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Nouveaux dérivés de la phénothiazine et leur préparation.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la phénothiazine, leurs sels, leurs dérivés ammonium quaternaire et leurs procédés de préparation.
Ces nouveaux dérivés répondent à la formule générale :
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Dans cette formule X représente un radical alcoyle, alcoyloxyle ou acyle inférieur, cyano, alcoylthio, alcanesulfonyle, dialcoylsulfamoyle ou trifluorométhyle; A désigne un radical hydro-
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carboné divalent; n est égal à 0, ou 1. R1 et R2 représentent soit des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs soit avec l'atome d'azote voisin des radicaux hétérocycliques monocycliques saturés tels que pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipërazino éventuellement substitués.
Par radical inférieur dans le cas de X comme pour les autres symboles, il faut comprendre un radical renfermant au maximum 4 atomes de carbone.
Le radical hydrocarboné diraient A peut comporter de 2 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et tels que l'atome d'azote du noyau phénothiazine et celui du noyau pipéridine soient séparés par au moins deux atomes de carbone. Par exemple A peut repré. senter l'une quelconque des chaînes suivantes :
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ou des chaînes analogues. Les produits préférentiels de l'invention renferment les chaînes
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2, 3 ou 4 du noyau pipéridine, la position 4 constituant la position préférée.
Ces produits peuvent être obtenus selon l'invention par l'un des procédés suivants : 1 ) Condensation d'une phénothiazine de formule générale
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sur une pipéridine substituée de formule :
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Dans ces formules X, A, n, R1 et R2 ont les significations indiquées précédemment et Y représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique.
Ce procédé, qui constitue le procédé préféré de l'invention, consiste à chauffer les réactifs à une température comprise entre 50 et 150 , de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool ou un hydrocarbure aromatique par exemple benzène ou xylène, éventuelle- ment en présence d'un agent de condensation, jouant le rôle d'accep- teur d'acide, tel qu'un carbonate de métal alcalin; comme agent de condensation on peut également utiliser simplement un excès du com- posé pipéridinique.
2 ) Hydrogénation catalytique des sels de pyridinium de formule :
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dans laquelle An représente un anion et les autres radicaux sont définis comme précédemment. Comme catalyseur on utilise de préférence un catalyseur renfermant un métal noble tel que le platine, en par- ticulier le platine d'dams. On opère avec avantage en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, à pression et température ordinaires.
3 ) Condensation d'une phénothiazine de formule générale :
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dans laquelle Z représente un atome d'halogène tel que chlore ou brome ou un radical alcoyloxyle tel que méthoxyle ou éthoxyle sur l'ammoniac ou une amine aliphatique ou hétérocyclique.
Les nouveaux dérivés de la phénothiazine peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides et en dérivés ammo- nium quaternaire.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux dérivés sur des acides dans des solvants appropriés. Comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; comme solvant minéral on utili- se avec avantage l'eau. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décanta- tion.
Les dérivés ammonium quaternaire peuvent être obtenus par action des nouveaux dérivés sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les nouveaux dérivés de la phénothiazine de formule I peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques, telles que distillation, cristallisation, chromatographie, ou chimi- ques telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci et décomposition de ces derniers en milieu alcalin. Dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.
Les nouveaux dérivés de la phénothiazine possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes; ce sont en particulier des dépresseurs du système nerveux extrêmement actifs, d'excellents
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potentialisateurs de narcose, des tranquillisants, des antiémétiques puissants et de très bons analgésiques.
Pour l'emploi thérapeutique il est fait usage des nou- veaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addi- tion ou dérivés ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Les bases et sels d'addition définis ci-dessus constituent cependant la forme d'utili- sation préférée, c'est-à-dire celle dans laquelle les actions secon- daires indésirables sont les plus faibles et l'action principale la plus forte.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement ac- ceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, oxalates, tartrates, méthanesulfonates, éthanedisulfonates, chlorothéophyllinates, théophyllineacétates, salicylates, phénol-
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phtalinates, méthylène-bis-j3-oxynaphtoates) ou des dérivés de substi- tution de ces acides.
Comme exemples de dérivés ammonium quaternaire pharmaceu- @ tiquement acceptables peuvent être cités des dérivés d'acides miné- raux ou organiques tels que les chloro-, bromo- ou iodométhylates, -éthylates, -allylates ou -benzylates, les méthyl- ou éthyl-sulfates, les benzènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces composés.
Les nouveaux composés peuvent être administrés à l'état pur ou en présence d'un diluant ou munis d'un enrobage. Les formes pharmaceutiques usuelles peuvent être utilisées, en particulier celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. Les doses dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration, de la durée du traitement et de l'es- pèce animale. Elles sont généralement comprises entre 0,1 et 10 mg par kilogramme de poids .animal. En thérapeutique humaine on peut ad- mettre comme doses d'emploi journalières des doses de 20 mg à 600 mg de produit actif par voie orale et 10 mg à 500 mg par voie parenté- raie.
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Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1.-
On chauffe pendant 7 heures, à 2000, dans un autoclave,
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une solution de 26 g de méthoxy-3(carbéthoxy-4" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine dans 100 cm3 d'éthanol avec 200 cm3 d'ammo- niac liquide.
Après refroidissement, on évapore l'ammoniac en tiédis- sant légèrement et on concentre ensuite à sec sous une pression de 15 mm de mercure environ.
On dissout le.résidu dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et on épuise la solution par 100 cm3 de solution d'acide méthanesulfonique 0,7 N; on filtre la phase aqueuse acide sur 1 g de noir et on l'al- calinise par 20 cm3 de solution de soude 4 N ; on extrait la base libérée avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la solution avec du carbonate de potassium anhydre et on évapore à sec sous une pression de 15 mm de mercure environ.
Le résidu solide ainsi obtenu est finalement recristalli- sé dans l'acétonitrile; on obtient ainsi 12,5 g de méthoxy-3[(car- bamoyl-4" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristal- line blanc-crème fondant à 132-134 .
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La méthoxy-3/*(carbéthoxy-4" pipéridino)-3' propy-17-10 phénothiazine de départ (dont l'oxalate acide fond à 130-132 ) est obtenue par condensation de la méthoxy-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine sur l'isonipécotate d'éthyle dans le xylène à reflux pendant 15 heures.
EXEMPLE 2. -
On chauffe pendant 24 heures à reflux une solution de 10 g de cyano-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine et 4,6 g d'isonipécotamide dans 100 cm3 d'éthanol, en présence de 3,5 g de carbonate de sodium anhydre; on rajoute ensuite 1,75 g de carbonate de sodium et chauffe à nouveau pendant 8 heures; après une nouvelle addition de le75 g de carbonate de sodium, on termine par un dernier
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chauffage à reflux de 16 heures.
On chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mer- cure); on reprend le résidu par 50 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle; après agitation, on sépare la phase organique et on l'é- puise avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique N. On alcalinise la phase aqueuse avec 60 cm3 de solution de soude 4 N et on extrait la base libérée avec de l'acétate d'éthyle; on sèche la solution organique avec du sulfate de sodium et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu cristallisé jaune, pesant 10,5 g, est recristal- lisé successivement dans le benzène et dans l'éthanol. On obtient
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ainsi 4,3 g de cyano-3f(carbamoyi-4" pipéridino)-3' propy> 10 phénothiazine., poudre cristalline jaune fondant à 148-150 .
La cyano-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine (P.F. = 139-140 ) est préparée par condensation du chloro-1 bromo-3 propane sur la cyano-3 phénothiazine dans l'ammoniac liquide en présence d'amidure de sodium-préparé "in situ".
L'isonipécotamide (P.F. 150-152 ) est préparée selon GROB et .al. Helv. 37, 1672 (1954).
EXEMPLE 3.-
On opère comme dans l'exemple n 2 à partir de 10 g de méthanesulfonyl-3 (chloro-3' propyl) -10 phénothiazine, 4 g d'iso- nipécotamide, 200 cm3 d'éthanol et 6 g au total de carbonate de so- dium anhydre.
Après recristallisation de la base cristallisée brute dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6 g de méthanesulfonyl-3[(car-
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samoy'-,-4" pipéridino)-3' propyl7-10 phénothiazine, poudre cristal- line jaune-pâle, fondant à 170-171 .
La méthanesulfonyl-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine (P. F. = 132 - 134 ) est obtenue par condensation du chloro-1 bromo-3 propane sur la méthanesulfonyl-3 phénothiazine dans l'ammo- niac liquide, en présence d'amidure de sodium préparé "in situ".
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EXEMPLE 4.-
On opère comme dans l'exemple n 2 à partir de 10 g d'acétyl-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine, 4,45 g d'isonipéco- tamide, 200 cm3 d'éthanol et 7,4 g au total de carbonate de sodium - anhydre.
Après deux recristallisations successives de la base brute dans l'éthanol, on obtient 4,55 g d'acétyl-3 [(carbamoyl-4" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline jaune- orangé, P.F. : 176 - 177 .
L'acétyl-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine est une huile épaisse jaune-orange obtenue par condensation du chloro-1 bromo-3 propane sur l'acétyl-3 phénothiazine dans l'ammoniac liquide, en présence d'amidure de sodium préparé nin situ" et est utilisée brute.
EXEMPLE 5.
On opère comme dans l'exemple n 2 à partir de 10,3 g de trifluorométhyl-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine, 4,22 g de nipécotamide, 200 cm3 d'éthanol et 6,4 g au total de carbonate de sodium anhydre.
On chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure); on reprend le résidu par 50 cm3 d'eau et 150 cm3d'acétate d'éthyle; après agitation, on sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium anhydre et on la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).
Après lavage de la base cristallisée brute dans l'éther bouillant, on obtient 5,4 g de trifluorométhyl-3 (carbamoyl-3" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanche, fondant à 129-130 .
La trifluorométhyl-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine (P. F. : 74 - 76 ) est obtenue par condensation du chloro-1 bromo-3 propane sur la trifluorométhyl-3-phénothiazine dans l'ammoniac liqui- de, en présence d'amidure de sodium préparé "in situ".
La nipécotamide (P.F. 111-112 ) est préparée selon FOX, @
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J. Org. Chem. 17, 542 (1952).
EXEMPLE 6. -
On opère comme dans l'exemple n 2 à partir de 9,5 g de méthylthio-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine, 3,6 g de nipéco- tamide,200 cm3 d'éthanol et 5,3 g au total de carbonate de sodium anhydre.
La base brute huileuse, pesant 6,9 g, est dissoute dans 100 cm3 du mélange benzène-acétate d'éthyle (1: 1) et la solution est filtrée à travers une colonne de 100 g d'alumine pour chromato- graphie; on élue avec le même solvant. Après évaporation du solvant, on obtient 3 g de base purifiée que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour donner la méthylthio-3 [(carbamoyl-3" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine sous forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 120-122 .
La méthylthio-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine est obtenue sous forme d'une huile épaisse jaune par condensation du chloro-1 bromo-3 propane sur la méthylthio-3 phénothiazine dans l'ammoniac liquide, en présence d'amidure de sodium préparé "in situ" et est utilisée brute.
EXEMPLE 7.-
On opère comme dans l'exemple n 2 à partir de 15,3 g de méthoxy-3 (chloro-3' propyl)-10 phénothiazine, 11 g de chlorhydrate de (N,N-diéthylearbamoyl)-4 pipéridine, 200 cm3 d'éthanol et 21,2 g au total de carbonate de sodium anhydre.
La base brute, huileuse, est purifiée par l'intermédiaire de l'oxalate acide que l'on prépare dans le méthanol; à partir de l'oxalate acide (poudre blanche fondant à 214-215 ), on revient à la base par mise en suspension dans l'eau, alcalinisation par un excès de soude et extraction par de l'acétate d'éthyle.
La base ainsi purifiée est transformée en chlorhydrate dans l'acétone par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhy- drique ; on obtient ainsi 6,6 g de chlorhydrate de méthoxy-3 [(N,N-
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diéthylcarbamoyl-4n pipéridino)-3' propy> 10 phénothiazine, poudre cristalline blanche, fondant à 150-154".
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La méthoxy-3 (chloro-3' propyl) -10 phénothiazine de dé- part (P.F. 79-80 ) est obtenue par condensation du chloro-1 bromo-3 propane sur la méthoxy-3 phénothiazine dans l'ammoniac liquide, en présence d'amidure de sodium préparé "in situ".
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La (N ,N -diéthylcarbamoyl) -4 pipéridine (chlorhydrate, P. F. 270-272 ) est obtenue par hydrogénation de la (N,N-diéthyl- carbamoyl)-4 pyridine dans le dioxanne en présence de Nickel Raney, à 170 sous 100 kg d'hydrogène.
EXEMPLE 8.-
On opère comme dans l'exemple n 2 à partir de 16 g de méthoxy-3 (chloro-3' méthyl-2' propyl)-10 phénothiazine, 11,8 g de chlorhydrate de morpholinocarbonyl-4 pipéridine, 200 cm3 d'éthanol et 21,2 g au total de carbonate de sodium anhydre.
La base brute est recristallisée successivement dans l'acéthonitrile et dans l'éthanol; on obtient ainsi 5,6 g de méthoxy- 3 (morpholino carbonyl-4" pipéridino)-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanche, fondant à 168-172 .
La méthoxy-3 (chloro-3' méthyl-2' propyl)-10 phénothia- zine est obtenue sous forme d'une huile épaisse jaune pâle en con- densant la méthoxy-3 phénothiazine sur le chloro-1 méthyl-2 bromo-3 propane dans l'ammoniac liquide, en présence d'amidure de sodium préparé "in situ" et est utilisée brute.
La morpholinocarbonyl-4 pipéridine (chlorhydrate, P. F. vers 305 ) est obtenue en hydrogénant dans le dioxanne en présence de Nickel Raney, à 170 sous 100 kg d'hydrogène, la morpholino- carbonyl-4 pyridine; ce dernier composé (P.F. : 75-76 ) est lui- même obtenu par action de la morpholine sur le chlorure d'isonico- tinoyle, chlorhydrate, dans le chloroforme à reflux.