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Procédé de préparation de nouveaux ers de l'acide carbamique.
La présente invention est relative à un procédé de préparation d'esters carbamiques de la formule @ rale (I)
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dans laquelle R1 représente un reste cyclo-aiopahtique ou un rester alcoyle comportant un substituant aliphati-. qce, R1 représente un reste alcoylique oomportant de préférence de un à 7 atomes de carbone, un reste cyclo aliphatique ou un reste alooylique comportant un substi- tuant cyclo-alipahtqie et R3 R4,R5 et R6 représen- tent de l'hydrogène ou des restes hydrocarbonés alipha- tiques comportant, de préférence, de un à 4 atomes de carbone.
Le reste cyclo-aliphatique R1 et la partie cyclo-aliphatique du reste alcoylique R1 comportant un substituant cyclo-aliphatique est notamment un reste cyclo-alcoylique comportant de 3 à 8, en premier lieu de 5 à 7 atomes de carbone tel qu'un reste cyclopentyle, cyclohexyle ou cyoloheptyle , mais également un reste cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclo-octyle. Les restes cyclo-aliphatiques peuvent aussi représenter un reste cyclo-alcénylique, par exemple un reste cyclo-alcônyli- que comportant de 5 à 8, notamment 5 à 7 atomes de carbone nucléaires, tel qu'un reste 1 2- ou 3-cyclo- pentényle, un reste 1-, 2- ou 3-cyclhexényel un reste 1-, 2- ou 3-cycloheptényle ou également un reste 2-cyclo- octényle.
Ces restes cyclo-aliphatiques peuvent porter un ou plusieurs substituants, par exemple des restes alcoyliques comme les restes méthyle ou éthyle.
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Le reste aloo'llque portant on substituant o,olo-e.l1pbt1t;1que renferme, de préférence, de un à 3 atones de carbone et il représente notassent un reste
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méthyle, éthyle, propyle on isopropyle, le reste oyolo- aliphatique pouvant se trouver en position quelconque.
Le radical R1 peut, par suite, représenter un reste
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cyclo-aloO;Yl-alooy11que, par exemple le reste cyclo- P1'Owl-IIÓtbyle, oyolobutyl-méthyle, qolopentyl....6tle, 1-cyclopentyl-éthyle, 2-cyolopentyl-éthyle, 3-cyclo- pentyl-propyle, cyclohml.-méthyle, 2-cyclohezyl-éthyle ou cyclcheptyl-mêthyle ou un reste cyclo-aloényl- alcoylique, par exemple le reste l-ttYolopentényl-m.jthyle, le reste 2-(2'-cyclopentéDyl)-éthyle, le reste 1-cyclo- hexényl-méthyle, le reste 3-oyolohexényl-oéthyle , le reste 2-(2f-cyclohexényl)- éthyle ou le reste 2-cyclo- heptényl-méthyle. Le reste R2 est un reste alcoylique qui comporte de un à 7 atomes de carbone, notamment de un à 4 atomes de carbone.
Ce reste alcoylique peut pré- senter une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée et il représente, par exemple, un reste méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle se- condaire, butyle tertiaire ou également un reste n-pen- tyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle ou n-hep tyle. Le radical % peut cependant aussi représenter un reste cyclo-aliphatique ou un reste alcoylique comportant un
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substituant cyolo-allphatique . Comme exemples, peuvent servir ceux qui sont indiqués pour le reste R1
Les restes R3 R4 R5 et R représentent de préférence de l'hydrogène.
Ils peuvent cependant aussi représenter un reste aliphatique, de préférence un reste aliphatique comportant au plus 4 atomes de carbone, en premier lieu un reste alcoylique tel qu'un reste méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, ou bien un autre reste aliphatique, par exemple un reste alcénylique comme le reste allyle ou le reste 2-méthallyle, ou un reste alci- nylique comme le reste propargyle.
Les dicarbamates connus, notamment ceux qui sont apparentés au dicarbamate du 2-isopropyl-2-méthyl- 1,2-propane-diol, sont caractérisés par un fort effet de détente des muscles. Ils ne possèdent qu'un très faible effet sédatif et tranquillisant par lequel il y a lieu d'entendre une action calmante ne nuisant pas notable- ment à la faculté de réaction physique et mentale. A rencontre de ces composés connus, les dicarbamates conformes à l'invention présentent maintenant un effet tranquillisant marqué, accompagné d'une activité séda- tive minime et d'un effet modéré de détente musculaire.
Cet effet tranquillisant peut être principalement montré sur l'animal excité artificiellemtn ou l'animal mauvais de nature. C'est ainsi que sous l'influence des aicar-
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bamates conformes à l'invention, de tels animaux perdent leur irritation ou leur méchanceté, tandis que leur réactivité physique ou mentale reste pleinement conser- vée. Les nouveaux composés peuvent par suite être uti- lisés comme calmants n'ayant qu'un faible effet de dé- tente musculaire, toutefois désirable, par exemple dans le cas d'une hyperaotivité, d'une agressivité, etc...
Possèdent une activité particulièrement élevée les composés de la formule (II)
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dans laquelle n représente un nombre entier d'une valeur de un à 4, et n est égal à zéro, à l'unité au à 2. Le
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carbamate du 2-cyclopentyl-2¯métbyl-l,5-propane-diol de formule (III)
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est notamment caractérisé par un effet tranquillisant tout particulièrement remarquable qui ect complété par une composante exerçant un effet modéré de détente musculaire et par une composante sédat.ve négligeable.
Ces composés, notamment le dicarbamate du
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2-eclo pentyl-2-méthyl-1,3-opana-diol, peuvent être utilisés comme médicaments, notamment sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant ces composés conjointement avec des substances de support pharmaceu- tiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une admi- nistration par voie parentérale.
Pour la formation de ces matières de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés comme par exem- ple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, l'alcool stéaryli- que, le talc, des huiles végétales, des alcools benzy- liques, des gommes, le propylène-glycol, des poly-
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alcoylène-Glycole ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de comprises, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide, par exemple à l'état de suspensions, de solutions ou d'émul- sions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des agents auxiliaires tels que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouil- lante ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thôrapeuti-
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quement précieuses.
Les nouveau::: composés sont obtenus lorsque dans un diol de la formule (IV)
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dans laquelle R1 et R2 possèdent la signification indi quée ci-dessus, on transforme les groupes hydroxyles d'une manière connue en soi en groupes carbamyloxy du genre indiqué ci-dessus. Le procédé peut être mis en oeuvre directement ou en plusieurs stades. C'est ainsi qu'on peut faire réagir le diol sur de l'acide isocyani- que ou sur un isocyanate métallique, ce qui fait qu'on obtient des carbamates non-substitués à l'azote. On utilise avantageusement un isocyanate de métal alcalin comme 1'isocyanate de sodium ou l'isooyanate de potas- sium, ou un isocyanate de métal alcalino-terreux comme l'isooyanate de magnésium ou l'isocyanate de calcium.
On utilise ces isocyanates en présence d'un acide, par exemple d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, qui peut aussi être utilisé à l'état gazeux, ou l'acide sulfurique. La réaction est, de préférence, effectuée dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, tel qu'un éther comme le
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p-dicxanne ou 1'éther dinéthylique du d'éthlène glycol, ou donc un autre solvant approprié, si on le désire en refroidissant et/ou en présence d'un gaz inerte comme l'azote.
Les composés carbamylés nsu-b stitués sont obtenue en faisant réagir le diol sur un isocyanate aliphatique correspondant, par exemple sur un isocyanate d'alcoyle cornue 1'isocyanate de môthyle ou 1'isocyanate d'éthyle. Dans ce cas, on travaille en la présence ou en l'absence d'un solvant inerte, le réactif pouvant également être formé au coure de la réaction.
On peut, en outre, faire réagir les diole sur des carbamates réactifs correspondante comme les carbamates d'alcoyle, ou sur un halogénure de carbamyle, si 0' est nécessaire en présence d'un catalyseur ou d'un agent de condensation, surtout pour les promiers par exempleun alooxyde d'aluminium corme l'ieopropoxyde d'aluminium, ou d'autres agents basiques tels que des amines tertiaires, par exemple une N,N-dialcoyl-anilline comme la N,N-diméthylaniline et, @ on le désire, en présence d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure comas le toluène par exemple.
En plusieurs stades, le procédé peut par exemple être mis en oeuvre en utilisant d'abord uno mole du composé de l'acide cyanique ou carbamique et ensuite une seconde mole d'un tel composé. En outre,
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on peut procéder comme suit on peut faire réagir
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d'abord le diol sur un b1-<16r1.ô réactif de lucide carbonique tel qu'un acide d:
Lb4tlogéno-oarboniquag par exemple le phosene, sur un ester bal066no-oarbolÛque, par exemple un oblorofortiate d'alcoyle, le chlorofor- miate de phônyle, ou sur un dieeter de l'acide carboni- que, par exemple sur le carbonate de diéthyle ot, lo
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cas 60 béant aprèe alcool7 . ammonolyse ou aminolyse d'une 5-5-82-1,3-diaxanne 3-one en un monooarbonate ou monooarbemate du diol et/ou nouvelle réaction du composé obtenu sur l'un des réactifs précités, on peut soit transformer directement le groupe hydroxyle libre en un groupe oarbamyloxy correspondant, soit faire réagir les esters oarboniques obtenus, qui comportent un groupe réactif, sur de l'ammoniaque ou sur une amine correspondante.
On peut oependant aussi, par réaction sur le
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composé de l'acide loocyanique ou de l'acide oarbamique, transformer d'abord en un monocarte ute-monocarbonate comportant un groupe réactif lo diol ou un monooarbonate obtenu par la réaction indiquée ci-dessus et comportant un groupe réactif, puis faire réagir ensuite le groupe
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réactif du nonooarbamate-monocarbonate sur de l'aano- niaque ou sur une aminé correspondante.
Si lorsqu'on utilise les dérivés de l'acido
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halogéno-carboniquo, on tftvaille en présence d'ammo- niaque ou d*aminea aliphatiques primaires ou secondaires, il peut alors se former directement l' ester carbamique correspondant.
Suivant le procédé indiqué, on peut par suite faire réagir des composés de la formule (V)
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dans laquelle R1 à R4 ont la signification mentionnée précédemment, par exemple sur de l'acide isocyanique, sur un isocyanate métallique en présence d'un acide, sur un isocyanate aliphatique, sur un ester ou sur un halogénure de l'acide carbamique, ou sur du phosgène
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en présence d'annoniaque, d'amines alip1ut '.queD pri- maires ou secondaires.
On peut également, comme on l'a mentionné ci-dessus, par réaction sur de l'ammonia- que, sur des amines primaires ou secondaires, transfor- ner en composés de la formule CI) des composés des formules (VI) ou (VII)
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dans lesquelles R1 à R4 ont la signification indiquée ci-dessus et R' et R" représentent des groupes hydro- xyles éthérifiés, par exemple des groupes alooxy tels que des groupes méhoxy ou éthoxy, des groupes aryloxy tels que des groupes phénoxy, des groupes hétérocyoly. loxy tels que des groupes tétrahydropyranyloxy, ou des atomes d'halogène, par exemple des atomes de chlore,
L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part de com- posés obtenus comme produits intermédiaires à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore man quantes dudit procédé ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la forme d'un sel.
Les diols de la formule (IV) qui sont utilisés comme substances de départ sont nouveaux et peuvent être obtenus par exemple lorsque dans un ester d'un acide dialcoyl-Ó-R1-Ó-R2-malonique on transforme les groupes carboxyliques estérifiés, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, en le groupe oarbinol, par exemple avec un agent réducteur approprié tel qu'un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant correspondant. Sont également nouveaux les
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composés des formules (V) a (VII) que l'on obtient éventuellement comme produits intermédiaires. Les nouveaux produits de départ et les produits intermédiaires sont inclus dans l'objet de la présente invention.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composée obtenue par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1 On refroidit à -5 une solution de 9,9 g de
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2-cyalopentyl-2-cthyi-1,3-propane-diol dans 200 car de chloroforme, ajoute au tout 11 g C:;' isooyana te de so- dium et fait perler pendant 2 heures du gaz ohlorhydri- que à travers la solution refroidie à une température de zéro à 5 , ce qui fait qu'il se forme un précipité blanc. On ajoute au tout cinq autres grammes d'iso- cyanate de sodium et fait à nouveau perler pendant 2 heures du gaz chlorhydrique à travers le mélange réactionnel. Après avoir laissé reposer pendant une demi-heure à 0 , on sépare le précipité par filtration, le verse dans de l'eau et filtre à nouveau.
Après re- cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau 1:1,
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le dioarbamate du 2-cyclopentyl-2-raéfchyl-l,5¯propane¯ diol de formule
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que l'on obtient ainsi fond à 185-187 .
La. matière de départ peut être préparée comme suit :
A une solution de 15,1 g de sodium dans
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225 em3 d'éthanol, on ajoute 113,4 d ot-méthvl- malonate de diéthyle, traite le sel formé avec 97,6 g
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de bromure de cyclopentyel et: fait bouillir le mélange pendant 4 heures au réfrigérant à reflux. On élimine le solvant par distillation, ajoute de l'eau et extrait la couche huileuse avec de l'éther diéthylique, puis distille, ce qui fait que 1-Ó-cyclopentyl-Ó-méthyl- malonate de diéthyle passe à 132-136 sous une pression de 12 à 13 mm de mercure.
On ajoute lentement 65 g du malonate ainsi obtenu à une solution de 13,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 cm3 d'éther diéthyli que, puis fait bouillir le mélange réactionnel pendant une heure au réfrigérant à reflux. Après refroidisse- ment et addition d'eau, on agite pendant une heure, sé pare le précipité par filtration, évapore le filtrat et ajoute de l'acide chlorhydri.que au résidu. On extrait avec de l'éther diéthylique, sépare la couche organique et évapore le solvant. On cristallise le récidu dans de l'éthanol aqueux.
On peut, sans autre purification, soumettre à d'autres utilisations le 2-cyolopentyl-2- méthyl-l,3-propane-diol obtenu, de formule
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Il fond à 94-97 après avoir été recristallisé dans de l'éthanol aqueux.
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EXEMPLE 2 On refroidit à -5 une solution de 1,85 g de
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2-oyclohe3cyl-2-ffléthyl-l,5-propaneHaiol dans 100 car de chloroforme, ajoute au tout 1,9 g d'isooyanate de sodium, fait perler pendant 2 heures du gaz chlorhydrique sec à travers la solution froide, ajoute ensuite au tout 0,9 autre Gramme d'isocyanate de sodium et continue à traiter pendant 2 heures avec l'acide chlorhydrique.
On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure à 0 sépare le précipité par filtration et sèohe à
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l'air le dicarbamate de 2-eyclohexyl-2-méthy 1-1,3- propane-diol obtenu, de formule
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Il peut être purifié par reoristallisation dans de l'éthanol aqueux et il fond alors à 148-150
La matière de départ utilisée donc cet exem- ple peut, par exemple, être obtenue comme suit :
Au cours d'une heure et demie, on ajoute len-
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tement une solution de 3,8 g d' ex -cyclohezyl- 0(-méthyl- malonate de diéthyle dans 30 cm3 d'éther diéthylique à une suspension de 1,15 g d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 50 cm3 d'éther diôthylique, puis fait bouillir le liquide réactionnel au réfrigéant à reflux. Apr(s
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refroidissement, on ajoute au tout, en agitant bien, 6,6 car d'eau, 'laisse reposer pendant une nuit et sépare le précipité par filtration. on évapore le filtrat et reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique.
on extrait avec de l'éther diéthylique sèche la solution organique sur du sulfate de magnésium et évapore, oe
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qui fait qu'on obtient le 2-cycloh,erl2-méthyl1,3-. propane-diol de formule
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il fond à 70 EXEMPLE 3
A une solution froide de 2,5 G de 2-cyclo-
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heptyl-2--méthyl-1,3-propane-diol dans 100 em3 de chloro- forme, on ajoute 2,5 g d'isocyanate de sodium et traite le mélange réactionnel pendant 2 Lures par du gaz chlo- rhydrique sec. On ajoute ensuite au tout 1,1 g d'iso- cyanate de sodium et poursuit pendant une heure de plue le traitement à l'acide chlorhydrique. Le dicarbuamte
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du 2-cycloheptyl-2Hnéthyl-l,3-propane-diol que l'on
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obtient, de formule
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est isolé comme décrit dans l'exemple 2.
Après recris- tallisation dans de l'éthanol aqueux, il fond à 185-186 .
La matière de départ peut être obtenue, par exemple, en ajoutant, comme décrit dans l'exemple 2 une
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solution de 5,4 g d' G<-cycloheptyl-/X-métby1-1D3.lonate de diéthyle (bouillant à 175 sous une pression de 12 mm
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de mercure) dans 50 com d'ôther dibtiyllque à une sus- pension (bouillant au réfrigérant à reflux) de 1,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm3 d'éther diéthylique. Le complexe formé est décomposé par addi- tion de 8,8 cm3 d'eau et l'on isole, comme décrit dans
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l'exemple 2, le 2-cycloheptyl-2-méthyl-193-Propane-diol de formule
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fondant à 60
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EXEMPLE 4 On ajoute 4,23 g d' isocyanate de sodium à une
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solution froide de 4,2 g de 2-cyolopentyl-môthyl-2- môthyl-lt3-propane-diol dans le chloroforme,
fait perler du gaz ohlorhydrique à travers la solution, ajoute en- suite au tout 2,12 autres grammes d'isooyanate de sodium et poursuit pendant 2 heures le traitement à l'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est traité comme décrit dans l'exemple 2. On obtient ainsi le dicarba-
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mate de 2-cyclopentyl-môthyl-2-méthyl-l,3-propane-diol, de formule
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qui, après recristallisation dans de l'éthanol aqueux, fond à 119-1210.
La matière de départ utilisée dans cet exemple peut être obtenue en ajoutant une solution de 6,6 g
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dt 0(-oyelopentyl-méthyl- Q(.-méthyl-maloDc,t.e de diéthyle (bouillant à 146-148 sous une pression de 12 mm de mercure) dans 30 cm3 d'éther diéthylique à une suspen- sion (bouillant au réfrigérant à reflux) de 1,95 g d'hy- drure de lithium et d'aluminium dans 50 cm3 d'éther diéthylique. Le complexe qui s'est formé est détruit par addition de 11,2 cm3 d'eau et le 2-cyclopentyl-méthyl-
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2-méthyl-l,5-propan -<liol obtenu, de formule
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est isolé comme décrit: dans l'exemple 2. La matière impure fond à 70-78 Elle peut être directement sou- mise à d'autres traitements.
EXEMPLE 5
A une solution de 1,8 g de 2,2-dioyolopentyl- 1,3-propane-diol dans 100 cm3 de chloroforme, on ajoute 1,72 g d'isocyanate de sodium et traite le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique gazeux comme déorit dans l'exemple 2. On obtient ainsi le dioarba- mate du 2,2-dioyclopentyl-l,3-propane-diol de formule
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qui fond à 127-130
La matière de départ utilisée dans cet exem- ple peut être obtenue cornac suit :
A une suspension, dans de l'huile minérale, de 4,6 g d'une suspension à 52 % d'hydrure de sodium,
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on ajoute 22,8 g d' o(-cyclopentyl-malonate de diéthyle bouillant à 133-134 sous une pression de 112 mm de mercure.
La réaction démarre après avoir brièvement chauffé le mélange réaotionnel et elle est complétée par une ébullition d'une heure et demie au réfrigérant à reflux, On ajoute ensuite lentement au tout 4,9 g de bromure de oyclopentyle et fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. On sépare le précipité par filtration, évapore le filtrat, ajoute au résidu le précipité préalablement séparé par filtration et traite le tout avec peu d'eau pour extraire par dis- solution les substances inorganiques. On sépare la cou- che organique, extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, puis réunit l'extrait aveo la couche orga- nique préalablement séparée. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium, filtre et évapore.
L' Ó,Ó dicyolopentyl-malonate de diéthyle obtenu passe à 152-168 sous une pression de 112 mm de mercure.
A une suspension de 0,62 g d'hydrure de lithium
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et d'aluminium dans l'étherübth9lique, on ajoute une solution de 2,4 g d' Oc, <X-dicyelopentyl-malonate de diéthyle dans 20 en? d'éther diétbylique, i,uis fait bouillir le mélange réactionnel pendant une heure au réfrigérant à reflux, laisse reposer pendant une nuit, décompose le complexe avec 3,6 cm3 d'eau, ajoute au
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tout de l'acide chlorhydrique aqueux, sépare la couche organique et extrait la phase aqueuse aveo de l'éther diéthylique. Après avoir réuni les solutions obtenues à l'éther diéthylique, on les sèche, filtre et évapore.
On obtient ainsi le 2,2-dicyclopentyl-l,3-propane-diol de formule
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sous la forme d'une huile épaisse qu'on peut, sans au- tre purification, soumettre à d'autres utilisations.
EXEMPLE 6
On peut, par exemple, obtenir comme suit des comprimés renfermant, comme substance active, 0,5 g de
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dicarbamate du 2-cyclopentyl-2-éthyl-l,3-propane-diol s Composants pour 120.000 comprimés : Dicarbamate du 2-cyclopentyl-2-méthyl- 1,3-propane-diol 60.000 g Silicate colloïdal d'aluminium et de magnésium 1. 500 g Amidon de maïs 12.935 g Talc 1.875 g Acide stéarique 375 g Eau distillée quantité suffisane
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On mélange lentement pendant 20 minutes le
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dicarbamate du 2-cyclopentyl-2-méthyl-1,3-propane-diol, le silicate d'aluminium et de magnésium et 1750 g d'ami- don de mais.
On met 5260 g d'amidon de mais en suspen- sion dans 6000 c3 d'eau et agite jusqu'à obtention d'une suspension uniforme, ajoute au tout 18 litres d'eau bouillante et agite jusqu'à ce qu'il se soit formé une pâte homogène. On ajoute cette dernière au mélange de substance active et agite jsuqu'à formation de gra- nules. On fait passer la masse humide à travers un tamis en acier inoxydable, sèche à 1100 jusqu'à ce que la teneur en humidité ne soit plus que de 2 à 3 %, fait ensuite passer la masse à travers un tamis N 10, place les granules broyés dans un malaxeur,-a joute le talc, l'acide stéarique et le reste de l'amidon de mais, puis mélange bien. Avec les granules obtenus, on fabrique à la presse, d'une manière usuelle, des comprimés d'un poids de 0,625 g.