BE618299A

BE618299A -

Info

Publication number: BE618299A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  " ESTERS DE DERIVES D'ACIDE PROPIONIQUE
ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION { 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
L'invention concerne, en tant que nouveaux compo- sés, des esters amino-alcoyliques de l'acide ss,ss-diphényl-ss- cyano-propionique répondant à la formule générale: 
 EMI2.1 
 dans laquelle : A = radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée (C 1-3), ou un radical alcoylène-éther ( C 1-3); R = radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée (C 1-3), ou radicaux hétérocycliques (pyrrolidine, pipéridine, mor- pholine et pipérazine   monosubstituée   ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces composés. 



   L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés susdits. 



   Les composés peuvent être avantageusement obtenus par réaction de dérivés de l'acide ss,ss-diphényl-ss-cyano- propionique avec un   amino-alcool,   tel que le diéthylamino- éthanol, en présence d'un agent de déshydratation, tel que l'acide p-toluène sulfonique, ou par élimination azéotropique de l'eau formée. 



   On peut aussi mettre de l'acide ss,ss-diphényl-ss- propionique en suspension dans un solvant non polaire tel que l'éther, ou un dissolution dans un solvant basique, tel que la pyridine, avec un dérivé amino-alcoolique, tel que, par exemple, le   -diéthylaminoéthoxy-éthanol.   



   De même, les composés peuvent se préparer par con- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   densation   des halogénures d'amino-alcoyle, tels que le chlo- rure de diéthyl-amino-éthyle, avec les   dtivés de   l'acide 
 EMI3.1 
 B,r-c:iphr¯yl-3-cyano-propionique, en présence d'un accepteur d'halogène, tel que l'isopropylate de sodium. 



   Selon les conditions de la réaction, les nouveaux composés peuvent être obtenus sous forme de composés libres   ou   sous forme de leurs sels et les composés libres peuvent être   transformes     en   leurs sels ou vice versa. Les   sels   peuvent être obtenus à l'aide d'acides minéraux, tels que 
 EMI3.2 
 l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'r.ci.5? }-'hç.["to- à rique,   ou/l'aide   d'acides organiques , tels que les acides succinique,   citrique,   gallique, tannique, phitique, dibenzoyl- tartrique, etc. 



   Les nouveaux composés possèdent des propriétés physiologiques intéressantes et agissent sur le système ner- veux central comme sédatif et anti-convulsif. Ils agissent, en particulier, puissamment contre la toux. L'invention en- globe également les compositions pharmaceutiques et, en particulier, les compositions anti-tussives contenant au moins un composé suivant l'invention. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention, sans eue celle-ci y soit cependant limitée. 



   Exemple 1 
 EMI3.3 
 15 g d'acide ,-diphényl-8-cyano-propionique sont mis en suspension dans une solution d'isopropylate de sodium (1,40 g de Na dans 150 cc d'alcool isopropylique anhydre). 



  On ajoute 10,3 g de chlorhydrate du chlorure de diéthylami- noéthyle. Après chauffage au reflux pendant 1 nuit, la sus- pension est chauffée et le chlorure de sodium ainsi obtenu est filtré. Le chlorhydrate de l'ester diéthyl-amino-éthy- 
 EMI3.4 
 lique de l'acide ,.-diphényl-3-cyano-propionique cristallise directement dans la suspension filtrée sous forme de cristaux blancs, (P.F. 147 -   14Ô C).   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Les dérivés suivants peuvent se préparer par le même procédé : 
Chlorhydrate de l'ester morpholinoéthylique de 
 EMI4.1 
 l'acide B,P-diDhényl-p-cyano-propionique ; Chlorhydrate de l'ester pipéridinoéthylique de l'acide 8,B-diphényl-B-cyano-popionique ; Chlorhydrate de l'ester benzyl-pipérazino-éthyli- que de l'acide 8,6-diphényl-B-cyano-propionique ;

   Chlorhydrate de l'ester phénacyl-pipérazino-éthy- lique de l'acide 8 ,B-diphényl-8cyano-propionique. 



  Exemple 2 
8,4 g de diéthylamino-éthoxy-éthanol sont ajoutés, goutte à goutte, à une solution de 14,1 g d'acide ss,ss- diphényl-8-cyano-propionique dans de l'éther éthylique anhy- dre maintenu à 10 C , tout en agitant. Le mllange est agité et maintenu à 10 C pendant 1 heure, après quoi il est maintenu à la température ambiante pendant 1 nuit. Il se sépare un   produit, qui est extrait au moyen d'eau ; couche aqueuse   est alors éliminée et fortement alcalinisée avec du NaOH. 
 EMI4.2 
 



  L'ester diéthylamino-éthoxy-éthylique de l'acide 8,-diphényl-p-cyano-propionique est ainsi obtenu sous forme d'une huile soluble dans l'éther qui, par traitement avec une solution alcoolique d'acide citrique, donne le citrate correspondant fondant à 82-85 C. 



   De la même manière, on peut utiliser de l'acide succinique, gallique, tannique, phytique, ou dibenzyl-tar- trique au lieu d'acide citrique. 



  Exemple 3 
Un mélange de 12,5 g d'acide   ,-diphényl--   
 EMI4.3 
 cyano-propionique, de 7,25 g de N(2-hydroxy-propyi)-cnrvpho- line et de 0,85   g.d'acide   p-toluène-sulfonique dans du ben- zène est soumis à une distillation azéotropique pendant 12 
 EMI4.4 
 heures. On obtient l'ester morpholino-isopopyliqub de l'acide 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 8,8-diphényl-{3-cyano-propionique par évaporation. 
REVENDICATIONS. 



  1.- A titre dé nouveaux composés, les esters basiques 
 EMI5.2 
 de l'acide 8,8-d:in!iényl-8-cyano- propionique répondant à la formule générale: 
 EMI5.3 
 dans laquelle: 
A = radical alcoylène simple ou ramifié (C 1-3), ou alcoy- lène éther (C   1-3);   
R= radical alcoyle simple ou ramifié (C 1-3), ou   hétéro-   cyclique (pipérazine monosubstituée, pyrrolidine, pipéridine, morpholine), ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides non toxiques. 



   2. - Ester diéthylamino-éthylique de l'acide ss,ss- 
 EMI5.4 
 diphényl-B-cyano-propionique, et sels d'addition avec des acides de ce composé. 



  3. - Ester diéthylamino-éthoxy-éthylique de l'acide 
 EMI5.5 
 (3,8-diph nyl-3-cyano-oropionique et sels d'addition avec des acides de ce composé. 



    4.-   Ester benzyl-pipérazino-éthylique de l'acide ss,ss 
 EMI5.6 
 diphényl-(3-cyano-propionique et sels d'addition avec des acides de   ce'   composé. 



  5. - Procédé de préparation des nouveaux composés suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés de l'acide 
 EMI5.7 
 P ,p# diphényl# p# cyano# propionique avec un amino-alcool, tel que le diéthylamino-éthanol, en présence d'un agent de déshydrtation, tel que l'acide p-toluène sulfonique, ou par élimination azéotropique de l'eau formée. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

6. - Procédé de préparation des nouveaux composés sui- <Desc/Clms Page number 6> vant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure de l'acide EMI6.1 P ,p-diphényl-f3-cyano-propionique en suspension dans un solvant non polaire ou en dissolution dans un solvant basi- que avec un dérivé amino-alcoolique, tel que le 9-diéthyl- amino-éthoxy-éthanol.

7.- Procédé de préparation des nouveaux composés sui- vant l'une ou l'autre des revendications précédentes, ca- ractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'amino- EMI6.2 alcoyle avec un dérivé de l'acide p,p-diphényl-6-cyano- propionique, en présence d'un accepteur d'halogène.

8.- Compositions pharmaceutiques, en particulier compositions anti-tussives, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4.