BE567724A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à un procédé de produc- tion d'agents   ànaboliques   de valeur, actifs par voie buccale. 



   Plus particulièrement, la présente invention est relative à un nouveau procédé pour la production de nouveaux agents anaboliques présentant un noyau stéroide et en 0-2 une moitié d'hydroxyméthylène aussi bien que des esters et des éthers de . celui-ci. Les nouveaux agents anaboliques de la présente inven- tion peuvent être caractérisés par la formule   suivante:   
 EMI1.1 
 
Dans la formule ci-dessus, R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle ou   isopropy   le, ou un aralcoyle, tel que   benzyle,   ou R peut représenter un 

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 groupe ester, de préférence un résidu d'un acide carboxylique hydrocarboné de 2 à 12 atomes de carbone du type bien connu dans le domaine stéroïde.

   Ces groupes esters peuvent être saturés ou insaturés, aliphatiques, aromatiques, cycliques et peuvent    être substitués par un halogène par exemple. Les groupes esters typiques sont le benzoate, le phénoxyacétate, l'acétate, le   propionate, le caproate, l'énanthate, le   cyclopentylpropionate,   etc. R1 peut être un hydrogène ou un groupe ester du même type que R. R2 représente un groupé alcoyle inférieur, tel que méthyle, propyle ou butyle. X représente une double liaison entre 0-4 et 0-5 ou X peut représenter la liaison saturée d'un composé allo. R3 représente = 0   ou-'OR.   



   Conformément à la présente invention, on a constaté que les composés du type mentionné ci-avant sont des hormones de valeur ayant un effet anabolique très prononcé et qu'il est spécialement désirable de les administrer aux humains et/ou aux animaux par voie buccale. En outre, on a constaté que ces com- posés peuvent être préparés par un nouveau procédé comprenant le traitement des composés stéroides correspondants non substi- tués en 0-2 avec du formate d'éthyle, suivi de stades d'estéri- fication ou d'éthérification classiques, si cela est désiré pour les éthers ou les esters. 



   Par conséquent, le procédé de la présente invention peut      être symbolisé par l'équation suivante : 
 EMI2.1 
 
Dans la formule ci-dessus, R, R1, R2, R3 et X représentent les mêmes groupes que ceux exposés ci-avant.'Comme on peut le 

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 voir, les groupes indiqués par R et R1, résultent de l'estéri- fication ou de l'éthérification classique des nouveaux intermé-   diaires,   notamment, des dérivés du 17 alpha-alcoyle inférieur   2 -hydroxyméthylène   de l'androstane-17 bêta-ol-3-one et du   #4-androstène-17   bêta-ol-3-one, ainsi qu'on l'expose en détail ci-après. 



   En mettant en oeuvre le procédé esquissé ci-avant, un dérivé du 17 alpha-alcoyle inférieur (méthyle, éthyle ou propy- le) de testostérone (   #4-androstène-17   bêta-ol-3-one), dihydro- 
 EMI3.1 
 testostérone (androstane-17 bêta-ol-3-one), ll-cétotestostérone (   #4-androstène-17   bêta-ol-3,11-dione), 11   bêta-hydroxytestosté   rone (   #4-androstène-17   bêta, 17 bêta-diol-3-one), 11-céto- dihydrotestostérone (androstane-17   bêta-ol-3,11-dione)   ou 11 bêta-hydroxy-dihydrotestostérone (androstane-ll bêta, 17 bêta- diol-3-one) est mélangé avec un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, l'alcool butylique tertiaire ou le dioxane,

   le formate   d*éthyle' et   un hydrure de métal alcalin ou un alcoxyde tertiaire et laissé à la température ambiante pen- dant'une période de temps de l'ordre de 5 à 24 heures. Le préci. pité, un mélange de sel de métal alcalin du dérivé désiré du 2-hydroxyméthylène et un composé de métal alcalin en excès, est ensuite traité avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhy- drique dans de l'eau pour précipiter le dérivé du 2-hydroxy- méthylène,,qui est ensuite purifié. 



   Pour former les esters 2-mono des dérivés du 2-hydroxy- méthylène avec les acides carboxyliques hydrocarbonés de 2 à 12 'atomes de carbone du type précédemment exposé, les dérivés du   2-hydroxyméthylène   réagissent d'une manière classique avec le chlorure ou l'anhydride acide correspondant dans une solution de pyridine à la température ambiante, lorsque le diester est désiré, le composé est reflué avec un excès d'anhydride acide -dans une solution de pyridine. Des esters de mélanges peuvent 

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 également être préparés, dans lesquels R et R1 sont des groupes acyles différents, en faisant réagir les esters 2-mono avec un anhydride acide différent dans des conditions de reflux. 



   Pour la préparation des dérivés de 2-éther, par exemple où R représente un alcoyle ou un   aralcoyie   inférieur, le composa libre est reflué avec l'alcool correspondant dans un solvant organique inerte, tel que l'acétone, et une base, telle que le carbonate de potassium. 



   Les exemples spécifiques suivants démontrent la présente invenyion. Ils ne limitent cependant pas cette dernière. 



  Exemple 1. 



   Un mélange de 20 g. de 17   alpha-méthyl-dihydrotestostérone   250 ce. de benzène, 20 ce. de formate d'éthyle et 3 g.   d'hydrur   de sodium est conservé pendant un jour   à   la température ambiante       sous une atmosphère d'azote. Le précépité est filtré, lavé avec du benzène, puis de l'hexane et séché sous vide. La poudre sèche est additionnée, en parties et en agitant, avec une solution froide de 50 ml. d'acide chlorhydrique concentré dans 500 ml. d'eau. Le mélange est agité pendant 30 minutes, le précipité est filtré, lavé avec de l'eau, séché et séparé par cristallisa- tion de l'acétate d'éthyle pour donner le dérivé du 2-hydroxy- méthylène de 17 alpha-méthyldihydrotestostérone (17 alpha-méthyl -androstane-17 bêta-ol-3-one). 



  Exemple II. 



   Par le procédé de l'exemple 1, à partir des dérivés du 17 alpha-alcoyle inférieur (méthyle, éthyle ou propyle) du 
 EMI4.1 
 testostérone ( A4-androstène-17 bAeta-ol-3-one)$.dihydrotestosté rone (androstane-17 bêta-ol-3-one r, 11-céto-testost6rone ( 44-   androsténe-17   bêta-ol-3,11-dione), 11 bêta-hydroxytestostérone   (#4-androstène-11   bêta,17 bêta-diol-3-one),   11-céto-dihydro-   testostérone (androstane-17   bêta-ol-3,11-dione)   ou 11 bêta- 
 EMI4.2 
 hydrogyd3.hydrotestostérone (androstane-11 bêta,17 bêta-diol-3- 

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 one), on a préparé les dérivés correspondants du 2-hydroxyméthy- lène. 



  Exemple III. 



   1 g. de 2-hydroxyméthylène-17 alpha-méthyl-dihydrotesto- stérone est dissous dans 20 cc. d'une solution aqueuse à   3%   d'hydroxyde de sodium, refroidi à 10 C et ensuite mélangé avec du chlorure de benzoyle, goutte à goutte, jusqu'à que la solu- tion ait une réaction faiblement acide, tandis que le mélange est vigoureusement agité. Après dilution avec de l'eau le pro- duit est extrait par de l'éther, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé jusqu'à qu'il soit sec. Le résidu séparé par cristallisation de l'acétone- hexane donne le   2-benzoxyméthylène-17     alpha-méthyldihydrotesto-   stérone. 



  Exemple IV. 



   Une solution de 1 g. de 2-hydroxyméthylène-17   alpha-méthyl,   dihydrotestostérone dans 10 ce. de pyridine est traitée avec 1 cc. d'anhydride   propiohique   et le mélange est conservé à la température ambiante pendant toute une nuit. Après versement dans de l'eau, la suspension qui en résulte est chauffée   pendant.     une demi-heure au bain de vapeur et refroidie ; leprécipité est   recueilli, lavé avec de l'eau et séché. La séparation par-cris- tallisation de l'acétone-hexane donne le monopropionate de 2- hydroxyméthylène-17 alpha-méthyl-dihydrotestostérone, notamment le   2-propionoxy-méthylène-17   alpha-méthyl-androstane-17 bêta-ol-   3-one.   



  Exemple V. 



   Lorsque, dans l'exemple précédent, l'anhydride propionique est remplacé par les équivalents 1.1 molaire du chlorure de pro-   pionyle,   le produit final obtenu est le même. 



  Exemple VI. 



   Un mélange de 2-hydroxyméthylène-17   alpha-éthyl-testostérq-   

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 ne, 10 ce. de pyridine et 2 cc. d'anhydride acétique est reflua pendant 12 heures et ensuite versé dans de l'eau glaciale. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution à   5%   de carbonate de sodium et avec de l'eau pour neutraliser, séché surdu sulfate de sodium anhydre et évaporé jusqu'à ce qu'il soit sec. La séparation par recrystallisation du résidu de 
 EMI6.1 
 ,........."" ,-.,; l'acétone-bédane donne le diacétate de 2-hydroxyméthylène-17 
 EMI6.2 
 a1phaétl-testostérone, notamment le 2-acétoxyméthylène-17 alpha=éthyl 17 bÔta-ae6toxy- i4-androstène 3-ane. 



   Exemple VII. 
 EMI6.3 
 1 g. de 2=benzoxym.éthyléne-17 alpha-méthyl-dihydrotesto- stérone obtenu suivant l'exemple III est dissous dans 10 ce. de pyridine et mélangé avec 2 ce. d'anhydride   propionique.   Le mé- lange est reflué et traité comme dans l'exemple VI pour donner'- 
 EMI6.4 
 le 2-benZOxyméthylène-17 bêta-propionoxy-17'alpha-méthyl-dihydror testostérone. 



  Exemple VIII. 



     Un   mélange de 1 g. de   2-hydroxyméthylène-17     alpha-méthyl-   testostérone, 50 cc. de méthanol absolu, 50 cc. d'acétone anhy- dre et 1 g. de carbonate de potassium anhydre en poudre est reflué pendant 48 heures et ensuite versé dans de l'eau. Le pro- duit est extrait avec de l'éther,   l'extrait' est   lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé jusqu'à ce qu'il soit sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur 
 EMI6.5 
 de l'alumine lavée pour donner ainsi le 2-méthoxy-méthylène-17 alpha-méthylrtestastérone. 



   Exemple IX. 



   1 g. de   2-hydroxyméthylène-17     alpha-propyl-dihydrotestost4-   rone est dissous dans 50 ce. d'alcool n-propylique absolu et 
50 ce. d'acétone anhydre, mélangé avec 1 g. de carbonate de po- tassium en poudre et le mélange est reflué pendant 48 heures. 

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  Après versement dans'de l'eau, le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé jusqu'à ce qu'il soit sec. Le résidu est séparé par cristallisation de l'acétone- hexane pour donner 2-propionoxy-méthylène-17 alpha-propyl- dihydrotestostérone. 



   REVENDICATIONS.      



   1.- Procédé de production de composés de la formule suivante :' 
 EMI7.1 
 où R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryl- alcoyle ou un acyle, R1 représente un hydrogène ou un acyle, R2 représente un alcoyle inférieur, R3 représente = 0   ou #OH#H   et X représente une doublé liaison entre C-4 et C-5 ou une liaison saturée d'un composé allo, caractérisé en ce qu'il com- prend la réaction d'un stéroïde non substitué en 0-2 correspon- dant avec du formate d'éthyle suivie   d!une   réaction pour former      les esters ou les éthers, dans laquelle les produits finaux de l'ester ou de l'éther sont préparés.

Claims (1)

1. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI7.2 que a,4,matière de départ est le 17 G( -méthyl-androstane-173 -01- 3-one et le produit final est le dérivé correspondant du 2-hydro, xyméthylène.

   3.- Composé nouveau de la formule suivante : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 où R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryl- alcoyle ou un acyle, R1 représente un hydrogène ou un acyle, R2 représente un alcoyle inférieur, R représente = 0 ou OH et X représente une double liaison entre 0-4 et 0-5 ou une liaison saturée d'un composé allo. EMI8.2

   4.- 2-hydroxyméthylène-17 mé-hyl-an.drostane-173 -ol- 3-one.