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Publication number: BE571712A
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Description


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   La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux dérivés de la pyrazolone répondant à la formule générale 1 annexée dans laquelle R1 repré- sente un reste   .alcoylique   inférieur et R2 l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, en faisant réagir des   pipéridyl-4-hydrazines   répondant à la formule générale. 2 annexée dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, avec des esters ss-halogéno-Ó-alocyl-trans-cinnamiques répondant à la formule générale 3 annexée dans laquelle R2 a la signification précédemment donnée, Hal représente le chlore ou le brome, et 83 représente un groupe   alcoylique   inférieur. 



   Selon le présent procédé   on.prépare   ces dérivés de la pyrazolone en ajoutant à une pipéridyl-4-hydrazine de formule 2, en présence d'un agent de con- densation alcalin comme par exemple un hydroxyde, un carbonate, un   amidure   ou un alcoolate alcalin, la solution d'un ester ss-halogéno-Ó-alcoyl-trans-cinnamique de formule 3 dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, et en chauffant ensuite le mélange pendant 1 à 8 heures, à une température assez élevée, par-exemple comprise entre 120 et   1450.   Il convient de mettre les réactifs ên présence à une température qui soit supérieure au point de fusion de la pipéridyl-4-hydrazine utilisée.

   On isole du mélange réactionnel le produit final cherché de formule 1 par des méthodes classiques et on le purifie par recristallisation. 



   Les dérivés de la pyrazolone préparés selon le présent procédé, déri- vés qui portent comme substituants en position 1 un reste   N-alcoyl-pipéridyl-4   et en position 3 un groupe phénylique, sont cristallisés à la température ambiante et ils forment avec.les acides.minéraux et organiques des sels stables cristalli- sés. Ils possèdent des propriétés pharmacodynamiques qui en font d'intéressants médicaments. Ainsi, tout en étant pratiquement dépourvus de   toxicité,   ils exer- cent une forte action analgésique et antipyrétique et, à cet égard, certains de ces composés dépassent beaucoup en effiéacité la diméthylamino-antipyrine et par ailleurs   ils. se   distinguent aussi de ce produit,   à leur   avantage, surtout.en ce qui concerne la toxicité.

   De plus certains de ces composés ont un effet d'accrois- sement de la narcose plus fort que celui de la   diméthylamino-antipyrine.   Par sui- re de leur toxicité extrêmement faible ils se distinguent, même par administra- tion chronique, par une très bonne tolérance et c'est pourquoi ils doivent trou- ver une application en médecine. Mais ils peuvent en outre être également utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments.

   Etant donné que les dérivés de la pyrazolone préparés selon le présent procédé portent, en position 1, un reste N-alocyl-pipéridylique et sont par suite très facilement transformables en sels solubles dans l'eau au moyen d'acides minéraux et orga- niques, la thérapeutique se trouve enrichie de dérivés de la pyrazolone qui se distinguent par une résorption particulièrement bonne et qui peuvent aussi être administrés par voie buccale, par exemple sous forme de comprimés. De plus, avec ces composés, la préparation de solutions aqueuses à forte concentration, par exemple de solutions pour ampoules destinées à l'injection, est particulièrement simple, alors que, pour les pyrazolones connues jusqu'à présent, cette opération se heurtait à de grandes difficultés. 



   Les exemples suivants   illustrent   la présente,invention sans aucune- ment en limiter la portée. Les points de fusion et les points d'ébullition sont donnés non corrigés. 



    EXEMPLE   1. 



   1- (N-méthyl-pipéridyl-4)-3-phényl-pyrazolone-5. 



   Dans une mélange de 2,6 g (1/50 de molécule) de   N-méthyl-pipéridyl-   4-hydrazine et de 1,-6 g (1/100 de molécule) de carbonate de sodium on introduit goutte à goutte en 1 heure, à 1102  sous agitation, une solution de   4,2   g (1/50 de molécule) de ss-chlorotrans-cinnamate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène absolu. 



  Ensuite on chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures à 120  et pendant 1 heure à 135 , après quoi on le maintient pendant une demi-heure à cette tempéra- ture sous une pression de 12 mm de mercure. Après refroidissement on ajoute au 

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 mélange réactionnel 60 cm3 de chloroforme et 20 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on secoue et on sépare la couche chloroformique. On   ex-   trait encore la partie aqueuse avec 30 cm3 de chloroforme, on sèche sur sulfate de magnésium les extraits chloroformiques rassemblés et on évapore le chloroforme sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éthanol à chaud. On aban- 
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 donne au froid et la 1-(N-méthyl-.pipéridyl-° )-3-p.ényl^pyrazolone-5 précipite alors à l'état cristallisé.

   Après deux recristallisations dans l'éthanol la sub- stance fond à 221-224  (avec décomposition). 



   On prépare le monobromhydrate en ajoutant à la solution de la 1-(N-   méthyl-pipéridyl-4')-3-phényl-pyrazolone-5   dans le méthanol la quantité calculée d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique 2,05-n, en éliminant totalement le méthanol et l'eau sous pression réduite et en séchant le résidu cristallin sous pression réduite, à la température ambiantei sur anhydride phosphorique. On malaxe le sel avec de l'éther et, après filtration, on le recristallise dans un mélange 
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 de méthanol et d'é.ther. Le rnonobrornb,ydrate de la l-(N-méthyl-pipéridyl-4')-3- phényl-pyrazolone-5, sel hygroscopique, fond à 230-233  (avec décomposition). 



  EXEMPLE 2. 
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  1-(N-méthylpipêridyl-°)-3-phényl-pyrazo7.one-5. Dans un mélange de 1,3 g (1/100 e molécule) de 3-méthyl-pipéridyl-" 4-hydrazine et de 0,53 g (1/200) de carbonate de sodium on introduit goutte à goutte en 1 heure, à 105 , sous agitation, une solution de '2,55 g   (1/100   de mo- 
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 lécule) de fi-bromo-trans-cinnamate de méthyle dans 3 cm3 de benzène absolu. On chauffa ensuite le mélange réactionnel pendant encore 4 heures à   120 ,   sous une pression de 12 mm de mercure.

   Après   redroidissement   on ajoute au mélange réaction- nel 30 cm3 de chloroforme et 50 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on secoue et on sépare la couche   chloroformique.   On extrait encore la partieaqueuse à deux reprises avec à chauqe fois 20 cm3 de chloroforme, on sèche sur sulfate de magnésium les extraits chloroformiques rassemblés et l'on évapore le chloroforme sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'é- thanol bouillant   et. l'on   filtre. On abandonne au froid et la   1-(N-méthyl-pipéri-   dyl-4')-3-phényl-pyrazolone-5 précipite alors à l'état cristallisé. Après re- cristallisation dans l'éthanol le composé fond à 221-223  (avec décomposition). 



  .EXEMPLE 3. 
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  1-(N-méthyl-pipéridyl-4l)-,3-phényl-4-méthyl-pyrazolone-5. 



   Dans un mélange de 2,6 g de   N-méthyl-pipéridyl-4-hydrazine   et de   1,06   de carbonate de sodium on introduit goutte à goutte en 1 heure, à 110  sous 
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 agitation, une solution de 4,5 g de p-chloro-o-méthyl-trans-oinnamate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène absolu. Ensuite on chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à 120  et pendant 2 heures à 145  puis on le maintient encore pendant une demi-heure à cette température sous une pression de 12 mm de mercure.

   Après refroidissement on ajoute au mélange réactionnel 60 cm3 de chloroforme et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on secoue et on sépare la couche   chloroformique.   On extrait encore la partie aqueuse avec 30 cm3 de chloroforme, on sèche sur sulfate de magnésium les extraits chloroformiques ras- semblés et on chasse le chloroforme sous pression réduite. On dissout le résidu dans du méthanol à chaud, on filtre sur noir animal et on concentre. On abandonne 
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 au froid et la 1-(N-métliy7.-pipéridyl-°)-3-ph,ényl-°-méthyl-pyrazolone-5 précipite à l'état cristallisé. Après recristallisation dans le méthanol le dérivé de la pyrazolone fond à 205-207  (avec décomposition). 



   On prépare le monobromhydrate en ajoutant à la solution de 1-(N-méthy 
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 pâ.péridyl-°t)-3-phényl-°-méthyl-pyrazolone-5 dans du méthanol la quantité calcu- lée de solution aqueuse d'acide bromhydrique 2,05-n. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et   d'éther   le monobromhydrate fond à   172-175    (avec décomposition). 

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    .EXEMPLE 4.'    
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 'l( -métYl-piPéidYl-4t)-3-pény.-4n-proPYl-pyrazolone-5. 



  A .'.un mélange de 1,3 g ( 1/100 de.molécule) de N-miéthyl-pipérid.l-4- hydrazine et .de 0,5 g, (/200 de molécule) da. .carbonate de sodium on ajoute goutte à,goutte, en .1 heure, à J.10  ¯ sous agitation, un¯ é, slv.tion dë 2 5 g (l/lQO de molécule) de P-chloro-#-n-propyl-trans-oinnamate d'éthyle dans'3" cm3 de bEn- zène absolu. Ensuite on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 120  et pendant 4 heures à 145 , puis ¯on, 19 . mainti ent µ cette température pendant en- core une demi-heure sousune pression de 12 .mm de mercure . Après refroidissement on ajoute au mélange réactionnel 40 cm3 de chloroforme et 15 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on secoue et on sépare la couche chloro- formique.

   On extrait la partie aqueuse à deux reprises avec. à chaque fois 20 cm3 de chloroforme, on sèche sur sulfatie de magnésium les extraits chloroformiques rassemblés et l'on chasse le chloroforme sous pression réduite. On dissout le résidu à chaud dans de l'isopropanol, on filtre sur noir animal et on concentre à un petit volume. On laisse reposer au froid et la   1-(N-méthyl-pipéridyl-4')-3-   
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 Phényl-4-n-prppyl-pyrazolone-5 précipite à l'état cristallisé. Après recristal- lisation dans un mélange de benzène et   déther   de pétrole le dérivé de la   pyrazo-   lone fond à   155-157    (avec décomposition). 



  EXEMPLE 5. 
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 .T(NTméthy.-pipéridyl-q.'-3 phényl-°-éthyl-pyrazolone-5. 



   A un mélange de   2,6   g   (1/50   de molécule) de   N-méthyl-pipéridyl-4-   hydrazine et de 1,06 g   (1/100   de molécule) de carbonate de sodium on ajoute goutte à goutte   en ]   heure, à 110  sous agitation, une solution de 4,8 g (1/50 de molé- 
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 cule) de i-chloro-C-ét12y1-trans-cirnamate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène absolu. 



  Ensuite on chauffe le mélange   réactionnel 9.   120  pendant 4 heures et à 145  pen- dant 3 heures, puis on le maintient à cette température pendant encore une demi- heure sous une pression de 12 mm de mercure.Après refroidissement on ajoute   @   au mélange réactionnel 60 cm3 de chloroforme et 20 cm3 de solution aqueuse   satu-4   rée de carbonate de sodium, on secoue et on sépare la couche chloroformique. On extrait la partie aqueuse encore deux fois avec à chaque fois 20 cm3 de chloro- forme, on sèche sur sulfate de magnésium les extraits chloroformiques rassem- blés et l'on chasse le chloroforme sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'isopropanol, on filtre et on concentre à un petit volume.

   On laisse reposer au froid et la   1-(N-méthyl-pipéridyl-4')-3-phényl-4-éthyl-pyrazolone-5   précipite à l'état cristallisé. après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, l'isopropanol ou un mélange de méthanol et d'éther le composé fond à 162-164  (avec décomposition). 



   On prépare le monobromhydrate en ajoutant à la solution méthanolique de la   1-(N-méthyl-pipéridyl-4')-3-phényl-4-éthyl-pyrazolone-5   la quantité calcu- lée de solution aqueuse 2,05-n d'acide bromhydrique. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther le monobromhydrate fond à   194-197    (avec décomposition). 



   On prépare l'oxalate acide de la même façon en ajoutant à la solution   éthanolique   de la base la solution de la quantité calculée d'acide oxalique dans l'éthanol. Point de fusion après cristallisation dans l'éthanol : 196-198  ( avec décomposition).

Claims

RESUME.

La présente invention comprend notamment 1. A titre de produits industriels nouveaux, les nouveaux dérivés de la pyrazolone répondant à la formule générale 1 annexée dans laquelle R1 re- présente un reste alcoylique inférieur et R2 l'hydrogène ou un groupe alcoylique inférieur. <Desc/Clms Page number 4>

2. Un procédé de préparation des dérivés de la pyrazolone spécifiés sous 1, procédé selon lequel on fait réagir des pipéridyl-4-hydrazines de formule générale 2 annexée dans laquelle R1 est un groupe alcoylique inférieur avec des esters d'acides ss-halogéno-Ó-alcoyl-trans-cinnamiques de formule générale 3 an- nexée dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique inférieur, Ha représente le chlore ou le brome, et R3 un groupe alcoylique inférieur.