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Nouveaux dicarbamates et leur procédé de préparation.
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés organiques et a pour but de procurer des nouveaux composés possé- dant une action de relaxation intense sur les muscles.
Antérieurement à l'invention, on a utilisé de nombreux médicaments pour soulager les spasmes musculaires causés par divers désordres physiologiques, par exemple les rhumatismes et maladies apparentées, la paralysie cérébrale et divers états neurologiques.
On a utilisé depuis des années les salicylates à cette fin mais ils ne sont généralement efficaces., leur action d'apaisement de la douleur n'étant que de courte durée. Par la suite, on a utilisé la méphénésine (3-o-toloxy-1,2-propane-diol) dans divers états compor- tant des spasmes musculaires. La très courte durée d'action de la méphénésine en constitue le plus grand inconvénient. Le médi-
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cament le plus récent qui a été largement accepté pour soulager le spasme musculaire est le méprobamate (dicarbamate de 2-méthyl-2-n propyl-1.3-propane-diol). L'action de relaxation musculaire du mé- probamate est similaire à celle de la méphénésine mais elle est plus énergique et de plus longue durée.
La présente invention est basée sur la découverte que cer- tains composés nouveaux, et plus particulièrement certains dicarba-
EMI2.1
mates N-monosubstitués de 2.2-dial:coyl-1.3-propane-diol ont une puissante action de relaxation musculaire. Elle comprend également des procédés nouveaux de préparation de dicarbamates N-substitués tels que, par exemple, les composés nouveaux de la présen.te inven- tion. Dans le présent mémoire, on entend par "propyle" le propyle normal (n-propyle).
Les nouveaux composés de la présente invention sont dé- crits dans le tableau Ici-après.
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TABLEAU I
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Dicarbamates N-monosubstitués de 2,2-àialcoyl-1.3-propane-diol
EMI3.2
EMI3.3
X R Rl Formule Analyse nD oiemde fusionne. DP50 DL50 Formule cal Trouvé ou temp.de d st 0 1 propY.Le . méthyle e'tnY.Le C1lti22U h..2 11,,38 Il,37 . ,,- , I65r- 58tT 2 isopropyle Il 11 C H O-:N 11 38 11,08 F.8648 130 .3 n-butyle" ;: " cîo ;
la,70 1,4682 120125(0,,001) 136 570 4 allyle Il 11 C!!2 O-:N il,45 11,74 4682 F.51-52 z , 0 001 180 510 propargyle " Dropvie C1J. 004N2 11a45 11 34 F.51-52 180 510 5 propargyle Il propyle C111 04 2 10,93 Il,,34 F.94-96 172 650 7 n-buty1e" O"JN io 21 9 96 y.63 65 160 8 allyle " " c 01R 10,,85 Il,20 1,4$24 F;
1206125E0,02) 197 530 9 méthyle 11 n-butyle C112 1.!!2 11,3$ 11,30 F. 75-77 160 515 10 propyle " C OiN 10,,21 10,49 F.62-64 114 532 isopropyle C13H2604N2 10 21 10 23 114 Il allyle cl30 1021 la,23 102 840 allyle C!!? OiN 10,28 10,20 F. 62-63 136 propargyle " " la,28 la,20 F 62-63 136 13 propargyle " C13404 2 10,36 la,29 F.55-57 136 345 14 propyle " sec-butyle C13 204N2 10a21 10,20 F.61-63 195 620 isopropyle sec-butyle cî!!2îo1!! ? F.61-63 195 15 isopropyle II " C H 60iN 10,,21 10,47 F.
78-80 16 allyle 11 C1.3H2 04 2 10,,28 10,15 1,4830 120-125(0,002), 102 344 17 propargyle éthyle cîo1i! 10,36 10,10 1,4862 120-125(0001' 171 510 18 propyle éthyle éthyle C12H2402 10,,76 10,96 F 83 84 147 isopropyle " " cl K la,83 F 9193 147 1280 isopropyle" C12!!?1 1.!!2 10,76 10,83 F.91-93 130 1280 20 allyle " " C 20iN la 83 la,64 F.84-85 205 330 21 isopropyle 11 propyle C12H 04 2 S S 10,51 F.82-8/ 225 880 22 isopropyle isopropyle 10,21 10 , 23 F.72-74 120 730 23 meth e n-butyle C12H24 1.2 10,76 10,78 F 7476 10 24 propargyle " " C14H240N2 9µ85 9,71 F.61-64 153 510
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Les nouveaux composés de la présente invention possèdent .une action de relaxation musculaire inattendue.
Afin de montrer l'activité inattendue de relaxation musculaire des composés suivant la présente invention, le tableau I donne pour chacun des composés de la présente invention la dose paralysante moyenne (DP50) et la dose léthale moyenne (DL50) sur la souris.après administration intrapéritonéale. Les doses ou valeurs DP50 et DL50 sont exprimées en milligrammes d'ingrédient actif par kilogramme de souris.
Dans le Tableau II ci-après, on indique les valeurs des DP50 et DL50 correspondantes pour une série de dicarbamates N-monosubstitués
EMI4.1
de 2-alcoyl- ou 2.2-dialcoYl-1.3-propane-diol qui possèdent une activité de relaxation musculaire inférieure par comparaison avec les composés de la présente invention. Dans le tableau III ci-après on donne les valeurs DP50 et DL50 correspondantes pour une série de dicarbamates N, N ou N' N1-disubstitués, N,N, N1-trisubstitués et N,N,NI . N1-tétrasubstitués de 2-alcoyl-ou 2.2-dialcoyl-1.3- propane-diol qui possèdent une activité de relaxation musculaire inférieure à celle des composés suivant l'invention.
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TABLEAU II .
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X R Rl : .:. DP 50 DL50
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TABLEAU III
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Pour analyser les résultats qui figurent dans le tableau I, on utilise à des fins de comparaison le méprobamate (dicarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-1.3-propane-diol), un relaxant musculaire connu, le méprobamate ayant une valeur DP50 de 235 mg/kg et une valeur DL50 de 800 mg/kg- On voit que tous les composés du Tableau I possèdent une action de relaxation musculaire accrue lorsqu'on les compare au méprobamate, tandis que tous les composés du tableau II et du tableau III sont inférieurs au méprobamate sous ce rapport.
Il résulte d'une étude des résultats repris dans les tableaux I à III que l'activité accrue des composés de la présente invention, qui sont décrits dans le Tableau I, parait due à la substitution d'un et d'un seul des quatre atomes d'hydrogène attachés aux ato- mes d'azote carbamiques par un groupe aliphatique. En fait, et com- me le montrent le Tableau I et le Tableau III, il a été découvert que d'une manière générale la substitution par des groupes aliphati- ques de plus d'un des quatre atomes d'hydrogène attachés aux deux carbamates du méprobamate diminue l'activité de relaxation musculai- re au lieu de l'augmenter.
En outre, la comparaison des résultats du tableau I et du tableau II montre que tous les dicarbamates N-substitués de 2.2-dialcoyl-1.3-propane-diol ne possèdent pas une activité améliorée relativement au méprobamate. La nature du groupe alipha- tique substitué sur l'atome N affecte l'activité. La nature des groupes 2.2-dialcoyle affecte aussi l'activité.
L'activité de rela- xation musculaire améliorée inattendue des composés suivant la pré- sente invention est nettement montrée par le fait que d'autres mem- bres de cette classe très particulière à laquelle appartiennent les composés suivant l'invention, à savoir, les dicarbamates N-mono- substitués de 2.2-dialcoyl-1.3-propane-diol, possèdent une activité de relaxation musculaire très inférieure à celle du méprobamate et naturellement plus faible encore que l'activité exceptionnelle manifestée par les composés suivant l'invention.
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Les composés suivant la présente invention sont des li- quides incolores à point d'ébullition élevé ou des solides à bas point de fusion. Ils sont solubles dans la plupart des solvants organiques mais ne sont que peu solubles dans l'eau à la température ambiante ordinaire. Ils sont facilement hydrolysés par les solu- tions chaudes caustiques ou diacides forts en donnant le diol corres pondant, de l'ammoniaque, 1'amine primaire et de l'anhydride car- bonique.
On peut préparer les composés suivant l'invention par de nombreux procédés. L'un d'eux consiste à faire réagir un carba- mate hydroxyalcoylique 11-substitué approprié avec un composé choisi dans le groupe formé d'un carbamate d'un alcool à bas. point d'ébullition (par exemple un alcool de 1 à 4 atomes de carbone) et de l'acide cyanique. L'acide cyanique est un composé formé par traitement d'un cyanate alcalin au Moyen d'aci@@ dinor- hydrique anhydre . Le carbamate hydroxyalcoylique N-substitué utilisé dans les réactions ci-dessus peut être préparé par un quelconque des procédés connus dont certains seront décrits dans la suite.
Un autre procédé de préparation des composés suivant l'in- vention comporte la conversion d'un carbamate hydroxyalcoylique N-non substitué approprié en composé désiré par mise en réaction avec l'isocyanate organique convenable. Le carbamate hydroxyalcoy- lique N-non substitué utilisé dans cette réaction peut être préparé par un quelconque des procédés connus dont certains seront décrits dans la suite. Un autre procédé de préparation des composés suivant l'invention comporte la phosgénation du carbamate hydroxyalcoylique !;-non substitué, suivie d'amidation à l'aide de l'amine primaire désirée.
Voici quelques explications relatives description
Voici quelques explications relatives à la description plus particulière d'un certain nombre de procédés pouvant être appliqués à la préparation des monocarbamates N-substitués inter- médiaires (c'est-à-dire des carbamates d'hydroxyalcoyle) et des monocarbamates N-non substitués, ainsi que des composés suivant
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l'invention à la préparation desquels ils servent. Dans tous les cas, les composés suivant l'invention sont préparés à partir du 2. 2-dialcoyl-1.3-propane-diol par carbamation par paliers.
Un des procédés de préparation des composés suivant l'invention comporte (a) la conversion du diol en ester carbonique cyclique correspon- dant (m-dioxanone) à l'aide de carbonate de diéthyle, (b) le traite-, ment de l'ester carbonique cyclique par l'amine appropriée NH2X, soit en solution aqueuse soit à l'état anhydre, de manière à obtenir le monocarbamte N-substitué et (c) la réaction de ce dernier composé avec un carbamate d'un alcool à bas point d'ébullition, par exem- ple avec l'uréthane, dans une réaction d'échange d'esters de manière à obtenir le composé désiré. Ces réactions sont résumées par le schéma réactionnel suivant où R et R1 représentent des radicaux alcoyle appropriés.
EMI9.1
On peut également préparer le dicarbamate de l'opération (c) par réaction du monocarbamate de l'opération (b) avec l'acide; cyanique (HOCN).
On peut également préparer le monocarbamate obtenu dans l'opération (b) ci-dessus par action contrôlée du phosgène sur le diol (d), suivie d'amidation au moyen d'ammoniac ou de l'amine désirée, NH2X (e):
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Lorsque le produit de l'opération (a) ou le produit de l'opération (b), obtenu en utilisant de 1'ammoniac est l'amide N-non substitué, on peut le convertir en produit désiré par phosgé- nation (f) suivie d'amidation à l'aide de l'amine primaire désirée NH2X (g).
EMI10.2
Un autre procédé de préparation du produit de l'opération (g) quand le produit de l'opération (e) ou de l'opération (b) est l'amide N-non substitué consiste à faire réagir le dit mono- carbamate avec l'isocyanate aliphatique approprié (XCNO) (h):
EMI10.3
Quand le produit de l'opération (e) est l'amide N-aliphatique on peut le convertir en produit final soit par les opérations de phosgénation-amidation (f) et (g) en utilisant l'ammoniac comme :agent d'amidation, soit par une réaction d'échange d'esters à
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l'aide d'un carbamate d'un alcool à bas point d'ébullition, tel que, par exemple, l'uréthane, soit par réaction du monocarbamate avec l'acide cyanique (i).
EMI11.1
Un autre procédé de préparation des composés suivant l'invention comporte la réaction du monocarbamate N-non substitué avec du chlorocarbonate de phényle de façon à obtenir l'ester phénylcarbonique correspondant (réaction (j)). On fait ensuite réa- gir ce composé avec l'amine primaire appropriée (opération k) pour
EMI11.2
obtenir le dicarbamate N-substitué désiré. 0 CH20H R\ / CHZOCOC6H5 2 q / 2 65 R l/"C"" CH20CNH2 -## R < CHOCHH..
CH2 OCNH2 CH20CliH2 " n 0 0 0 NH2X R / CH20CNHX (k) c (k)>> R1 CH OCNH, 2 0
Les exemples ci-après illustrent plusieurs procédés de préparation des composés suivant l'invention-Sauf indication contraire, les parties y sont exprimées en poids. Les exemples A à G illustrent la préparation des composés intermédiaires utilisés pour former les nouveaux composés suivant 1'invention. Les exemples 1 à 7 illustrent la préparation des composés nouveaux suivant l'in- vention.
L'exemple A se rapporte à la préparation de deux nou- veaux 1. 3-propane-diol 2.2-disubstitués utilisés comme matières
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de départ pour obtenir certains des composés désirés.'L'exemple B se rapporte à la préparation des 2-m-dioxanones 5.5-disubstitués intermédiaires par l'opération (a) décrite plus haut dans laquelle - le diol est transformé en l'ester carbonique cyclique à l'aide de carbonate de diéthyle. Les exemples C à E illustrent la préparation d'une série d'intermédiaires des composés de la présente invention en utilisant l'opération (b) décrite plus haut par traitement de l'ester carbonique cyclique par une amine appropriée ou l'ammo- niac pour former le monocarbamate.
L'exemple F se .rapporte à un procédé de préparation du chlorocarbonate intermédiaire par l'opé- ration (d) décrite plus haut par action contrôlée du phosgène sur le diol, et l'exemple G illustre la préparation du monocarbamate intermédiaire par amidation du chlorocarbonate à l'aide de l'aminé désirée.
L'exemple 1 traite de la préparation des composés de la présente invention en utilisant les opérations (c) et (i) décrites plus haut, c'est-à-dire la réaction d'un monocarbamate
N-substitué avec un carbamate d'alcool à bas point d'ébullition dans une réaction d'échange d'esters L'exemple 2 illustre un procédé différende préparation d'un des composés suivant l'invention en utilisant les opérations (f) et (g) décrites plus haut. Dans l'exemple 2, le monocarbamate N-non substitué est transformé en composé désiré par phosgénation suivie d'amidation à l'aide de l'amine primaire appropriée. L'exemple 3 a trait à un procédé de préparation d'un des composés suivant l'invention en utilisant l'opération (h).
Dans cet exemple, le monocarbamate N-non substitué est transformé en composé désiré par réaction avec un isocyanate organique approprié. Les exemples 4, 5 et 6 illustrent un procédé de'préparation d'un des composéssuivant l'invention en utilisant l'opération (i). Dans ces exemples, on fait réagir un monocarbamate
N-substitué avec l'acide cyanique. L'exemple 7 illustre un procédé de préparation des composés suivant l'invention en utilisant les opérations (j) et (k)...
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PREPARATION DE COMPOSES INTERMEDIAIRES.
EXEMPLE A
EMI13.1
Préparation du 2-méthyl-2-sec.-butyl-I.3-propane-diol.
On réduit 92 g de sec.butyl méthyl malonate diéthylique de la façon habituelle en utilisant 22,8 g d'hydrure de lithium. aluminium dans un volume convenable d'éther éthylique anhydre. On traite le mélange par de l'acide sulfurique à 10% et on extrait les constituants solubles dans lther. La solution éthérée est dessé- chée à l'aide d'un agent déshydratant appropriée et le résidu obte- nu par l'élimination de l'éther est purifié par distillation sous pression réduite. Cette matière est davantage purifiée par redistil- lation. On obtient approximativement 46 g de 2-méthyl-2-sec.-butyl- 1.3-propane-diol sous la forme d'un liquide limpide et incolore, point d'ébullition 92-97 C (0,1 mn de pression).
Indice de réfrac- tion, ND26 = 1,4587. Solubilité dans l'eau environ 0,5%. Analyse: Calculé C8H18O2; C, 65,7%; H, 12,4%; Trouvé : C, 66,1%; H, 12,1;.
Le 2-éthyl-2-propyl-1.3-propane-diol est préparé comme décrit ci-dessus à partir d'éthyl propyl malonate diéthylique.Le produit purifié fond à 37-39 C.
EXEMPLE B
EMI13.2
Préparation de la 5-méthYl-5-vropyl-2-m-dioxanone.
On mélange dans un récipient approprié équipé d'une colon-
EMI13.3
ne à distiller efficace, 132 parties de 2-méthyl-2=propyl-1.3- propane-diol et 113 parties de carbonate de diéthyle. Le mélange est débarrassé de l'humidité par distillation d'une petite partie dt carbonate de diéthyle. Après refroidissement, on ajoute environ 1 partie d'éthylate de sodium. La distillation est poursuivie jusqu'à ce que sensiblement la auantibé théorique d'éthanol ait distillé à environ 78 C. On ajoute unsupplément de 10 parties . de carbonate de diéthyle et on poursuit la distillation jusqu'à élimination complète de l'éthanol. Le mélange est refroidi et dilué avec un volume égal d'éther éthylique.
Cette Solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique étendu saturé de chlorure de sodium et ensuite avec de l'eau. Elle est desséchée en uti-
<Desc/Clms Page number 14>
lisant un agent déshydratant approprié et le solvant est chassé.
Le résidu est distillé sous pression réduite. La fraction distil- lant à 125-130 sous environ 0,1 mm est recueillie sous la forme d'un liquide huileux, limpide et incolore. Indice de réfraction ND25 = 1,4506. On obtient un rendement de 80% du rendement théorique
EMI14.1
en 5-mézhyl-5-propyl-2-m-dioxanone
D'autres 2-m-dioxanones 5.5-disubstituées préparées par ce procédé sont:
EMI14.2
<tb> Composé <SEP> 25 <SEP> Distillation
<tb>
EMI14.3
CoP se nD Temp.(oC) - Pression (mm)
EMI14.4
<tb> 5-méthyl-5-éthyl-2-m-dioxanone <SEP> 1,4540 <SEP> 90-93 <SEP> (0,02)
<tb>
<tb> 5-méthyl-5-isopropyl-2-m- <SEP> " <SEP> -- <SEP> F.96-97
<tb>
<tb>
<tb> 5-méthyl-5-n-butyl-2-m- <SEP> " <SEP> 1,4552 <SEP> 95-97 <SEP> (0,07)
<tb>
<tb>
<tb> 5-méthyl-5-sec.butyl-2-m- <SEP> " <SEP> 1,4639 <SEP> 127-128 <SEP> (0,08)
<tb>
<tb>
<tb> 5-éthyl-5-propyl-2-m- <SEP> " <SEP> 1,4590 <SEP> 90-95 <SEP> (0,06)
<tb>
<tb>
<tb> 5-éthyl-5-isopropyl-2-m- <SEP> " <SEP> 1,4640 <SEP> 91-94 <SEP> (0,06)
<tb>
EXEMPLE C.
Préparation du carbamate de 2-méthyl-2-propyl-3-hydroxy-
EMI14.5
propyle. ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ On place 5 parties de 5-méthyl-5-propyl-2-lli-dioxanone et z parties d'ammoniac liquide dans une bombe en acier inoxydable re- froidie et on ferme la bombe. On la laisse alors revenir à la tem- pérature ambiante à laquelle on la laisse, en l'agitant de temps à autre, pendant 24 à 48 heures.Le récipient est refroidi et ouvert, et on laisse s'évaporer l'excès d'ammoniac* Le monocarbamate qu'on obtient sous la forme d'un solide à bas point de fusion est purifié par cristallisation dans un mélange toulène-ligroïne. On obtient approximativement 4 parties du produit purifié sous la forme d'un solide cristallisé incolore, légèrement soluble dans l'eau, point de fusion 61,5-62,5 C.
D'autres monocarbamates N-non substitués préparés par le procédé de cet exemple sont :
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<tb> Composé <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>
<tb>
<tb> carbamate <SEP> de <SEP> 2-méthyl-2-éthyl-3-hydroxypropyle <SEP> 43-45
<tb>
<tb>
<tb> carbamate <SEP> de <SEP> 2-méthyl-2-isopropyl-3-hydroxypropyle <SEP> 73-74
<tb>
<tb> carbamate <SEP> de <SEP> 2-mthyl-2-n-butyl-3-hydroxypropyle <SEP> 65-66
<tb>
<tb>
<tb> carbamate <SEP> de <SEP> 2-éthyl-2-isopropyl-3-hydroxypropyle <SEP> 58-60
<tb>
EXEMPLE D
EMI15.2
Prénaration du N-propargYl-carbamate de 2-méthyl-2-propyl- 3-hydroxypropyle à partir du carbamate cyclique.
On obtient 0,6 mole de propargylamine en traitant une solution aqueuse concentrée du bromhydrate d'amine par un excès de carbonate de sodium anhydre et en séparant la base libé- rée par extraction par l'éther éthylique. La solution de propargyl-
EMI15.3
amine est ajoutée à 0,6 mole de 5-méthyl-5-propyl-2-m-dioYanone dans 200 cm3 d'éthanol, l'éther est chassé et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le solvant est chassé, le résidu dissous dans l'éther est extrait par de l'acide chlorhydri- que étendu, desséché et concentré par élimination du solvant. Le résidu est distillé sous pression réduite et la fraction distillant à 120-125 C sous 0,06 mm est recueillie. nD25= 1,4663. Rendement environ 30% du rendement théorique.
EXEMPLE E
EMI15.4
Préparation du N-isopropvl-carbamate de 2-éthvl-2-nropvl-3- hydroxypropyle.
On mélange 172 parties de 5-éthyl-5-propyl-2-m-dioxa- none et 90 parties d'isopropylamine et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 2 heures. On élimine par distillation l'excès d'isopropylamine et on distille le résidu sous pression réduite. On recueille la fraction distillant à 130-132 C sous 0,5 mm avec un rendement d'environ 70% du rendement' théorique. nD25= 1,4619.
@
D'autres monocarbamates N-substitués préparés par le procé- dé décrit dans les exemples D et E sont indiqués ci-après .
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
<tb>
Composa <SEP> 25 <SEP> Distillation
<tb>
<tb> nD <SEP> Temp. <SEP> Pres-
<tb>
<tb> C <SEP> sion
<tb>
EMI16.2
N-méthyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-butyl-3- - - (mm)
EMI16.3
<tb> hydroxypropyle <SEP> 1,4592 <SEP> 96-99 <SEP> (0,04)
<tb>
<tb> N-isopropyl-carbamate <SEP> de <SEP> 2-méthyl-2-sec.-
<tb>
<tb>
<tb> butyl-3-hydroxypropyle <SEP> 1,4631 <SEP> 126-128 <SEP> (0,07)
<tb>
<tb>
<tb> N-propargyl-carbamate <SEP> de <SEP> 2-méthyl-2-sec.-
<tb>
<tb>
<tb> butyl-3-hydroxypropyle <SEP> 1,4790 <SEP> 123-126 <SEP> (0,04)
<tb>
<tb>
<tb> N-méthyl-carbamate <SEP> de <SEP> 2-éthyl-2-n-butyl-3-
<tb>
<tb>
<tb> hydroxypropyle <SEP> 1,4645 <SEP> 128-130 <SEP> (0,06)
<tb>
<tb>
<tb> N-propyl-carbamate <SEP> de <SEP> 2-méthyl-2-sec.-butyl-3-
<tb>
<tb>
<tb> hydroxypropyle <SEP> 1,4655 <SEP> 127-132 <SEP> (0,07)
<tb>
<tb>
<tb> N-allyl-carbamate <SEP> de <SEP> 2-méthyl-2-sec.-butyl-3-
<tb>
<tb>
<tb> hydroxypropyle <SEP> 1,4742 <SEP> 147-148 <SEP> (0,07)
<tb>
<tb>
<tb> N-propyl-carbamate <SEP> de <SEP> 2-éthyl-2-éthyl-3-
<tb>
<tb>
<tb> hydroxypropyle <SEP> 1,4639 <SEP> 130-131 <SEP> (0,02)
<tb>
EXEMPLE F
EMI16.4
Préparation du chlorocarbonate de 2-méthyl-2-proDyl-3-hydroxyoropyle
On ajoute en agitant une solution refroidie à 10% de 1 mole de phosgène dans le toluène à une solution refroidie de
EMI16.5
1 mole de 2-méthyl-2-propyl-1-3-propane-diol et de 2 moles de diméthylaniline, également dissoutes dans le toluène, à une vites- se telle que la température du mélange soit maintenue à environ 25 C.
On laisse séjourner le mélange à cette température pendant plusieurs heures, puis on le refroidit et on 1'extrait par une solution froide d'acide chlorhydrique à 5% pour éliminer la dimé- thylaniline. La couche toluénique est desséchée à l'aide d'un @ agent déshydratant approprié et le chlorocarbonate est utilisé dans des réactions subséquentes sous la forme de sa solution dans le toluène anhydre.
EXSUDE
EMI16.6
Préparation du U-propargylcarbaiûate de 2-méthyl-2 propyl-3- hydroxypropyle à partir du chlorocarbonate.
On traite 0,1 mole de chlorocarbonate de 2-méthyl-
<Desc/Clms Page number 17>
2-propyl-3-hydroxypropyle, préparé comme décrit dans l'exemple F, par 0,2 mole de propargylamine anhydre obtenue connue récrit dans @ l'exemple D. On lais se la. réaction se faire à la température ambiante, la solution est refroidie, extraite par de l'acide chlor- hydrique étendu et la couche organique est concentrée par évapora- tion du solvant. Le résidu constitué par du monocarbamate brut est purifié par distillation sous pression réduite- Il a les mêmes propriétés que celles indiquées dans l'exemple D ci-dessus. Le rendement est d'environ 65% du rendement théorique.
Préparation de composés suivant la présente invention.
EXEMPLE 1
EMI17.1
Préparation de N-proparYl-d1cabamate de 2-méthyl-2-propvl-l.3- propane-diol en utilisant le procédé'à l'uréthane.
On distille pour éliminer toutes les traces d'eau résiduel. le 21,4 parties de N-propargylcarbamate de 2-méthyl-2-propyl-3- hydroxypropyle, 10,7 parties d'uréthane et 200 parties de xylène.
On laisse refroidir le mélange et on ajoute 1 partie d'isopropylate d'aluminium. On distille le mélange jusqu'à élimination de sensi- blement la quantité théorique d'éthanol sous la forme de son azéo- trope avec le xylène. Le xylène est chassé par distillation sous pression réduite et 100 parties d'eau sont ajoutées. On distille l'eau sous pression réduite et le résidu est dissous dans 150 parties d'isopropanol. La matière insoluble est séparée par filtration et l'isopropanol éliminé par distillation. Au refroi- dissement, on obtient 15 g de produit purifié ayant les constantes physiques indiquées dans le tableau I.
D'autres composés préparés par ce procédé d'échange d'esters sont le N-propyl-dicarbamate de 2:2-diéthyl-1.3-propane- diol et le N-méthyl-dicarbamate de 2-éthyl-2-n-butyl-1.3-propane- diol. Les constantes physiques et les données analytiques pour ces composés figurent dans le tableau I.
EXEMPLE 2.
EMI17.2
Préparation du N-propargyl-dicarbamate de 2-méthYl-2-prtl-1.3-r'o- Dane-diol à partir du monocarbamate en utilisant le procédé au phosgène'.. ,
<Desc/Clms Page number 18>
On ajoute en agitant une solution refroidie à 10% de 0,1 mole de phosgène dans le toluène à une solution refroidie de
EMI18.1
0,1 mole de carbamate de 2-méthyl-2-propyl-3-hydroxypropyle et de 0,11 mole de pyridine dans le toluène à une vitesse telle que la température du mélange soit maintenue à environ 0-5 C. On laisse le mélange s'échauffer à 25 C, puis on l'agite pendant plusieursheu- res.
On sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine, on dis- tille le toluène sous pression réduite et on dissout lerésidu dans l'éther anhydre.A cette solution on ajoute 0,2 mole de propar- gylamine dissoute dans l'éther anhydre et on fait réagir le mélange à la tempe rature ambiante.L'excès d'aminé est séparé par extraction par de l'acide chlorhydrique étendu et la couche éthérée est concen trée par évaporation du solvant. Le produit se sépare sous forme de cristaux, point de fusion 94-96 C. Rendement environ 70% du ren- dement théorique.
D'autres composés préparés par ce procédé sont les N-allyl- et N-propargyldicarbamates de 2-méthyl-2-n-butyl-1.3- propane-diol, le N-n-butyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-isopropyl- 1.3-propane-diol, le N-isopropyl-dicarbamate de 2.2-diéthyl-1.3- propane-diol, le N-isopropyl-dicarbamate de 2-éthyl-2-isopropyl- 1.3-propane-diol, le N-allyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-isopropyl-
EMI18.2
1.3-propane-diol,.le N-isopropyl-dicarbamate de 2-méthyl-2- isopropyl-1.3-propane-diol et le N-propargyl-dicarbamate de 2-éthyli 2-n-butyl-1.3-propane-diol. Ces composés ont les propriétés physi- ques et les valeurs analytiques indiquées dans le tableau I.
EXEMPLE 3 Préparation du N-propyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-butyl- 1.3-propane-diol.
On ajoute 189 parties de carbamate de 2-méthyl-2-n-- butyl-3-hydroxypropyle et 100 parties d'isocyanate de propyle à 1250 parties de benzol anhydre et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 8 heures. On chasse le solvant par distillation'
<Desc/Clms Page number 19>
sous pression réduite et on dissout le résidu dans environ 1800 parties de solvant chaud trichloréthylène-hexane. Au refroidisse- ment, le produit se sépare sous la forme de cristaux incolores qui, après séparation et dessiccation, fondent à 62-64 C. Le ren- dement en produit purifié est d'environ 75% du rendement théorique.
Le composé purifié a les valeurs analytiques et les constantes phy- siques indiquées dans le Tableau I.
D'autres dicarbamates N-monosubstitués préparés par ce procédé sont les N-propyl-, N-isopropyl- et N-n-butyl-dicarbamates de 2-méthyl-2-éthyl-l.3-propane-diol.
EXEMPLE 4
EMI19.1
Préparation du N-isopropyl-dicarbamate de 2-éthYl-2-urouyl- 1.3-Dropane-diol'
On agite dans 200 cm3 de chloroforme anhydre, 0,1 mole
EMI19.2
de i3-isopropyl-carbamate de 2-éthyl-2-propyl-3-hydroxypropyle et 0,11 mole de cyanate de sodium anhydre. On fait passer pendant 5 heures en refroidissant, de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange agité, en maintenant la température entre 0 et 5 C.
Après séjour jusqu'au lendemain, la matière solide est séparée par filtration et la solution chloroformique est concentrée par- évaporation du solvant- Le résidu est purifié par cristallisation dans une solution dans le toluène- On obtient approximativement 18 g de produit ayant les propriétés physiques et les valeurs analytiques indiquées dans le tableau I.
EXEMPLE 5 Préparation du N-allyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-sec.-butyl- 1.3-propane-diol en utilisant le procédé à l'acide cyanique.
On agite dans 200 cm3 de chloroforme anhydre dans un récipient équipé d'un tube d'arrivée de gaz, d'un agitateur et d'un thermomètre, 0,1 mole de N-allyl-carbamate de 2-méthyl-2-sec.- butyl-3-hydroxypropyle et 0,11 mole de cyanate de sodium anhydre.
En refroidissant, on fait passer pendant 5 heures de l'acide chlor- hydrique anhydre dans le mélange agité, en maintenant la températu-
<Desc/Clms Page number 20>
re du mélange à environ 0-5 C. On laisse reposer le mélange jus- qu'au lendemain à la température ambiante ordinaire, la matière solide est séparée par filtration et la solution chloroformique est concentrée par évaporation du solvant sous pression réduite.
Le produit est purifié par distillation moléculaire, la fraction distillant à 120-125 C sous 0,002 mm étant recueillie. Ce produit purifié a les propriétés physiques et les valeurs analytiques indiquées dans le tableau I. Rendement 14,5 g.
EXEMPLE 6.
EMI20.1
Préparation du N-Droparvl-dicarbmatc de z-méthYl-2-sec. - butyl-l.3-propane-diol en utilisant le procédé à l'aeide cyanioue.
On agite dans 200 cm3 de chloroforme anhydre dans un récipient équipé d'un tube d'arrivée de gaz, d'un agitateur et d'un thermomètre, 0,1 mole de N-propargyl-carbamate de 2-méthyl- 2-propyl-3-hydroxypropyle et 0,11 mole de cyanate de sodium anhy- dre. On fait passer pendant 5 heures, en refroidissant, de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange agité, en maintenant la température du mélange à environ 0-5 C. On laisse reposer le mélange à la température ambiante ordinaire jusqu'au lendemain, on sépare par filtration la matière solide et on concentre la so- lution chloroformique par évaporation du solvant sous pression ré- duite. Le produit est purifié par distillation moléculaire, la fraction distillant à 120-125 C sous 0,001 mm étant recueillie.
Le produit purifié a les propriétés physiques et les valeurs ana- lytiques indiquées dans le tableau I. Rendement 16 g.
D'autres dicarbamtes N-monosubstitués préparés par ce procédé sont le N-méthyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-butyl-1.3- propane-diol, le N-propyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-sec.-butyl- 1.3-propane-diol et le -isopropyl-dicarbamate de 2-méthyl-2- n-butyl-1.3-propane-diol...
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 7
Préparation du N-allyl-dicarbamate de 2.2-diéthyl-1-.3-propane- diol.
A 17,5 g de carbamate de 2.2-diéthyl-3-hydroxypropyle et 9,5 g de pyridine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute lentement et en agitant 17,1 g de chlorocarbonate de phényle dans
50 cm3 de dichlorométhane. Après 2 heures de réaction à la tempé- rature ambiante, on élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu liquide est chauffé au reflux pendant 6 heures avec 50 cm3 d'allylamine aqueuse à 50% ' Le mélange résultant est concentré sous pression réduite, le résidu dissous dans l'éther est extrait par de l'acide chlorhydrique étendu, puis par une solution aqueuse de carbonate de potassium et desséché sur du carbonate de potassium anhydre. Le solvant est sliminé et le résidu est cristallisé par addition d'un mélange hexane-éther.
On obtient 12 g de produit pu- rifié ayant les valeurs analytiques et les constantes physiques indiquées pour ce composé dans le tableau I.
On prépare également par ce procédé le N-allyl-dicar- bamate de 2-méthyl-2-éthyl-1.3-propane-diol et le N-isopropyl-di- carbamate de 2-méthyl-2-n-butyl-1.3-propane-diol. Ces composés ont les constantes physiques et les valeurs analytiques données dans le tableau I.
Outre qu'ils possèdent une activité de relaxation muscu- laire exceptionnelle, de sorte qu'ils sont des médicaments très intéressants pour soulager les spasmes musculaires, les propriétés marquées de dépression du système nerveux central et l'action . hypotensive des composés suivant l'invention suggèrent que cer- tains d'entre eux peuvent être utilisés comme tranquilli- sants, sédatifs, hypnotiques et agents influençant les compor- tements anormaux et diminuant les tensions artérielles élevées.
Les nouveaux composés suivant l'invention sont de pré- férence administrés par voie buccale sous forme de pilules, com-. primés., capsules ou solutions formés par les procédés connus.
<Desc/Clms Page number 22>
Lorsque l'ingrédient actif se présente sous la forme d'une matière solide, une composition type pour comprimé comprend 0,5 g d'ingrédient actif, mélangé à l'état pulvérulent sec avec de la gélatine, de l'amidon, du stéarate de magnésium et de l'acide al- ginique et comprimé en pastille. Si l'ingrédient actif se présente sous la forme d'un liquide, il est dissous dans un solvant conve- nable. De manière générale, une dose efficace de l'ingrédient actif se situe dans la gamme d'environ 0,05 g à environ 2 g.