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à pEës'<3B:t?s àuwùzticn # -r..: de nouveauxcomposés organiques et vise à fournir de nouveaux composés possédant une action de relaxation intense sur les muscles.
Antérieurement à 1'invention, on a utilisé de nombreux médicaments pour soulager les spasmes musculaires causés par divers désordres physiologiques, par exemple les rhumatismes et maladies apparentées, la paralysie cérébrale et divers états neurologiques.
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On a utilisé depuis des années les galicylates à. cette fin mais ils ne sont pas généralement efficaces, leur action d'apaisement de la douleur n'étant que de courte durée. Par la suite, on a utilisé la
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méphénésine (3-'o-toloxy-'lo2<-propanediol) dans une variété d'états comportant des spasmes MusculairesLa très courte durée d'action
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de la méphénésine en constitue le plus grand inconvénient.
Le médi- calent le plus récent qui a été largement accepté pour soulager le. spasme musculaire est le méprobamate (dicarbamate de 2-méthyl-2-n- propyl-1.3-propanediol). L'action de relaxation musculaire du mépro- bamate est similaire de celle de la méphénésine mais elle est plus énergique et de plus longue durée.
La présente invention est fondée sur la découverte que certains composés nouveaux possèdent une action de relaxation musculaire d'une plus grande énergie qu'aucun des agents de ce type connus jusqu'ici. Elle a également pour objet un procédé nouveau de préparation de dicarbamates substitués à l'azote tels que par exemple les composés nouveaux selon l'invention.
Les composés selon l'invention sont les dicarbamates N-monosubstitués de 2-méthy1-2-n-propy1-1.3-propanediol de formule
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dans laquelle X est un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou allyle. Ainsi les composés selon l'invention sont le N-n-propyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-1.3-propane- diol, le N-isopropyl-dicarbamate de 2-méthy1-2-n-propy1-1.3- propanediol, le N-n-butyldicarbamate de 2-méthy1-2-n-propy1-1.3- propanediol., le N-éthyl-dicarbamate de 2-méthy1-2-n-propy1-1.3- propanediol, le N-isobutyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-1.3- propanediol et le N-allyl-dicarbamate de 2-méthy1-2-n-propy1-1.3- propanediol.
Les dicarbamates monosubstitués à l'azote selon l'inven- tion possèdent une activité exceptionnellement intense de relaxation musculaire. C'est ce que montrent les résultats du tableau I qui donne les doses paralysantes moyennes et les doses léthales
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moyennes sur la souris après administration intrapéritonéale d'un certain nombre de dicarbamates de propanediol apparentes. La dose
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para a=.nte moyenne (50%), DP5 et la dose léthale moyenne (50%) DL50 sont exprimées en millimolécules mM d'ingrédient actif par kilogramme de poids vif.
Les composés énumérés ci-dessous dans le
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tableau I comprennent des dicarbamates N-monosubstitués de 2.2- disubstitué-1.3-propanediol tels que les composés nouveaux selon l'invention, les dicarbamates NN-disubstitués de 2.2-disubstituése 3¯.gaa.di.g, les dicarbamates N,N'disubstitué de 2<.2-disubgtitH 1,-.gra,paedol. , les dicarbamates N.N.N<,N-.tëtrasubstitués de zd.'iél.3 p'opaned.iol. et à titre de témo3al, le 49'prob-La- mate qui¯ est un diegrbgmate N-non substitué de 2,2disub3¯.u--1 propanediol.
TABLEAU 1,,
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<tb> R <SEP> R' <SEP> X <SEP> Y <SEP> X' <SEP> Y' <SEP> PD50 <SEP> DL50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 235 <SEP> 800
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 290 <SEP> 730
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 170 <SEP> 700
<tb>
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CH3 n-C3 H7 n-C 3H 7 H H H 146 790 Cl n-C3H7 isoc 3 H7 H H H 153 790
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<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 94 <SEP> 514
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> isoC5H11 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 620 <SEP> 940
<tb>
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> benzyle <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1400 <SEP> 1400
<tb>
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C2H5 C2H5 c2 H5 H H H 530 940 CH3 n-C3H7 CH3 H CH3 r 315 730 CH3 n-C3H,
C2H5 II C 2 H 5 E 560 1020
EMI4.5
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 570 <SEP> 900
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 370 <SEP> 735
<tb>
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C2H5 C2H5 C2H C2H5 C2H5 C2H 5 convulsivant 650 CH3 n-C3H7 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 if 9r0 CH3 n-C3H, C2H5 H C2H5 H 560 1020 CH3 n-C3H, iSOC4H9 H H H 175 940 CH3 n-C3"7 CHZ =CHCH2 H H H 114 500
EMI4.7
<tb> (allyle)
<tb>
Les résultats résumés dans le tableau 1 montrent l'acti- vité inattendue de relaxation musculaire des composés selon l'in- vention. Une étude de ces résultats montre que l'amélioration de l'activité des dicarbamates substitués à N et/ou N' relativement au méprobamate parait due à la substitution d'un, et d'un seul, des quatre atomes d'hydrogène attachés aux atomes d'azote carbamiques par un groupe aliphatique.
En second lieu, la nature du groupe aliphatique affecte l'activité. On voit ainsi que tous les dicar- bamates N- et/ou N'-substitué de 2-méthyl-2-n-propyl-1.3-propanediol ne possèdent pas d'activité supérieure relativement au méprobamate, mais seulement les composés selon l'invention. En fait, et comme le montre le tableau I, il a été découvert que d'une manière générale
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la substitution par des groupes aliphatiques de plus d'un des Quatre atomes d'hydrogène attachés aux atomes d'azote carbami- ques du méprobamate diminue l'activité de relaxation musculaire au lieu de l'augmenter.
En outre l'activité améliorée inattendue de relaxation musculaire des composés selon l'invention est nettement montrée par le fait que d'autres membres de cette classe très parti-
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culière des dicarbamates N-monosubstitués de 2.2-disulsstitué-propane diol, à laquelle appartiennent les composés selon l'invention, possèdent une activité de relaxation musculaire très inférieure à celle du méprobamate et naturellement plus faible encore que l'activité exceptionnelle manifestée pa.r les composés selon l'invention.
Les composés selon l'invention sont des liquides incolores de point d'ébullition élevé ou des solides à bas points de fusion.
Ils sont solubles dans la plupart des solvants organiques, mais ne sont que peu solubles dans l'eau à la température ambiante ordinaire/ Ils sont facilement hydrolyses par les solutions chaudes caustiques ou diacides forts en donnant le diol correspondant, de l'ammoniauqe, une amine primaire et de l'anhydride carbonique.
On peut préparer les composés selon l'invention par de nombreux procédés différents. L'un d'eux consiste à faire réagir un carbamate N-substitué hydroxyalcoylique approprié avec un composé constitué par un carbamate d'un alcool de point d'ébullition infé- rieur (c'est-à-dire d'un alcool de 1 à 4 atomes de carbone) et de l'acide cyanique. L'acide cyanique est un composé formé par traitement d'un cyanate de métal alcalin t el que, par exemple, le cyanate de sodium au moyen d'acide chlorhydrique anhydre. Le carba-
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mate N-substitué d'hydroxyalcoyie utilisé dans les réactions ci-4.e,S- sus peut être préparé par un quelconque des procédés connus dont certains seront décrits dans la suite.
Un autre procédé de produc- tion des composés selon l'invention comporte la conversion d'un carbamate N-non substitué hydroxyalcoylique approprié en com- posé désiré par mise en réaction avec un isocyanate organique conve-
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nable. Le carbamate N-non substitué hydroxyalcoylique utilisé dans cette réaction peut être préparé par un quelconque des procédés connus dont certains seront décrits dans la suite. Un autre procédé de préparation des composés selon l'invention comporte la phosgéna- tion du carbamate N-non substitué d'hydroxyalcoyle suivie d'amination à l'aide de 1'amine primaire désirée.
Voici quelques explications relatives à. la description plus particulière d'un certain nombre de procédés pouvant être appliqués à la préparation du monocarbamate N-substitué intermédi- aire (c'est-à-dire des carbamates d'hydroxyalcoyle) et des mono- carbamates N-non substitués, ainsi que les composés selon l'inven- tion à la préparation desquels ils servent. Dans tous les cas, les composés selon l'invention sont préparés à partir du 2-méthy1-2-n-
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propyl-1.3-propanediol par carbamation par paliers.
Un des procédés de préparation des composés selon l'invention comporte (a) la conversion du diol en ester carbonique cyclique correspondant (m-dioxanone) à l'aide de carbonate de diéthyle, (b) traitement de l'ester carbonique cyclique au moyen de l'amine appropriée HNHX, soit en solution aqueuse, soit à l'état anhydre, de manière à obtenir le monocarbamate N-substitué et (c) réaction de ce dernier composé avec un carbamate d'un alcool de bas point d'ébullition, par exemple l'uréthane, dans une réaction d'échange d'ester de manière à obtenir le composé désiré. Ces réactions sont résumées par le schéma suivant.
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On peut également préparer le dicarbamate de l'opération c) par réaction du monocarbamate de l'opération b) avec l'acide
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cyanique HOCN.
On peut également préparer le monocarbamate obtenu dans l'onération b) ci-dessus par action contrôlée du phosgène sur le diol d) suivie d'amidation au moyen d'ammoniac ou de l'amine désirée NH2X (e) :
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Quand le produit de l'opération e) est l'amide non substi- tuée à l'azote, on peut le convertir en produit désiré par phosgéna- tion (f) suivie d'amidation à l'aide de l'amine primaire désirée NH2X (g) :
EMI7.2
Un autre procédé de fabrication du produit de l'opération g), quand le produit de l'opération e) est l'amide non substituée à. l'azote, consiste à faire réagir ledit monocarbamate avec l'isocya- nate aliphatique approprié XCNO (h) :
EMI7.3
quand le produit de l'opération e) est l'amide N-alipha- tique, on peut le convertir en produit final soit par les opéra- tions de phosgénation-amidation f) et g) en utilisant l'ammoniac
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comme agent d'amidation, soit par une réaction d'échange d'esters à l'aide d'un carbamate d'un alcool de bas point d'ébullition tel que par exemple l'uréthane, soit par réaction du m onocarbamate avec l'aoide cyanique (1).
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0 0 il il CH3" C / CH20-C-NHX uréthane ou CH3"" C / CH20-C-NHX H/Il' acide czanicue- 0-C-NH C3H7 CH20H C3H7 CH20-C-NH2 37 2 (i) 37 2 fi 2
Les exemples suivants illustrent plusieurs procédés de préparation des composés selon l'invention. Sauf indication contrair les parties y sont exprimées en poids. Les exemples A à I illustrent la préparation des composés intermédiaires utilisés pour former les composés nouveaux selon l'invention. Les exemples 1 à 10 illustrent la préparation des composés nouveaux selon l'invention.
L'exemple A se rapporte à la préparation de la 5-méthy1-5-n propy1-2-dioxanone intermédiaire par l'opération (a) décrite ci-dessus, dans laquelle le diol est converti en ester carbonique cyclique à l'aide de carbonate de diéthyle. Les exemples B à F illustrent la préparation d'un certain nombre d'intermédiaires des composés selon l'invention en appliquant l'opération (b) décrite ci-dessus par traitement de l'ester carbonique cyclique au moyen d'une amine appropriée ou d'ammoniac de manière à obtenir le monocarbamate.
L'exemple G illustre un procédé de préparation de chlorocarbonate intermédiaire par l'opération (d) décrite ci-dessus par action contrôlée du phosgène sur le diol. Les exemples H et I illustrent la préparation des monocarbamates intermédiaires par un procédé (opération (e) ci-dessus) différent de celui des exemples B-F par amidation d'un chlorocarbonate à l'aide de 1'amine désirée- Les exemples 1 à 6 illustrent la préparation des composés selon l'in- vention à l'aide des opérations (c) et (i) décrites ci-dessus, c'est-à-dire la réaction d'un monocarbamate N-substitué avec un carba- mate d'un alcool de bas point d'ébullition dans une réaction
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d'échange d'esters.
Les exemples 7 et 8 illustrent différents pro- cédés de préparation d'un des composés selon l'invention à l'aide
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d'-;j opérations (f) et (g) ci-dessus.. Dans l'exemple 79 on convertit un monocarbamate non-substitué à 1'azote en coiaposé désiré par phosgénation suivie d'amidation à 1-laide de l'amine primaire appro- priée. Dans l'exemple 8 on obtient le même composé par phosgéna- tion du monocarbamate N-substitué et réaction du monochlorocarbonate
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avec PailL11loniac. L'exemple 9 illustre un procédé de préparation d'un. des composés selon l'invention utilisant le stade (h).
Dans cet exemple, on convertit un monocarbamate N-non substitué en composé désiré par réaction avec un isocyanate organique approprié.
L'exemple 10 illustre un procédé de préparation d'un des compo- sés selon l'invention selon l'opération (i). Dans cet exemple, on fait réagir un monocarbamate N-substitué avec l'acide cyanique.
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PREP ARATION DE C014POSES INTEBNEDIAIRES.!!.
F,M4PLE A fréparation d.e 7¯a 5yaé'çh xo¯pyl:mdioxanone On mélange 132 parties de 2-néthyl-2-n-propyl-1.3- propane-diol et 113 parties de carbonate de diéthyle dans un réci- pient approprié muni d'une colonne à distiller efficace. On débar-
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rasse le mélange de 1-lhumidité par distillation d-lune petite partie du carbonate de diéthyle. Après refroidissement, on ajoute environ une partie d'éthylate de sodium- On poursuit la distillation jusqu'à distillation de sensiblement la quantité théorique d'éthanol à environ 78 C.
On ajoute une nouvelle quantité de 10 parties de carbo- nate de diéthyle et on continue la distillation jusquà ce que l'élimination de l'éthanol soit complète" On refroidit le mélange et on l'étend d'un volume égal d'éther diéthylique. On lave cette solu- tion au moyen d'acide chlorhydrique étendu saturé de chlorure de sodium puis à l'eau. On la sèche en utilisant un agent déshydra-. tant approprié et on chasse le solvanto On distille le résidu sous pression réduite.
On recueille la fraction distillant à 125-130 C sous 0,1 mm environ sous forme d'un liquide huileux limpide et inco-
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lore n5 = 1,4506,, On obtient un rendement de 80Jb environ du rende-
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ment théorique en 5-méthyl-5-n-propyl-2-m-dioxanone.
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EXEMPLE B. Préparation du carbamate de 2-méthyl-2-n-Dropyl-3- hvdroxv-p1'opvle.
On place 5 parties de 5-méthyl-5-n-propyl-2-m-dioxanone et 7,5 parties d'ammoniac liquide dans une bombe en acier inoxydable refroidie et on ferme la bombe. On la laisse alors revenir à la température ambiante et on la laisse à cette température pendant vingt-quatre à quarante-huit heures en secouant de temps à autre.
On refroidit la boznbe, on l' ouvre et on laisse s'évapore-1' l'excès
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d'ammoniac. On purifie alorsJle monocarbamate.,-obtel1'l.ï..'soüs forme d'un solide de bas point de fusion, par cristalIi,5ation -au1n ,dbIll mélange de toluène et de ligroIne. On obtient environ -4 parties du produit purifié sous forme d'un solide cîistalliséìna6l'ore légèrement soluble dans l'eau fondant 61 5-2 5 C.
EXEHPLE C. Préparation du carbamate de N-n-propyl-2-méthvl-2-n- prOpy'1-droxvnrouvle.
On mélange dans un récipient approprié muni d'un .conden- seur à reflux 55 parties de 5-méthyl-5-n-propyl-2-m-diozanone et 41 parties de n-propylamine. On chauffe lentement le mélange et on le soumet au reflux pendant deux heures. On enlevé l'excès d'aminé par distillation et on distille le résidu sous pression réduite. On re- cueille la fraction bouillant à 114-117 C sous 0,02 mm avec un rendement de 80% du rendement théorique. Ce produit est une "huile incolore visqueuse possédant les constantes physiques et la compo- sition données dans le tableau 2.
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EXEMPLE D. Préparation du carbamate de N-éth l-2-..éthT 1-.2-m-oro 1- - hydroxyroyl..
On agite 158 parties de 5-méthyl-5-n-propyl-2-m-dioxanone à la température ambiante avec 75 parties d'une solution aqueuse à 70% d'éthylamine jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On enlève l'excès d'amine en dissolvant le mélange dans l'éther et en extrayant au moyen d'acide chlorhydrique étendu.
On chasse l'éther de la couche organique et on purifie le résidu par distillation sous pression ré-
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duiteo La fraction distillant à 110-112 C sous 0,02 mm, recueillie, pré@ @te les constantes physiques et la composition indiquées dans le tableau 20
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EXEJ:4PLE E- Préparation du N-isobut 1 de carbamate 2=Iiléthyl-2-n- p roprl3 hydxoy ronyl e On abandonne à la température ambiante pendant seize heures environ 55 parties de -rsaéthylW-n-propyl 2 m dioxanone, 51 parties d'isobutylart.ine et 75 parties d'éthana. On chasse alors l'éthanol et l'excès d'amine par distillation sous pression réduite.
On dissout le résidu huileux dans 1.9-éther éthylique et on l'épuise au moyen d'acide chlorhydrique étendu pour enlever l'amine restante, puis on épuise au moyen d'eau.. On sèche la solution éthérée sur un agent déshydratant approprié et on en chasse le solvant par évapora-
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tion4 On purifie 'le N-isobutyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl- 3hydroxypropYle par distillation sous pression réduite. On recueille la fraction bouillant à 118-119110 sous une pression de 0,06 mm. On obtient un rendement de 50 parties (62% du rendement théorique) de composé purifié ayant les valeurs analytiques et les constantes physiques énumérées dans le tableau 2.
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EXEMPLE F. - Pré aration du N-all, 1-cacbamate de 2 méth lm.- p:o,-3 mizvd o'x> oorl. e On ajoute lentement 57 parties deallylaraine en agitant à 52 parties de 5-méthyl-2--n-propyl-2-in-dioxanone. L'addition terminée on chauffe le mélange réactionnel pendant deux heures au bain marie
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bouillante On chasse alors l'excès d' ally.amine p ar distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par distillation sous vide. On obtient un rendement de 40 parties de produit purifié
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distillant à I0-ldC sous une pression de o,05 mm, possédant les valeurs analytiques et les constantes physiques énumérées dans le tableau 2.
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EXEMPLE G.- Préparation du chlorocarbonate de 2méth 1. 2-.- ro 13 hydrorQJ2.yle,,-- On ajoute en agitant une solution refroidie à 10% d'une
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molécule de phosgène dans le toluène à une solution refroidie d'une molécule de 2-méthyl-2-n-propyl-1.3-propane-diol et 2 molécules de diméthylaniline également dissoutes dans le toluène à une vitesse telle que la température du mélange soit maintenue à environ 25 C.
On abandonne le mélange à cette température pendant plusieurs heures, puis on refroidit et on épuise au moyen d'une solution chlorhydrique froide à 5% pour enlever la diméthylaniline. On sèche la couche toluénique sur un agent déshydratant approprié et on utilise le chlorocarbonate dans les réactions qui suivent sous forme de solution toluénique anhydre.
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EXEt4PLE-H.- Prél2aration du N-:n-bu 1-earbamate de 2--a.éth 1-2-.- proovl-3-hydroxvprouyle,-,.
On traite une certaine quantité de solution obtenue
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comme il est décrit dans 1" exemple G contenant 01 molécule du chlorocarbonate au moyen de 0,2 molécule de n-butylamine anhydre et on laisse réagir à la température ambiante. On refroidit la solu-
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tin, on l'extrait au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on concentre la couche organique par évaporation du solvant. On purifie le monocarbamate brut par distillation à 107-108 C sous environ 0,01 mm. C'est un liquide visqueux limpide possédant les constantes physiques et les valeurs analytiques indiquées dans le tableau 2.
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EXEMPLE I.- Préparation du N-1,sgpronYi-carbamate de 2-méthyl-2-n- proprl-3-liYdroxyprop,yle.
On prépare ce composé à partir du chlorocarbonate de 2- x.éthyl--n-pr-opyl-3-iydroxypropyle et de l'isopropylamine par le procédé utilisé dans l'exemple H. Le produit possède les constantes physiques et les valeurs analytiques énumérées dans le tableau 2.
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TABLEAU 2.
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Carbamates N-substitués de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxypropyle.
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<tb> Groupe <SEP> Azote <SEP> Ind.réfrac- <SEP> Point <SEP> d'ébul-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N-alcoyle <SEP> Formule <SEP> Calculé <SEP> Trouvé <SEP> tion <SEP> 25/D <SEP> lition <SEP> (rcm)
<tb>
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¯¯¯¯ " ¯¯.
C (nm) - - Ethyle CIOH2103N 6lir89 6,83 1,4589 110-112 (0,02) N-propyle C ilH 23 03N 6,45 z76 1,4579 114-117 (0,02) , Tsopropyle C ilH 23 03N 6,45 6,21 1,4543 86- 88 (0,01)
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<tb> N-butyle <SEP> C12H2503N <SEP> 6,06 <SEP> 6,06 <SEP> 1,4579 <SEP> 107-108 <SEP> (0,01)
<tb> Isobutyle <SEP> C12H25O3N <SEP> 6,06 <SEP> 5,96 <SEP> 1,4586 <SEP> 118-119 <SEP> (0,06)
<tb>
<tb> Allyle <SEP> C11H21ON3 <SEP> 6,51 <SEP> 6,80 <SEP> 1,4683 <SEP> 102-104 <SEP> (0,05)
<tb>
PREPARATION DES COMPOSES SELON L'INVENTION.
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EXEMPLE 1.- Préparation du X-n- co 1-dicarbamate de 2-néth 1-2-n- ro:yl-l. 3-Froane-diol .
On dissout 22 parties de N-n-propyl-carbamate de 2- méthyl-2-n-propyl-3-hydroxypropyle et 10 parties d'éthyl-uréthane dans 250 parties de xylène anhydre dans un récipient approprié muni d'une colonne efficace de distillation. On ajoute 2 parties
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d'3.sopropylate d'aluminium et on chauffe le mélange à l'ébullition en poursuivant la distillation jusqu'à distillation de sensible- ment la quantité théorique d'éthanol sous forme d'azéotrope avec le xylène. On chasse la majeure partie du solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute 100 parties d'eau et on distille sous pression réduite pour enlever les dernières traces de xylène.
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On ajoute 50 parties d'.sopropanol et on distille pour chasser l'eal résiduelle,puis on reprend le résidu dans 100 parties d'isopropano:, On clarifiela solution par filtration, on concentre par évapora- tion de l'isopropanol et on soumet le résidu à la distillation sous pression réduite. On recueille la fraction distillant à 144-147 C sous 0,02 mm. On obtient 72% du rendement théorique sous forme d'un liquide huileux limpide, légèrement visqueux, possédant les propriétés énumérées dans le tableau 3.
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EXEMPLE 2.- Préparation du N-i-goDro vl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n ro 1-1. -Dco anediol.
On fait réagir une molécule de N-isopropyl-
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carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxypropyle et 1,1 molécule
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d' é thyl-uréthane dans une réaction d'échange d'ester comme il est décrit dans l'exemple 1. On récupère le produit obtenu par élimination du solvant isopropanolique sous forme d'un solide cristallisé qu'on purifie par recristallisation au sein une solution hydroisopropanolique. Ses propriétés et ses val @s analyti ques sont indiquées dans le tableau 3.
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XMLp 3.- préparation du N-n--butS 1-dicarbam,.te de 2-nlét4Y1= r ..-- - rQ 2IItlO..s On prépare ce composé à partir du N-n-butyl-carbamate de 2-métky,-n-propy,-3-lydra.,ypropyle et de l' éthyl-uréthane par le procédé décrit dans l'exemple 1. Le tableau 3 donne les valeurs analytiques et les propriétés du produit purifié,
EMI14.3
EX:If.GE ..-- N-6thy-dçarbamate de 2.-méthT¯Tlz-riprouv2-1 propanediol.
On fait réagir 22 parties de N-éthyl-carbamate de 2- méthyl-2-n-propyl-3-hydroxypropyle en réaction d'échange d'esters
EMI14.4
avec 15 parties d'éthy1uréthane à l'aide d'isopropylate d'aluminiunl à titre de catalyseur au sein de toluène anhydre dans un récipient muni d'une colonne de distillation comme il est décrit dans l'exemple 1. Le produit obtenu possède les valeurs analytiques et les propriétés indiquées dans le tableau 3.
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EX&v#LE 5.- Préparation du N-isobut 1-dicarbar.ate de 2-méthyl-2--n¯ prapyl.-l.3-ropanediol.
On dissout 22,1 parties de N-isobutyl-carbamate de 2- méthyl-2-n-propyl--3-hydroxypropyle et 9,8 parties d'uréthane dans 300 parties de xylène anhydre dans un récipient approprié muni d'une colonne efficace de distillation. On distille du xylène pour éliminer du mélange les traces d'eau. On ajoute 2,3 parties d'isopropylate d'aluminium et on continue la distillation jusqu'à distillation de sensiblement la quantité théorique d'éthanol,à environ 78 C. On débarrasse alors le mélange réaction- nel du xylène par distillation sous pression réduite. On ajoute
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environ 100 parties d'eau et on chasse de nouveau le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute 100 parties de tri- chloréthylène, on filtre la solution pour enlever l'insoluble et on débarrasse la solution du solvant par évaporation.
On purifie l'huile résiduelle par distillation moléculaire sous une pressipn d'environ 0,01 mm. On obtient 8,7 parties (35% du rendement théorique)
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de N-isobutyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-1.3-Propane- diol sous forme d'une huile visqueuse incolore ayant les valeurs , analytiques et les constantes physiques énumérées dans le tableau 3.
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EXEMPLE 6.- Préparation du N-allyldicarbamate de 2-méth 1-2--n- propvl-1.3-nropaneudiol.
On distille de manière à enlever toutes les traces d'eau résiduelle, une solution de 18,8 parties de N-allyl-carbamate de
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2-méthyl-2n-propyl-3-hydro.ypropyle, 8,9 parties d'uréthane et 200 parties de xylène. On laisse le mélange refroidir et on ajoute une partie d'isopropylate d'aluminium. On distille le mélange jusque élimination de sensiblement la quantité théorique d'alcool sous forme de son azéotrope avec le xylène. On chasse le xylène par distillation sous pression réduite et on ajoute 100 parties d'eau.
On chasse l'eau par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 150 parties d'isopropanol. On enlevé l'inso- luble par filtration et on chasse l'isopropanol par distillation.
On purifie l'huile résiduelle par distillation moléculaire, à une température du bain d'environ 110-135 C sous une pression d'environ 0,025 mm. On obtient un rendement de 14 parties de produit purifié ayant les valeurs analytiques et les constantes physiques données dans le tableau 3.
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EXEMPLE 7.- Préparation du N-n-propyl-dicarbamate de 2-roéthvl-2-n- rou.y1-l. -roane-diol.
On ajoute une solution refroidie à 10% de 0,1 molécule de phosgène dans le toluène, en agitant, à une solution refroidie
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de 0,1 molécule de carbamate de 2--réthyl-2-n-propyl-3 hydroxy- nropyle et 0,11 molécule de pyridine également au sein de toluène,à
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une vitesse telle que la température du mélange soitmaintenue à environ 0 à 5 C. On laisse le mélange revenir à 25 C et on agite pendant plusieurs heures. On sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine, on chasse le toluène par distillation sous pression réduite et on dissout le résiau dans l'ester anhydre. On filtre la solution et on utilise le chlorocarbonate dans les réactions qui suivent en solution dans l'éther anhydre.
A cette solution, on ajoute 0,2 molécule de n-propylamine et on laisse le mélange réagir à la température ambiante. On enlève l'excès d'aminé par extraction au moyen d'une solution étendue d'acide chlorhydrique et on concentre la couche éthérée par évaporation du solvant. On purifie le résidu par distillation sous pression réduite ce qui donne un produit identique à celui obtenu dans l'exemple 1.
EXE4PLE 8.- Préparation du N-n-propvl-dicarbamate de 2-méthy1-1.2-n-
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aroa,y1-l. --pro,pane-diol,
On convertit le carbamate de N-n-propyl-2-méthyl-2-n- propyl-3-hydroxypropyle en chlorocarbonate en utilisant le phosgène et la pyridine comme il est décrit dans l'exemple 7. On traite une solution de ce chlorocarbonate dans l'éther à la température ambian- te au moyen d'un excès de gaz ammoniac sec par insufflation du gaz dans la solution agitée de chlorocarbonate, en refroidissant.
On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on agite pendant environ une heure. On chasse l'excès d'ammoniac par extrac- tion au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on effectue l'isole- ment et la purification comme il est décrit dans l'exemple 7. Le produit obtenu est identique à celui obtenu dans les exemples 1 et 7.
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EXEMPLE 9.- Préparation du N-n-butvl-dic&rbamate de 2-méthyl-2-n- propyl-1.3-propane-diol.
On ajoute 175 parties de carbamate de 2-méthyl-2-n-
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prQPyl-3-hydroxypropyle et 108 parties d'isocyanate de n-butyle à 1250 parties de benzène anhydre et on chauffe le mélange à l'ébullition au reflux pendant environ huit heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le
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résidu dans environ 1800 parties de mélange solvant chaud trichlo- réthylène/hexane (1:2).Le produit se sépare par refroidissement sous forme de cristaux incolores qui après élimination du solvant et séchage fondent à 49-51 C. Le rendement en composé purifié est d'environ 80% du rendement théorique. Analyse : Calculé pour C13H26O4N2: N = 10,21%. Trouvé :N = 10,42%. On peut également purifier ce composé par distilla.tion sous pression réduite.
Le composé distille à environ 150-152 C sous une pression de 0,06 mm.
Le produit obtenu par distillation peut être converti en un solide cristallisé par le procédé de cristallisation indiqué ci-dessus.
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EXEMPLE 10.- Préparation du N-iso ro 1-dicarbamate de 2-méthyl-2- ,- n-DroDYl-1.3-Dropanediol.
On agite 21,7 g (0,1 molécule) de N-isopropyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxypropyle et 7,5 g (0,11 molécule) de cyanate de sodium anhydre dans 200 ml de chloroforme anhydre dans un appareil approprié muni d'un tube d'arrivée de gaz, d'un agitateur et d'un thermomètre. On fait passer en refroidissant le récipient de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange agité pendant cinq heures en maintenant la température- entre 0 et 5 C.
On laisse alors le mélange reposer à la température ambiante pen- dant seize heures environ. On sépare le solide par filtration et.on concentre la solution chloroformique à l'état huileux sous pression réduite. On dissout l'huile dans 50 ml de trichloréthylène, on trai-- te la solution au moyen de charbon de bois, on filtre et on'ajoute le filtrat à 125 ml d'hexane. La matière cristallisée qui se forme par repos à la température du réfrigérateur est- enlevée par fil- tration, lavée au moyen d'éther de pétrole léger et séchée à envi- ron 50 C. On obtient environ 20 g de produit. On obtient par re- cristallisation au sein de trichloréthylène/hexane 17,8 g de composé purifié fondant à 89-91 C.
Le produit obtenu par cette réaction est identique à celui obtenu par la réaction décrite dans l'exemple 2.
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TABLEAU 3.
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Dicarbanates N-substitués de 2-méthyl-2-n-propyl-1.3-proDanediol.
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<tb> Groupe <SEP> Azote <SEP> Ind. <SEP> Réfrac- <SEP> Point <SEP> d'ébul
<tb>
<tb> N-alcoyle <SEP> Formule <SEP> Calculé <SEP> Trouvé <SEP> tion <SEP> 25/D <SEP> lition <SEP> ou
<tb>
<tb> tion <SEP> n <SEP> fusion <SEP> C
<tb>
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Ethyle Cl1 H220 4N2 Il,38 Il,06 1,4677 154-156 (o,05 ni N-propyle C 12 H24 04 N2 10,6 10,'l 1,4694 144-147 (0,02m: Isopropyle C1zH240r12 10'T6 10,76 Pt.f. 89-91 N-butyle c13H2604N2 10,21 10,42 pt. f. 49-51 Isobutyle C13H260 4N2 10,.21 10,47 1,4645 -mlOO-110 (0lm mm) Allyle C 12 H 22 0 4 N 2 10,85 11, 03 1,4760 sllO-135 (O.,25=) * Composé purifié par distillation à la température et la pression indiquées.
Outre qu'ils possèdent une activité de relaxation musculaire exeptionnelle de sorte qu'ils sont des nédicaments très intéressants pour soulager les spasmes musculaires, les proprié tés de dépression du système nerveux central des composés selon l'invention suggèrent que certains d'entre eux peuvent être applicables comme sédatifs, calmants, hypnotiques et agents in- fluençant les comportements anormaux.
Les- composés nouveaux selon l'invention sont de préféren- ce administrés par voie orale sous forme de pilules, comprimés ou capsules obtenus par les procédés bien connus. Une composition type comprend l'ingrédient actif mélangé à l'état pulvérulent sec avec de la gélatine, de l'amidon, du stéarate de magnésium et de l'acide algénique, et comprimé en pastilles. On peut également dis- soudre l'ingrédient actif dans une solution appropriée. Une dose efficace d'ingrédient actif est généralement de 0,05 à 2,0 grammes.
REVENDICATIONS.
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