BE631365A - - Google Patents

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BE631365A
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 a HydroxY-b.nI6n.-,ultonyl-ur4.. et leur préparation   
 EMI1.2 
 On sait qu'il existe des suli'ony7:uréea, par exemple la 1-tf..amino.-benxàna-xulFanyl-!-buty.-uris et la M-164-m4thyl-bon- j<&ne-a!lfonyl)-N'''butyl-t.u*4e, exerçant une action favorable sur certaines affections du foie.   Toutefois,   ainsi que cela est également connu, ces composés provoquent une forte baisse de la 
 EMI1.3 
 glycémie; en outre, la N-(4-M!ino-beMtne-eulfonyl)-M'-butyl-ur<e est douée d'un effet   bactériostatique   qui est inopportun dans ce cas. Ces composée ont donc de graves Inconvénients pour le traite- 
 EMI1.4 
 ment de maladies hêpathiques. 



  Or la demanderesse a trouvé que les hydroxy-bensene-sulfo- nyl-uréea répondant à la formule générale 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 dans laquelle R1 désigne un reste o1o0-alkyl. contenant 5 à 6 atones de carbone et pouvant contenir do liaisons doubles ou pouvant porter des groupes alkyle. comme substituants, ainsi que lee sels de ces composés exercent une fort* action prophylactique sur le foie, sans abainuer la gly06=1e et sans avoir dtettet oh1mioth'rapeut1que. 



  La présente invention a donc pour objet des benzdne. sultonyl-urd*4 répondant à la formule indiqués ci-dessus* 
 EMI2.3 
 La présente invention a aussi pour objets la préparation 
 EMI2.4 
 de ces hydroxy-bln.ène-.u1lnyl-ur4,. selon les procédés auxquels on a généralement recoure pour la préparation de sulfonyl-urées, La plupart des réactions mises en jeu danfi cette synthèse *  |Q|f|ftym|f4ife réagir de  composés répondant à la formule 
 EMI2.5 
 ..,1' ,1ibtc' oZ\1tI "'Th,11t y 8 2 'lit "t\."1.qn.i t10 "''" - 1>'" HBO #f #  '-'11"..'0 des campo.'.

   de formula 
 EMI2.6 
 * s   # Dans ces formules 1 et Y désignent deux restes qui, lors de la 
 EMI2.7 
 réaction, forment l'un avec l'autre une liaison urée* Par exemple, il est possible de faire réagir des hydroxy- 
 EMI2.8 
 bonsène-sultonamides avec des ïooçyanates de cycloalkyle répondant à la formule R1-NCO, en utilisant les hrdroxy-b.nlène..ultona#1de. avantageusement noue forme de sole, Au lieu d1 ioocyanates de 
 EMI2.9 
 cycloalkyle on peut aussi utiliaer des composée qui, au cours de la 
 EMI2.10 
 réaction, forment des isocyanates ou réagissent comme de tels i80cyanate.. 
 EMI2.11 
 



  On peut aussi faire réagir des esters d'acides hydroxy- 
 EMI2.12 
 benzène-sulfonyl-carbamiques qui, dans la composante d'ester, ont 
 EMI2.13 
 un groupe alkyle de bas poids moléculaire ou un reste phényle, ou 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 aussi des entera hydroxy-benlne-.ultonyl-monothiooarbam1qu.. correspondants, avec des amine. répondant à la formai al.JH2' ou, de manière Inverse, des carbamatea de formule R1..NHCfig dans laquelle R désigne un groupe alkyle de bas poids moléculaire ou un rente phényle, ou des monothiocarbamates substituée de manière correspondante, avec dea hydroxy-bensène-eulfonamidea. 
 EMI3.3 
 



  Des halogénures d'acides carbamiques répondant à la formu- 
 EMI3.4 
 le Rl-NH-CO01 peuvent aussi être utilisés pour la réaction aveo des hydroxy-benzène-aulfonamidee. 
 EMI3.5 
 



  En outre, on peut convertir en composée désirée, des 
 EMI3.6 
 hydroxy-benzène-aulfonyl-uréea non substituées sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle ou mono- ou diaubatituea par d'autres groupes allyle. ou deu restes aryle., par réaction ,- vec des amines de formule ft'-NM2, le cas échéant sous forme de leurs sels, Au lieu de b.nzàn'-Bulfonyr4t. substituées de la . manière décrite ci-dessus on peut aussi utiliaer des N-(hydroxy- benzène-culfonyl)-Nt-acyl-urdes ou des b,a-(hydroxy-benxne-eu,1!a  ny1)-ur'.s correspondantes, Par exemple, on peut traiter des bie-(hydroxy-benzène-aulfonyl)-uréea ou des N-(hydroxy-benzène- aulfonyD-N'Mcyl-urée avec dea amines de formule 1-NH2 et chaut- fer les sole obtenue à des températures supérieures à 100*0. 



  Do plus, il est possible de partir d'urées répondant À la formule &1-NH-OO-NH2 ou d'urées acyldes de formule Rl¯NH-Oo..HH-ao1l, 
 EMI3.7 
 dans laquel "acyl" désigne un reste d'acide aliphatique ou aroma- tique, de préférence de bas poids moléculaire, ou le groupe nitro, 
 EMI3.8 
 ou de diphényl-urdon de formule ft'..NH CO..N( CbH)2 les restes 
 EMI3.9 
 phényle pouvant être substituée et être liés directement ou par 
 EMI3.10 
 un pont, ou de d1-oycloalkyl-ur'" répondant à la formule 1'1 R1-NH-CO-HH-H1, et de les faire réagir avec des bX1-bel.n- aultonamidest En outre, on peut faire réagir des dérivés d'urée basitids, '. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 par exemple des éthers d'iso-urée ou des self d'acides parabani.

   ques portant un substituant Ri, avec des aminés tertiaires et des halogénures d'acides hydroxy-benabiae-au,'on,quea, et convertir les éthers d'hydroxy-benzàne-8ulfonyl-iso-ur6.a ou les acides hydroxy-benzène-sulfonyl-parabaniques obtenue, par hydrolyse, en les bydroxy.benzèn'-8ultonyl-urel désirées. 



  Enfin, on peut aussi préparer les hydroxy-b.n6n'-8ultonYl-   thio-urées   correspondantes et échanger contre un atome d'oxygène, dans ces composés, l'atome de soufre du groupe   thio-urée   de manière usuelle, par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourde ou en utilisant des agents d'oxydation, comme par   exemple     l'eau   oxygénée, le peroxyde de sodium et l'acide nitreux. 



   Dans ces réactions, Ion chlorures d'acides o-,   m-'   et 
 EMI4.2 
 p-hydroxy-benzène-aulfoniques ou les amides', entera carbamiques, urées, éthers et imo-urées, acides parabaniquea et th10-urÓt. correspondants peuvent être utilisés sous leur forme libre ainsi que soue forme de composée dans lesquels le groupe hydroxy est protégé par un reste éliminable ultérieurement. Comme groupes protecteurs on préférera des restes acyles,   par exemple   les restes acétyle, propionyle et benzoyle, dee rentes alcoxy-carbonyles, par 
 EMI4.3 
 exemple méthoxy-oarbonyle, éthoxy-carbonyle, benzyloxy-carbonyle, ainsi que le groupe benzyle.

   Si le groupe protecteur n'est pas coupé déjà au cours de la réaction, on peut l'éliminer des 
 EMI4.4 
 N-(acyloxy-benzène-aulfonyl)- ou des N-(bensy.oxy-bermând-au.,fonyl N'-oyoloalkyl-urées formées ou de leurs dérivés, par hydrolyse avec des agents alcalins ou des acides ou par   hydrogénolyse.   



   L'utilisation de groupes proteoteura donne d'autre. possi- 
 EMI4.5 
 bilités pour la préparation dthydroxy-bonzène-aultonyl-urdail à sa- voir la réaction d'isooyanates d'hydroxy-benzène-8ulfonyle aoyléa ou d'halogénures d'acides hydroxy-b.nzne.sulronyl.carbam1que. acylde correspondants, avec des aminés de formule RINH, ou des dérivés de tels composés, par exemple des composée formylés   Des   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 produit* obtenue on élimine ultérieurement par hydrolyse le groupe ! protecteur et le groupe qui peut être entré avec les   aulnes*   
Cornue amine. pour les réactions, on peut envisager entre 
 EMI5.1 
 autres 1 la 01010-pentl1amin., la cyclohoxylamine# la cycloheptyt- .

   amine, la cyclo-octylamines les 2-, 3- et .-m6thylarclotexriami- ' nea, la A 2 -cyolopenténylamine , la G -cyclohex6nylaminte Au lieu des aminée nommées on peut aussi utiliser les esters earbaotiquea, les halogénures d'acides carbamiques, les urées, les éthers d'iso- 
 EMI5.2 
 urées et les acides parabaniquea préparablea à partir de ces aminés, pour la réaction avec des hydroxy-benzène-aulfonaaides appropriés, 
Les formes d'exécution du procédé objet de l'invention peu- vent varier considérablement en ce qui concerne les conditions réactionnelles et peuvent s'adapter à chaque cas   individuel*   Par exemple, on peut effectuer les réactions en utilisant des solvant., à la température ambiante ou à une température élevée,

   
En raison de leurs propriétés pharmacologiques les benzène-   eulfonyl-urées   conformes à l'invention constituent des médicaments intéressants. Les nouveaux composés se distinguent en particulier par leur action protectrice nécrotrope sur le foie. Le tableau 
 EMI5.3 
 suivant montre, pour quelques hydroxy-benzène-aulfonyl-ureea prises comme exemples, la réduction de l'action de l'alcool allylique chez des rats, action qui se traduit par la formation de   nécroses,   Les valeura sont déterminées par comparaison avec les   lésions   du foie d'animaux témoins du même type qui n'ont pas été traités par 
 EMI5.4 
 la N-t4-hYdroxy-benrène-aulfonyij-Ncyalohexyi-urëa.

   La méthode utilisée pour évaluer les lésions du foie et l'effet de substances n'crotropiques a été décrite par W.Eger (cf .Arsneindttelforschunf 7, 601 (1957) ). 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  TABLEAU 
 EMI6.1 
 Composé Banal selon Eger Essai selon ster préventif cura zum9/ 50mu/ 25 mg/ 50mg/ ioog ioox ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯(%) î%) (%) Ho.. 0 -S02-NH-co..NH- <!> 1-rP 30 HO- * -S02-NH-CO-NH- <:::1. 35 50 HO- 0 .80-NH CO-NH- 10 25 \m/ cyolo-heptyl HO- \ e.irIrli'-#HGytta.pa \ ¯ octyl 30 45 f\ -S02-NH-C0-NH- /T\ 45 40 Hi3 
 EMI6.2 
 Il ressort du tableau que, par exemple, la N-(4-hydroxy  bsnxne-sulfanyl).-Hv-oyaloheacyl-urie à la dose de 50 mi11igramme./   100   grammes diminue de 65   %,   sur le rat,   l' effet   nécrosant de l'al- cool allylique dans l'essai préventif* A la dose de 25 milligramme. 



  100 grammes on arrive à un effet   nécrotrope   de la préparation de 
45% 
 EMI6.3 
 Les aulfonyl-urées conformais à l'invention sont particuliè- rement appropriées comme substances protectrice* du foie, étant donné qu'elles ne provoquent pas de   baisse   de la glycémie ou seule- ment une baisse très faible. Ellea n'ont pas non plus l'effet chi- 
 EMI6.4 
 miothérapeutique du genre de celui des 8Ultonam1de..

   Par exemple, l'administration par voie buccale de 400 milligrammeea/kilogramme de H-(1-hydroxyr-benxèneaulfonyl)-N'-aya.tohexyl-urée ne cause pas de diminution de la glycémie chez le lapin. 
 EMI6.5 
 Les 8ulfonyl-urêea objet de l'invention sont préférentiel- lement destinées   à   la préparation de compositions ayant une action protectrice sur le foie et elles peuvent être appliquée* telles quelles ou sous forme de leurs sels par voie buccale ou   parentéra-   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 le. Pour la formation do   cela,   on peut utiliser, par exemple, des agents alcalins,   parxemple   des hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux, en outre, des   basse   organiques physiologiquement tolérées. 



   Comme préparations médicinales on mentionnera des compri- mée, capsules, dragées, solutions ou suspension contenant les pro- duits ou leurs sels à coté des véhicules et adjuvante inertes   usuels,   par exemple le lactose, l'amidon, la gélatine, le stéarate de magné' sium, des   bulles   végétales, le talc,   l'adragante,   l'eau,   etc. ,   
Les exemples qui suivent illustrent l'invention   Banal   aucunement en limiter la portée. 



    EXEMPLE   1 
 EMI7.1 
 N-(4-hydroxy-benzène-aulfonyl)-i'-oyolohexyl-uriae On dissout 1, b grammes de l,.-b.ydroxy-b.n.ne-8ultonam1d.e . dans 800 millilitres d'acétone et, après addition de 03 grammes de 
 EMI7.2 
 carbonate de potassium broyé, on chauffe pendant 1 heure a ltîbul- 'lition. Ensuite, on ajoute 25 grammes d'iaocyanate de cyclohexylej on fait bouillir le mélange réactionnel pendant encore 15 :   heures* ,     Après/élimination   de l'acétone par distillation sous pression   rédui-   te on dissout le résidu dans de l'eau, on clarifie la solution au moyen de noir animal et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué.

   On essore à la trempe le précipité et on le recristallise dans un méthanol aqueux, On obtient de cette manière 
 EMI7.3 
 la N-(4-hydroxy-benzène-sultonyl)-Nt-cyclohaitfl-urde nous forme de cristaux blancs fondant à 192-194*0 (quantité37-40   grammes).   
 EMI7.4 
 



  EXSriPIJS 2| N- (3 -hydroxy-benaàne-sulfany,l ) -N -cyalahetyl-uure,, On dissout 21,9 grammes de N-(3-bydroxy-b,n.'ne-.ultonyl) -N -oyclohexyl-thio-urée (corps fondant tu 177-179*0, pfépâre par i réaction du 3-hydrocy-benxne-aulanamide avec le oycloh'xyl.a4n4. vol en présence de potasse caustique pulvérisée et de diméthel- formamide ainsi que   d'acétone   comme solvants) dans 350   millilitres   

 <Desc/Clms Page number 8> 

   d'acétone;

  et,   à une température comprise entre 0 et +50 C, on ajoute successivement une solution de 4,83 grammes de nitrite de sodium   dana   25 millilitres d'eau et   44   millilitres d'acide acétique cinq fois normal, tout en   agitant.   On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à   10-20*Ce   on chasse une grande partie de   l'acétone   par distillation souspression réduite, on élimine par filtration le soufre qui   n'est   formé au cours de la réaction et on ajoute de l'eau au filtrat.

   On essore à la trompe le précipité semi-solide et on le recristallise dans du méthanol dilué.   On   recueille 16,3 grammes de   N-(3-hydroxy-benzène-sulfonyl)-N'-   cyclohexyl-urée fondant à   159-161*0.   
 EMI8.1 
 



  De manière analogue on obtient à partir de la N-(4-hydroxy- benzène-sultonyl)-N'-(4-méthyl-cyolohexyl)-thio-uré. (point de fusion $ 187-189,5*0), par traitement avec du nitrite de sodium et de l'acide acétique dilué, la N-(4-hydroxy-benzène-eulfonyl) -Ni-(4-méthyl-cyclohexyl)-urde sous forme du aemi-hydrate fondant à   102-104*0   (après recristallisation dans du méthanol dilué). 



     De   manière analogue on obtient, à partir de la N-(4-hydroxy- 
 EMI8.2 
 benxna-sulfanylj-H.cyclaher.y1-thio-urée (point de fusion 3 167-168*C) la TJ-(t-hydraxy-benzène-sulfonylj-N-ayclahecyl..urée d'un point de fusion de 1,93-.C. 



  E.XiPjJE 3 N-(4-hydroxy-benzène-su1fonyl)-Nt-oyclohexyl-ur6., On mélange 14,4 grammes d'ester méthylique de l'acide N-(4'-méthoxycarbonyloxy-bonz6ne-sulfonyl)-carbamique (corps fondant eu 126-130*0, préparé par réaction du 4-hydroxy-benzène-cultonamide avec 2,5 fois la quantité molaire de chloroformiate de méthyle, en présence de oarbonate de potassium broyé et d'acétone) aveo 10 grammes de   oyolohexylamine   et on chauffe le mélange pendant 35 
 EMI8.3 
 minutes à .3üC. On dissout le produit réactionnel dans de l'acb. tate d'éthyle et on secoue la solution plusieurs   fois   avec de 
 EMI8.4 
 l'awo#niaque diluée (1:25).

   On clarifie les solutions alcalin., 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   combinée   au moyen de noir animal et on acidifia le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique   dilué.   On essore à la trompe le préci- 
 EMI9.1 
 pltd et on le recristalliae dans du méthanol dilué en ajoutant du noir animal. On obtient la K-(4-hydroxy-b<nztn<t-Bulfonyl)-t!'- cyclohoxyl-urée qui fond à 192-194*0. Le composé est identique au produit obtenu par la m6thode , ltisocyanate (ot.exemple 1) ou 
 EMI9.2 
 par d6oulturation de la eultonyl-thio-uré. correspondant* (cf .exempte 2). 



  EXKUPLE lut 1 N-(4..hydroxy-benz&ne..sul!onyl)-N'-cyclohoxyl-ur'" On mélange 11,6 grammes   d'entera     méthylique   de l'acide 
 EMI9.3 
 N-(4¯hydroxy-benzène sulfonyl)¯carbamique (corcs fondant à 160- l62'C, préparé par réaction dÍi tiet'lifulrOn&mi41 aVlo l'ester méthylique de 7.acide a 'i u ësnao de oarbo- nate de potassium broyé et c!aiâ 9tt6 K|4'ISlnt' chaud du eulfonyl-urethane d'abord formé avec .q ,us,i3,uds d'hydro- 
 EMI9.4 
 xyde de sodium) avec 5 grammes du cyclohexylatne et on chauffe la mélange pendant   45   minutes à 140-145*0. On traite la masse tondue avec de   l'ammoniaque   diluée, on élimine par filtration des partie* insolubles et on acidifie le filtrat au moyen d'acide   ohlorhydrique   dilue.

   Après avoir été recristallisée dans du méthanol, la 
 EMI9.5 
 N'-(4-hydroxy-benzène-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urée ainsi obtenue fond à   192-194*0   et est identique aux produits préparée selon d'autres méthodes, EXEMPLE   5   
 EMI9.6 
 N-(4-hydroxy-benzène-sulfony1)-N't4 méthyl-ayolohexy. )-zrée On fait bouillir à reflux, pendant 150 minutes, 21,6 gram- mee de H-(4-hYdraxy-banéxa aulforylj-urée (corps fondant à 186- 187*C, préparé par ébullition du 4-hydroxy-ben ène-8Ulfonaaidt avec du cyanate de potassium dans de l'êthanol aqueux) dans 400 millili- tres de toluène et 80 millilitres d'éthers   monométhylique   du glycol 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 en présence de 6 gramme d'acide poétique glacial avec 18" Cra&m8.

   de 4Hnéthyl-oyolQnexylamine, Oa secoue le produit réactionnel 8.eo une solution d'hydroxyde de sodium à 1$1 on clarifie les phases aqueuses combinés* au moyen de noir entrai et on acidleis avec de l'acide oh,lorh1drlque dilué, On dissout dans de l'ammoniaque à 1%, le produit qui a précipité, on clarifie la solution encore 
 EMI10.2 
 une fois avec du noir animal et on acidifie le filtrat, on essor* 
 EMI10.3 
 le précipité et on le rooristellise dons du méthanol dilué. On obtient la N-('-h1dro-b.nz6n.-.to1)-N'-('m'th11-o101oh'X11)- urée nous forme du .em1-h1dret. d'un point de fusion de 102-10"0 (quantité recueillie 1 12 sra#me. 
 EMI10.4 
 



  De manière analogue on obtient, à partir de la 
 EMI10.5 
 N-(4-ny<3roxy-benzène-aulfonyl)-urée et de la cyclopentylamins, la 
 EMI10.6 
 Il   tttff- nt, * ITT(i llXA?çxyii>&0jizdii0 'aalfoayl) Kt"O3rolop at7l-uré  d'un point de ut ,i".axp 8' tapxs yeoristallication dan  de 3-'ao<tat< r:*éwibél ## lil''' 1 '  *## jettgiftd np @y, Oklobtiont de manière identique, en utilisant le oyolohep- #p*r>"t zur 18 N-(4.''hydï'oxy'-btnzên<t'-eulfonyl)-N'''cyoloa !)(tyl'-ur4e 
 EMI10.7 
 qui fond à 178-17800 après avoir été reort8tftllt.6e dans 1'acétate 
 EMI10.8 
 d'éthyle. 
 EMI10.9 
 la utilisant de la cyclo-cotyleminop on obtint,  Ion la  laie méthode, la N-(.j...h1dro:xr-benz'n8...ul1'onrl)-"-0701o-ootrl- urée qui, après avoir été recristalli*6e dans de l'éthanol dilué, set obtenue tous forme de monohydrate et fond à 12a-l'0. 



  En'IotPI3 6 t N-'(4<-hydroxy-benzene-eulfonyl)'-N'<yeloJMtxyl-<n*<e. 



  Dans 30 millilitres d'acétone, on introduit z8 &remua de '-ao'toxr-benz.ne-.ulton4e et une solution de 8 rema8. d'hydroxyde de sodium dans 4 millilitres d'eau, A le solution on 
 EMI10.10 
 ajoute goutte à goutte, en agitât et en refroidissant par de la 
 EMI10.11 
 glace, 8,5 grammes d'iaooyanete de c101oheX1l.. on poursuit l'agi- tation jusqu'à ce que l'odeur d'InDoyanete ait disparu, on chasse 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 la plus grande   part,le   de l'acétone par   évaporation   et on   écoute   de l'eau et de   l'acide   au résidu.

   On chauffe le produit   (après   
 EMI11.1 
 recriatallisetion son point de fusion a'élève à 17S-1?4*C) peu- dant 30 minutes sur le bain d'eeu bouillante avec 100 millilitre*      de   solution   d'hydroxyde de sodium deux fois normales, on   clarifie   la solution au moyen de noir animal,   on l'acidifie,   on   essore   le 
 EMI11.2 
 produit et on. le reoriatallis8 '''me un mélange d'éthanol et d'eau. Après avoir été séohée à 100*C, la N-(4-hydroxy-b<mxtne- sultontl)-N'-01clohexrl-urée fond a 19 1C.. 



  EXEUPLE 7 : N-(S.h1droX1-benzn8-8ultQn1l)-r.-c:cloh6pt11ur4. 



  On mélange 83 grammes de 3-hydroxy-benzàM-eulfonyl- oarbamete de méthyle arec 14 grammes de cyoloheptylamine et on chauffe le mélange pendant 1 heure dans le .,..;::d d'huilo à 13C"f3 Il :le forme une masse fondue claire de .cqa,.'..e du. méthanol .'''''' p chappe. On laisse refroidir, on traite e it'oû.t 8veo de l'aS80- niaque à environ 1 t on filtre et on acidifie. * On sépare la 8ub8tanoe qui ? précipité et on la reoriatalliae deme de l'eau eai' ajoutant un peu d'éthanol. La N-{3-hyûroiy-bena*nto- iilfoûyl)-H'- 0,oloh.pt11-u'e obtenue fond a 108-110 #0. 



  EXEMPLE 8 H-4-hydrrrxr-banzine-aul0ar'. j.'a;vlaheqrxya. . 



  On mélange bien 87,9 grammes de 4¯aoéto y¯benJt*tte-sulfonyl¯ r6thyla.rithsne (prépare A partir du 4.-hydro3(y-benztneeulfonyl'- méthyl-uréthane et d'anhydride Métique dans de la pyridine) avec 9,9 grammee de cyoLa3exraasnine et ce Oh8Ut.. le mélange pen- dant 1 heure dane le bain à 150 C. Il ce forme une masse .fondue      limpide de laquelle du   méthanol   se dégage, on   laisse   refroidir, 
 EMI11.3 
 on reprend le produit ré&otlonnel df-ns 100 millilitres de aoluv1oa d'hydroxyde de   aedium   deux foie normale et on chauffe pendent SO minutes sur le bain   d'eau   mouillante. 



   On   clarifie   la solution au moyen de noir animal et ce      

 <Desc/Clms Page number 12> 

   1'acidifie   après refroidissement, On essor* le produit qui a 
 EMI12.1 
 précipité et on le 1"Oonet611Iae dans un mélange d'éthenpl et d'eau. Point de fusion de la N-(4'-hydroxy-benztne-'eulfonyl)-N'<' cyelohexyl-urée : 192-104000 EXHALE 9 1,-hyüroy-benzène-eullanylH' oyalohexyl..urée, On chauffe pendant 4 heures à 10000 et en agitant 1703 gramme. de 4-hydroxy-benzène-aulfonamide avec g9,6 grammes de carbonate de potassium pulvérisé et 250 millilitres de diméthyl- for ma aide, Insulte on ajoute 55,6 grammes de K.N-diphényl-N1- 0101oX71-ur6. et on chauffe pendant encore 4 heures à 100*3 tout en agitant. aprks !avoir été refroidi, le mélange réactionnel   est   versé dans 3 litres d'eau.

   On ajoute un peu,le solution dilué d'hydroxyde de acidum à la solution et on refroidit per de la glace. On filtre, on acidifie le filtrat au moyen   d'acide   chlor- hydrique dilué, on sépare le précipité par essorage et en le dissout et   reprécipite   dans de   l'ammoniaque   diluée, on rcristal lise la   dans   du méthanol.   Après   séchage elle fond à 192-194 C. 
 EMI12.2 
 



  R E t7 Id â 
La   présente   invention comprend notamment   le)   A titra de produite industriels nouveaux, les hydroxy- 
 EMI12.3 
 benz6ne-sulfonyl-ur6oG répondent A la formule générale 
 EMI12.4 
 
 EMI12.5 
 dans laquelle Il reprdsonte un reate oyclo-81ky18 contenant de 5 à 8 atones de carbone, reste qui peut contenir des doubles   liai.,   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. EMI12.6 sono ou porter des croupes alkyles comme substituants, ainsi que les sels de ces oou.poB6,- 2-) Un procédé de préparation des hydroxy-benzène-sulfonyl- urées cp601t1Go sous 1', procéda selon lequel on a recours à des <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 revotions elaesiqttes p*ur la a|ali$4é da1-8ultc11-Qr et qui consiste saant.a.hmel 1 traiter de composé répondent à la formule générale EMI13.2 avec des composés répondant à la formule générale Y- R1 EMI13.3 les symboles X et y désignant 408 restes aptes à orée? l'un aveo l'autre une liaison ures 3 ) Des moûts d'exécution du procédé spécifié sous 2 , EMI13.4 présentent les particularisa suiventes,prieus séparément ou selon les diverses combinaiaoiia possibles a)
    on fait réagir des hydroxy<-benz&aa-'.w<tlfcnaBdde , df préférence nous forme de leurs sels, avec dee, iseocymnates d'elkyle formule ''i'f;'ï") d*forauiê OCN ' ##<"..#, ï-'ro OCN - t, â ep;v ces derniers pouvant libre remplacés par des composés qui engen- EMI13.5 drent et iaooyanatea au cours de la réaction ou qui réagissent comme ces lnocyanates;
    b) on fait réagir des aminés -le formule EMI13.6 avec des ester d'acides hydro]cy-bènz6nM''aulfonyl-oarbamiquea on hydroxy-bouzène-sultonyl maothiocarbemïqaea contenant, dans la composent ester, un groupe alkyle à bas poids coldoulaire ou ua reste phényle; c0 on fait réagir un ester carbamique de formule R2OCO-NH-R1 dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur ou EMI13.7 un rente phényle, ou un ester monohio-onrami4ue correspondant, avec un hydro:qr-banzèai-aul,=oanmide d) on fait réagir un halogénure d'acide carbamique EMI13.8 ünlC0-NFï-R' <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 li f 'o'-tn''e-lcüiaealile ' !t ;\, , 1 t. i t fait réagir des amines m formule fi 2 .,nl ' ,1 .
    .'ff,,1!l.rrt sous forme de leurs ., avee tue. hr4rfZ7-benz'n...
    #uîftifyl-uré'es qui, sur le côté de ta .ol6oule d'urée apposé eu EMI14.2 EMI14.3 kroupi eùjfonyle, sont dépourvues de substituent ou portent un ou deux groupes allcylea oa &171',: , 3T) on fait réagir des aminés de torsule H2N - Rl 1 8teo dlfcs N (h,dor;-bonzèns-aul'on r 1 -Neo 1- réea ou avec des 18"(droxY-berlzne-8tltonyl).r'..;
    j! 1 on fait r4a*1 des dr0X1-'GnZ'9,-,ulAon4e8 avec Ses 4ti'ee$ de formule xl-NH-CO NH - ou des urées aoyieew de formule ' 11!cO-in-.'Tl ou det diph6nyurdee de formule l , -t30-N( CE du des 4ta,,,lo-41kyl-ur6e. de formulé -Sh-CC-NH-R1! h) en fait réagir des dérivés .'ur'f' ' l bae1f!f" ' comme des .t..",d80-Ur4oo ou des dérivés de l'acide p8re'8n!ue portant un substituant R , avec dea halogénures d'acides h1dXY-b.nz6ne- eulfoniquea et on hydrolyse les produit, obtenus pour les non- vertir ea bJdroxr-benzène-ultoD.11-ut688 cherchées;
    i) après oTolr préparé les h7dr0X1-benzn.-.uÍtonrl-th1O- urées correspondantes, on échange dans cee composés, de façon classique, l'atome de loutre du groupe thio-urée contre un atome d'oxygène, par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourd* ou à l'aide d'agents oxydent. cornée le peroxyde d'hydrogène, EMI14.4 le peroxyde de sodium et l'acide nitreux. EMI14.5
    J) les compos'. bdroX1-bnzêne-aultoI111Iquee utilisés cosh M oorpa de départ ont leurs groupe. hydroxyliques protégea par ntr reste fecile à éliminer ult6rIeuret. par exemple par un reste acyle, 8100%108rbo1l71t ou benzyle.
    - <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 k. On fait réagir de 1 iaooyanats d'oxy-'beMene-eulfe'- nyle ou de benzoxy-blnzne-sultony1e avec des amines de formule R1-NYH2 ou avec des dérivés de ces aminea, et on élimine les groupe* protecteurs ultérieurement.
    1. On fait réagir des halogénures d'acide acyl- EMI15.2 oxybenzène aulfonique carbamique ou des halogénures d'acide benayloxy benzyl-sulfonyle carbamique avec des amines de formule R -NHo et on élimine les groupes protecteurs*
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