusqu'au lendemain (14 heures).
La solution chaude est filtrée et les matières solides qui se séparent du filtrat refroidi sont isolées et recristallisées hors d'un mélange mé thanol-éther. On obtient ainsi 1, 9 g de chlorhydrate du benzylate de l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle qui fond à 219-220 avec décompo- sition.
, 2N20, 3. HCI donne, par calcul,
N = 7, 48. On trouve N = 7, 47.
Exemple VI
Preparation du bromhydrate du a-cyclohexylphéayl-
glycolate de 1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri midylméthyle.
EMI5.2
Méthode 1.-Une suspension aqueuse de 10 g (0, 028 mole) de chlorhydrate du a-cyclohexylphényl- glycolate de 1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyhméthyle est rendue alcaline avec de l'hydroxyde de sodium dilué et l'ester libéré est extrait avec de l'éther.
L'extrait dans l'éther est évaporé jusqu'à former une huile qui est dissoute dans 75 ml de chloroforme et filtrée. On ajoute 20 ml de bromure de méthyle et on chauffe la solution, contenue dans une bouteille autoclave, à 50-100 pendant 2 heures. L'enlèvement du solvant laisse subsister une matière solide huileuse qui est triturée sous l'éther jusqu'à ce qu'on obtienne une matière granuleuse solide qui pèse 6, 5 g (60 % du rendement théorique) et fond à 209-2100 après recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther.
L'analyse du CBoH28N203. HBr donne, par calcul,
N = 6, 59 et on trouve N = 6, 67.
Méthode 2.-On rend alcaline une suspension de 0, 5 g de chlorhydrate de a-cyclohexylphénylglyco- late de 1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl- méthyle avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait la base d'ester libérée avec de l'éther. La solution dans l'éther est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et traitée avec du bromure d'hydrogène gazeux. La matière solide, qui se sépare, est recristallisée hors d'isopropanol. On obtient ainsi 0, 3 g d'un produit fondant à 211-2120 avec décomposition.
Le point de fusion mixte avec le produit obtenu par la méthode 1 est 210 avec décomposition. Le point de fusion peut varier avec la vitesse du chauffage.
L'analyse du CzoH28N2O3. HBr donne, par calcul, N = 6, 59. On trouve N = 6, 54.
Une comparaison des courbes d'adsorption dans l'ultraviolet montre que les produits obtenus par les méthodes 1 et 2 sont des composés identiques.
Exemple VII Prparation du chlorhydrate du a-cyclohexylphényl
glycolate de l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri midylméthyle.
EMI5.3
Une solution de 1, 8 g (0, 01 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro- pyrimidine dans 5 ml d'eau est rendue alcaline avec 5 ml de NaOH à 50 % et est extraite avec l'éther.
La solution dans l'éther, qui contient le chlorure basique, est séchée sur du sulfate de calcium et ajoutée à une solution de 2, 3 g (0, 01 mole) d'acide a-cyclohexylphénylglycolique dans 75 ml d'isopropa nol. La solution est distillée pour enlever l'éther et on ajoute 0, 1 g d'iodure de potassium pulvérulent à la solution résiduelle dans l'isopropanol qui est ensuite soumise à un reflux pendant 6 heures. La matière solide, qui s'est séparée, est redissoute par l'addition de 20 ml d'éthanol et la solution est traitée avec du charbon de bois, concentrée et refroidie.
La matière solide qui est séparée, c'est-à-dire le chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 1 méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle, pèse 1, 4 g et fond à 228-2290 avec décomposition après recristallisation hors d'éthanol.
L'analyse du CzoH28N203. HC1 donne, par calcul, N = 7, 36. On trouve N = 7, 14.
On peut préparer le bromhydrate du a-cyclo hexylphénylacétate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétrahy dro-2-pyrimidylméthyle à partir du chlorhydrate du a-cyclohexylphénylacétate. de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétra hydro-2-pyrimidylméthyle de la manière suivante : 3, 6 g (0, 001 mole) d'une suspension de chlorhydrate contenue dans un entonnoir séparateur est recouverte d'éther et rendue alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le mélange est secoué jus qu'à ce qu'on obtienne deux couches claires, la couche d'éther étant distillée sous une pression réduite jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu huileux.
On dissout l'huile dans 50 ml d'isopropanol, on ajoute 10 ml (0, 18 mole) du bromure de méthyle et on chauffe la solution homogène, contenue dans une bouteille autoclave, à 60 pendant trois heures et demie. Le solvant est enlevé presque complètement par distillation et la solution résiduelle est soigneusement diluée avec de l'éther pour précipiter 2, 2 g (50 % du rendement théorique) d'une matière cristallisée blanche qui est le bromhydrate du a-cyclohexylphénylacétate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2- pyrimidylméthyle qui fond à 161-1630 après recristallisation hors d'un mélange isopropanol-éther.
L'analyse du C2lH30N2Oa. HBr donne, par calcul, N = 6, 62. On trouve N = 6, 52.
On peut préparer le bromhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle à partir du chlorhydrate du phénylglycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2- pyrirnidylméthyle de la manière suivante : on met en suspension dans l'eau 4, 5 g (0, 012 mole) du chlorhydrate dans un entonnoir séparateur. On ajoute une couche d'éther et on rend le mélange alcalin avec de l'hydroxyde de sodium dilué. Le mélange est agité jusqu'à ce qu'on obtienne deux couches claires.
La couche d'éther est lavée avec de l'eau et distillée, sous une pression réduite, jusqu'à former une huile.
L'huile est dissoute dans 50 ml d'isopropanol, après quoi on ajoute 10ml (0, 18 mole) de bromure de méthyle et on maintient la solution, contenue dans une bouteille autoclave, à 24-45o pendant quatre jours pendant lesquels une matière solide se sépare.
Cette matière solide est isolée et lavée soigneusement avec de l'isopropanol et ensuite avec de l'éther.
On obtient ainsi 1, 1 g de bromhydrate de a-cyclohexylphénylglycolate de 1, 4-diméthyl-1, 4, 5, 6-tétra hydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 201-204". Le point de fusion est abaissé plutôt qu'amélioré par recristallisation hors de mélange alcool-éther. L'analyse du CH30NnO3. HBr donne, par calcul, N = 6, 38. On trouve N = 6, 15.
Exemple VIII
Préparation du chlorhydrate du a-cyclopentylphényl-
glycolate de 4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle.
EMI6.1
Une solution de 2, 7 g (0, 015 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro- pyrimidine dans 25 ml d'isopropanol est neutralisée avec 6, 7 ml (0, 015 mole) d'éthylate de sodium éthanolique 2, 23 fois normal et est filtrée dans une solution de 3, 3 g (0, 015 mole) d'acide a-cyclopentylphénylglycolique dans 50 ml d'isopropanol. Environ 0, 1 g d'iodure de potassium en poudre est ajouté et la solution est soumise à un reflux pendant 1/2 heure.
La matière solide, qui se sépare pendant cette période, est purifiée par recristallisation hors d'un mélange éthanol-éther. On obtient ainsi 1, 4 g du chlorhydrate du a-cyclopentylphénylglycolate de 4 méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyl qui fond à 239-240D avec décomposition.
L'analyse du HCI donne, par calcul, N = 7, 64. On trouve N = 7, 39.
Exemple IX
D'une manière analogue à celle des exemples précédents, on prépare le chlorhydrate du a-cyclopentylphénylglycolate de 4-méthyl-4, 5-dihydro-2-imi dazolméthyle à l'état de paillettes blanches avec un
P. F. = 192-193 , ce produit étant soluble jusqu'à un degré d'environ 10 % dans l'eau à 200 et l'analyse donnant, par calcul, N = 7, 94 alors qu'on trouve
N = 7, 81 ;
le chlorhydrate du a-cyclohexylphényl- glycolate de l-éthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl- méthyle à l'état de paillettes blanches, ce produit fondant à 202-203o avec décomposition et étant soluble, à un degré d'environ 2 % dans l'eau à 200, l'analyse donnant, par calcul, N = 7, 10 alors qu'on trouve N = 6, 93 ;
le chlorhydrate du a-cyclohexylphénylglycolate de 1-butyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyri- midylméthyle à l'état d'aiguilles blanches, ce produit fondant à 175-176 et étant soluble à un degré d'environ 20 % dans l'eau à 20 et l'analyse donnant, par calcul, N = 6, 62 alors qu'on trouve N = 6, 44 ;
et le chlorhydrate du a-cyclopentylphényl- glycolate de l-éthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidyl- méthyle, à l'état de paillettes blanches, ce produit fondant à 177-178 avec décomposition légère et étant soluble, à un degré d'environ 20 % dans l'eau à 20", l'analyse donnant, par calcul, N = 7, 36 alors qu'on trouve N = 7, 32.
Exemple X
D'une manière analogue à celle des exemples précédents, on peut préparer, à partir de produits intermédiaires appropriés, les produits suivants : le citrate du a-bis-tolylcaproate de 4-hexyl-4, 5-dihydro 2-imidazolylméthyle ; le lactate du a-hydroxy-a-bis naphtylacétate de 1-heptyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylméthyle ; le phosphate du bis- (parahydroxyphényl)- acétate de 4-propyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylmé- thyle ; le bitartrate du a-phényl-a-cycloheptylbuty- rate de 6-pentyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle ; le picrate du a-propoxybisnaphtylacétate de 5-propyl-4, 5-dihydro-2-imidazolylméthyl, etc.
Exemple XI
Préparation du chlorhydrate du a-cyclopentyl-a-phé-
nylglycolate de 1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2 pyrimidylméthyle.
EMI7.1
Une solution de 2, 5 g (0, 0135 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-1-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidine dans 25 ml d'isopropanol est neutralisée avec 19 ml de méthylate de sodium 0, 715 fois normal dans du méthanol. Le mélange est filtré dans une solution de 3, 0 g d'acide a-cyclopentyl-aphénylglycolique dissous dans 35 ml d'isopropanol.
On ajoute 0, 1 g d'iodure de potassium à la solution claire. Après avoir soumis le mélange à un reflux pendant 5 heures, on le filtre pendant qu'il est chaud. Après refroidissement de la solution claire obtenue, on sépare la matière solide formée et on la recristallise hors d'un mélange isopropanol-méthanol (4 : 1). On obtient ainsi 1, 5 g de chlorhydrate de a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de l-méthyl-1, 4, 5, 6-tétrahydro-2-pyrimidylméthyle qui fond à 217 21 80.
L'analyse du Cl9H261\120,. HCl donne, par calcul, N = 7, 64. On trouve N = 7, 52.