BE578931A

BE578931A -

Info

Publication number: BE578931A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux dérivés de la pipéridine ? fonction ester et   leur   tion. 



   Le brevet principal décrit la préparation de derivés de la pipéridine répondant à la formule générale 1 annexée   (@ans   la- quelle R1 représente, entre autres, un groupe alcoxylique ou amino- alcoylique de 1 à 4 atomes de carbone et R2 un groupe alcoylique également de 1 à   4   atomes de carbone) par réaction de 1-alcoyl-4- hydroxy-pipéridines avec des dérivés fonctionnels   r@actifs     'le   l'acide benzoïque. Dans tous les exemples décrits dans ce brevet, le substituant R1 est situé en position para par rapport au groupe carboxylique. 



   Les composés ainsi obtenus déterminent de fortes anesthé- sies locales. 



   Or, la demanderesse a trouvé que   l'on   arrivait, selon le même procédé, à de nouveaux esters 1-alcoyl-4-pipéri-   dyliques   de l'acide benzoïque substitué en position ortho et 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 répondant à la formule générale 2 annexée (dans laquelle R1 désigne le groupe -NH-CH2-CH2-CH2-CH3 ou -O-CH2-CH2-CH2-CH3et R2 un reste alccylique à bas poids moléculaire) en faisant réagir des 1-alcoyl-4-hydroxy-pipéridines de formule générale 3 (le substituant R2 ayant la signification ci-dessus) avec des dérivés fonctionnels réactifs de l'acide benzoïque portant un substituant en position ortho et répondant à la formule géné- rale 4 (dans laquelle R1 possède la signification ci-dessus et X désigne un atome de chlore ou de brome ou un groupe alcoxylique de 1 à 3 atomes de carbone). 



   On procède par exemple en chauffant la 1-méthyl-4- hydroxy-pipéridine avec un benzoate   d'alcoyle   ortho-substitué en présence d'un agent de condensation, par exemple   l'éthylate   de sodium ou du sodium métal, à une température assez élevée, de préférence entre 150 et 200 , l'alcool aliphatique mis en liberté au cours de l'alcoolyse étant éliminé par distillation. 



  On obtient le produit final par fractionnement du résidu sous pression réduite. 



   Si le dérivé d'acide benzoïque ortho-substitué choisi pour l'acylation de la 1-alcoyl-4-hydroxy-pipéridine est un halogénure d'acide, on dissout le dérivé de pipéridine et l'halogénure de benzoyle ortho-substitué dans un solvant organi- que inerte tel que le benzène, le toluène ou le xylène et on abandonne la solution réactionnelle à la température ordinaire et/ou à une température plus élevée, par exemple au bain-marie. 



  L'ester formé, qui est à l'état d'halogénhydrate, est   ensuite   mis en liberté par addition d'un alcali, par exemple de carbonate de soude. On l'isole et on   le   purifieselon les méthodes connues. 



   Les nouveaux esters 1-alcoyl-4-pipéridyliques de l'acide benzoïque ortho-substitué préparés selon le présent procédé peuvent   Atre   distillés sous vide sans décomposition. 



  Ce sont, à la température ordinaire, des bases liquider ou 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 solides qui forment avec les acides des sels stables et cristallisés à la température normale. Ils se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques utilisables en thérapeu- tique. 'Les bases libres ainsi que leurs sels déterminent . pour une très bonne tolérance locale et une faible toxicité, de fortes anesthésies locales que l'on peut observer aussi bien dans l'anesthésie en surface que dans l'anesthésie régionale. En particulier, l'étude pharmacologique de ces nouveaux esters a montré qu'ils étaient beaucoup mieux tolérés que les produits correspondants portant le substituant R1 en position para, pour sensiblement le même effet d'anesthésie. 



    C'est   ainsi que l'ester 1-méthyl-4-pipéridylique de l'acide   N-n-butyl-anthranilique,   par exemple, exerce à peu près'le même effet anesthésique que le dérivé correspondant ôe l'acide para-amino-benzoïque mais est 6,2 fois moins toxique. 



  Il provoque par ailleurs une anesthésie environ 1,8 fois plus faible que celle de l'amide 2-butoxy-N-(2-diéthylamino- éthyl) -cinchonique mais est 18 fois moins toxique que cette amide. 



   Ces nouveaux composés peuvent être utilisés en thérapeu- tique et servent également de produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. 



   Dans les exemples suivants, les -)oints de fusion et d'ébul- lition sont donnés non corrigés. 



  EXEMPLE   1. -   
Ester   1-méthyl-4-pipéridylique   de l'acide N-n-butyl- anthranilique. 



   On chauffe pendant 2 heures sur un bain d'huile à 200 , avec réfrigérant descendant, un mélange de 65,2 g de   N-n-butyl-   anthranilate d'éthyle (point d'ébullition 160 /12 mm, préparé à partir de l'acide N-n-butyl-anthranilique (point de fusion   80-81 )   par estérification avec de l'éthanol absolu en présence d'acide sulfurique concentré), 134,5g de 1-méthyl-4-hydroxy- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 pipéridine (point d'ébullition 200 ), et 7 g d'éthylate de sodium en poudre. Lorsque la distillation de l'éthanol a cessé, un re- froidit, on fait digérer avec 700 cm3 d'éther et on filtre. 



   On concentre le filtrat puis on distille le résidu. Après sépa- ration de la   1-méthyl-4-nydroxy-pipéridine  en excès sous une pression de 15 mm de mercure, on élimine une tête jusqu'à 142  sous une pression de 0,006 mm de mercure puis on recueille la fraction principale qui passe, sous la même pression, à 142-144 . Le N-n- butyl-anthranilate de   1-méthyl-4-pipéridyle   analytiquement pur distille à 1430 sous une pression de,0,006 mm de mercure. 



   On prépare'le mono-chlorhydrate en concentrant sous pression réduits, jusqu'à consistance sirupeuse, une solution de   40,62   g de la base libre dans 140,5 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'isopropanol, or: évapore à nouveau sous pression réduite pour éliminer l'eau restante et on fait recristalliser le résidu dans 250 cm3 d'isopropanol bouillant. Le mono-chlorhydrate du N-n-butyl-anturanilate de 1-méthyl-4-pipéridyle analytiquement pour présente le point de fusion constant de 169-171 . 



  EXEMPLE   2.-   
Ester   l-méthyl-4-pipéridylique   de l'acide   O-n-@styl-   salicylique. 



   On chauffe pendant 2   heures   sur un bain d'huile à 200 , avec réfrigérant descendant, un mélange de 54,3 g de 0-n-butyl-salicylate de méthyle (point d'ébullition 141 /10 mm, préparé à partir du salicylate de méthyle par éthérification. avec le brcmure de n-butyle dans de l'acétone en présence de carbonate de potassium), 119 g de 1-méthyl-4-hydroxy-pipéridine (point d'ébullition 200 ) et 4,4 g d'éthylate de sodium pulvé- rulent. Lorsque la distillation du méthanol a cessé, on refroi- dit, on fait digérer avec 750 cm3 d'acétone et on filtre. On concentre le filtrat puis on distille le résidu.

   Après   sépara-   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 tion de la 1-méthyl-4-hydroxy-pipéridine en excès   pour     un'?   pression de 10 mm de mercure, on élimine une tête jusqu'à 147  sous une pression de 0,01 mm de mercure, puis on recueille la fraction principale qui passe, sous la même pression, entre 147 et 153 . Le 0-n-butyl-salicylate de 1-méthyl-4-pipéricyle pur à l'analyse distille à 150  sous 0,01 mm de mercure. 



   On prépare le chlorhydrate en ajoutant une solution éthanolique d'acide chlorhydrique à une solution de 17 g de base libre dans 95 cm3 d'éthanol absolu jusqu'à réaction   acie   au rouge congo. Après addition de 150 cm3 d'éther, le chiorhydrate cristallise. Par recristallisation dans 20 cm3 d'éthanol   absolu   et 100 cm3 d'éther, on obtient le chlorhydrate àu O-N-butyl-sali- cylate de   1-méthyl-4-pipéridyle   analytiquement pur, ce   poirt   ae fusion constant   (147-149 ).

Claims

RESUME. EMI5.1

La présente addition comprend notÇ..' .",nt: 1 ) Un procédé de préparation de nouveau:-. "=.:' r l-alcoyl-4-pipéridyliques de l'acide benzoïque orz :-:¯.-w::: répondant à la formule générale 2 annexée (dans laouell- désigne le reste -NH-CH2:CH2¯CH2¯CH3 ou -0-CH'-CHZ-C:-t,: pi R;2 un reste alcoylique à bas poids i-moléculaire), prccé-1. :eor, lequel on fait réagir Ges 1-a7rovl-L,-hyrßro?r-:¯#'rcw- de formule générale 3 annexée (RZ ayant la signification ci - :- .--ur' avec- des dérivés fonctionnels réactifs de '.' acide ,e: c \..,;:: portant un substituant e: position ortho et ror:,r¯t 1s formule générale 4 (dans laquelle R1 possède la signi-'ic---t4-on ci-dessus et X désigne un atome de chlore ou ée b-ome 1l ur. -' ;'-,c1- pe alcoxylique de 1 à 3 atomes d,e carbone).

2 ) A titre de produits industriels nouveau::,>. lr o",o- sés répondaut à la formule 2 annexée, définie sous 1 .