BE620234A

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Publication number: BE620234A
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Description


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  Nouvelles Pipérazî-nes 1 H disubsti tuées. 



  Dans le brevet principal il a été décrit de nouveaux 
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 dérivés de la p1éra.zine de formule générale 
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 dans laquelle R1 représente un atome   d'hydrogène   ou un   radical   tri-   fluorométhyle   et R2 en position meta ou para représente un atome d'hydrogène ou un 
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 radical nitro, amino, mono ou dlalcoylamino, mono ou cuhydroxyel- coylaaino, acylamldo 411hatique (y compris u. a da N-alcoyl Aeylasiido &1 Iphâtius, carbamoyl4minoe au 3.00 earboRyl-affliao (y compris chloroalcoxycarbonyla,.ulno); ainsi que les sels d-laddl- tien des ces   composés.   

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   Ces   composas   possèdent   notamment   des   propriétés   thérapeu- tiques   précieuses,   en   particulier   une action   psychotrope.     On   a main- tenant trouvé que si   l'on   remplaçait dans de tels composés la   chat.-   
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 ne ôthylène râ,Liant le noyau ipérazine au noyau phényle par cer-   tain*'   groupements divalents X, les produits obtenus présentent en- core les   propriétés   mentionnées. 



   La présente .addition a donc traita des produits de for- mule 
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 dans laquelle X représente -C-Ct(4H)-; -CHCQ.; -(CH4- ; -Cli -OE=CIJ-CH2-; ou -CI3'CH- 3 et R représente un atome d'hydrogène, un radical riitro ,ou am.rroa3.-. coylaaino, dialcoylasinoa ;nonohydroxyalcoylaminoe,dî(hydroeal- coyl)ami.rvo, ,acy7.a.no, aliphatique, alcanoyl sulfonanido (contenant au plus 6 atomes de carbone) ainsi qu*à. leurs sels d'addition avec   les   acides.   @        
Les composés préférentiels sont les composés de formule 
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 II dans laquelle X représente les groupements -CH (3H (OH) -ou m -M-CH,2- et R représente un atome d'hydrogène ou un radical amino ou diméthy-   laaino.   



     Parmi   ceux-ci on peut citer spécialement les: 
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 p.inophényl-2' hydroxy-2' <5thyl-l m.tri:rluorométhyl phényl-4 pipé- razine p. dimé'thylaainophényl-2* hydroxy-2' etiiyl 1 m,triflUorom6thyl phé- nYl-4 pipérazine. méthyl le phényl-2* éthyl-1 m. trïtluoraméthyl phényl-4 piperazine et leurs sels   d'addition,   
On peut   préparer   les composés de la présente addition en employant les méthodes décrites dans le brevet principal,   notamment   par condensation   d'un   composé 

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 CF i P III .avec un composé Q R 1 v 
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 dans lesquels P et Q sont choisis pour donner par leur réaction le groupement de formule 
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 X et R étant définis comme ci-dessus et si désiré lorsque X représen.

   
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 te dans le produit obtenu les rouper::1.ents...CH2"'CO- ou ..cH2-cH=Qt2'" en réduisant par utilisation dea méthodes connues le prteïer groupe- 1J1nt en 2-C'(O)- et le fécond en -(CH2} 4- et 4'ventaelle-ufflit en convertissant le groupement , R du produit résultant en, un autre groupement tQmb4Ilt également dans les définitions données pour R. 



  C'es aînsi que 7.'n peut faire réagir une m.trifluoro- m41*"1:ylp1}.ényl Ptér21ue yec un dérivé de tonnule g4n4rale 
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 ' représentant un reste dpester réactif te, qu'un atome d'halogène ou un rete d'ester su3.furique ou s?lt:onf.que. X et R étw1t détptt' comme P:Fiçédpmel. 



  04 peut ealcqre 1 faire réagir un composé 
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 un compose 4E1 fqrmle générale 
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 dans IeeqUelle-9 1"= dis sym9 eprêsente atome dans 1 t' , 1 , snd.e$ 21 et Zl repsezt: atome d"r7 drooblie et le goup .oa.,2-CH2-Y Y, X et E étant êt1:ttia pe4r me pr6céemmt, 
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Les réactions de condensation précédentes peuvent être effectuées par chauffage des réactifs en   l'absence   ou en présence d'un solvant et en l'absence ou en présence d'un accepteur   d'acide,   ,nais de préférence par chauffage des réactifs dans un solvant inerte tel qu'un alcool (par exemple   l'éthanol)   une cétone (par exemple l'acétone)

   un hydrocarbure benzénique ou un hydrocarbure halogéné en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un métal alcalin ou ses 
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 dérivés tels que carbonate, alcoolate, .amidure ou hydrure ou une base tertiaire telle que la triéthylamine, Dans le cas ou l'on emploie la triluaxoraéthylphni pi- pérrxzine on peut employer. comme accepteur d'acide un excès de cette dernière. 



   Rentre également dans la cadre de l'invention la prépara- tion d'un composé de formule II dans lequel les symboles X et R ont une certaine signification par préparation d'un autre composé 
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 de formule II dans lequel l'un des sgmbo.eas.X ou R ou les deux ont une autre signification puis tranl!to:t'J.n.l\tion.!:;;de ces damiers fiar les méthodes connues. 7,i. 



     Cornue   transformation subséquente du groupement X   On   peut citer les suivantes: 
Les composés de formule I dans lesquels X représente le 
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 groupement -(C2A). peuvent être préparés par réduction des compo.. ses de formule Il dans lesquels X représente le radical -cH2-#= c3-CH- selon les méthodes cpnnues de réduction des doubles liaisons, par exemple par   hydrogénation   catalytique. 



   De même les composés de formule générale II dans lesquels 
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 X représente le groupement -CU2-CH OH- peuvent être préparés par réduction des composas de formule II correspondants dans lesquels X représente le groupement -:-CH2-CO- par les méthodes connues de ré-   duction   de tels groupements par exemple le traitement par l'hydrure de lithium-aluminium 
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 De même commo transformations subséquentes du radical R on peut citer* 

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Les composés dans lesquels R représenté un groupe nitro peuvent être transformés en composés dans lesquels R représente un groupe amino, par exemple selon les méthodes connues, par exemple 
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 par bydrogét104 cfctalytlque ou par réaction avec le sulfate j ferreux, ou encore par action àu chlorure stanneux en solution ahlor-,      hydrique.

        



   Les composés de formule II dans lesquels R représenta 
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 un groupe amino peuvent être transformés en composes dans lesquels      
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 R représente un groupe acylamino par les méthodes connues d'40,1:.a- tion par exemple lpacétylatlon par 2'anhydride acétique ou la fsc- É mylation par l'acide formique ou encore en composés dans lesquels R représente le groupe wonohydroX1looylam1no par réaction avec par ; exemple le chloré thyl chloroformiate suivi d'hydrolyse alcaline ou i par un oxyde d'a3.eoylênr tel que l'oxyde d'éthylène  Les composés de formule II dans lesquels R représente un groupe di (hydroxyal- 
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 coylamino) peuvent être préparés à partir des composés correspon- dants dans lesquels R représente un radical amino   primaire   par réaction avec un oxyde   d'alcoylène.   



   De même les composés de formule II dans lesquels R re- présente un radical acylamino peuvent être transformés en composés correspondants dans lesquels R représente le groupement amino par les méthodes connues d'hydrolyse des amides, ou encore en composés dans lesquels R représente le groupe   alcoylamino   par réduction ou 
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 encore en composés dans lesquels R représente le groupement Dix3,.-   coylacylamino   par alcoylation, 
Les sels d'addition des composés de formule II peuvent être préparés à partir des bases de formule II correspondantes   par !   application des méthodes connues.

   Par exemple on peut les préparer 
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 en mélangeant la quantité voulue de base avec une quantité éqU1 va... lente d'un acide dans un solvant et en isolant le sel formé par fil tri t1on, ap.8.. si nécessaire, évaporation de tout ou partie du solvant. On peut les purifier par cristallisation ou par toute autre méthode usuelle.

   

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 lorsque les composa de formule Il sont destinas à un Usage thérapeutique sous leur forme de sels d'addition Avec les acides on    Remploie   évidemment que les acides dont les anions sont   relativement     inoffensifs   pour l'organisme   lorsqu'on   utilise les sels aux doses   thérapeutiques*   de sorte que l'effet bénéfique    du produit ne soit pas vicié par des effets secondaires dus à ces     unions.     On     n'emploiera   donc en pratique que les sels des acides 
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 non toxiques.

   Parmi ceux-ci on peut citer lç.6 ,îialchydrates (par      exemple chlorhydrate  phosphates, nitrates, sulfates, maléa- 
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 tous, fumarates, citrates, tartrates,, méthanesulfonates,, éthane- disulfonates, isëthiünates, embonates. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans la   li-   miter. 
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  EXFKPLE 1.- On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de Tu. m trifluorométhylph-snylpipérazlne (préparée à partir de 46,7 g de bromhydrate) de 20 g de bromohydrine du p. nitrostyrène et de toluè- ne sec (500   car).   On refroidit, filtre et lave le filtrat avec 500 cm3 d'eau puis on le sèche sur sulfate de magnésium, Par évapo- ration du toluène on obtient une huile qui est   cristallisée   dans 
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 un mélange lsopropanol/ét2ler de pétrole (point d'ébullitlon 60-80*)" puis recristallisée dans un mélange isopropanol-cyclohexane, On obtient z g (38%) de DL p.

   nitrophényl-2' hydroxy-2* ethyl-1 m, trifluorométhylphényl-4 pip4razine de point de fusion 75-780,   EXEMPLE 2,-    
On hydrogène en présence de 10% de nickel Raney à 30  à 
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 une pression de 14 kg/cm2 une solution de 11,4 g de DL p. nltrophé- nyl 2' hydroxy 2' éthyl-1 m trifluoromethyl phényl-4 pipérazine dans 200 c=3 dyéthanol. On évapore le solvant: et cristallise le résidu solide obtenu dans un mélange ,iapxapaz.j3tZer de pétrole (60-SOO)s On obtient 8,4 g (80%) de DI p l.nphr' hydroxy-2à éthyl-1 a. t,7.übramhXphxyi-. piperaxine sous forme de solide microcristal- lin blanc-crème de point de fusion l.2?-1.0 . 

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    EXEMPLE   3.- On chauffe au reflux pendant 6   heures   un mélange de 24 g . 
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 de N.m tr1fluorOUlJthylphényl p.lpéra.1.ine.. 18 g de p. ni trophénylbu.- tadiène et 250 car de n. propanol. On traite la   solution.   ..au char- bon décolorant filtre à chaud, évapore. On   obtient   43 g d'une huile brune. On dissout cette huile dans 200   car   d'isopropanol puis trai- te la solution avec 9,3 cm3 décide chlorhydrique (d = 1,18) gla- cé et l'on filtre. 



   On recristallise le produit brut obtenu dans un mélange 
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 éthanoléther. On obtient 24,5 g. (5.3) de mono chlo rliydri t*2 da p.nl- tropliényl-4e butène-2* yl-1 ou ¯trifluoroaéthylphé'nyl¯4 pipéra2-.Ine,, solide pâle microcristallin de point de fusion 195-1960, On hydrogène catalytiqusment 12 g de mono chlorhydrate de p. nlts-ophényl-4' butène-!* yl-1 m. ti>ifluoro;rc:thylpT, ../i 4 p:t- pérazina dissous dans ,2QO ciaî de aathanol en présence ds 4; dJoxyde de platine à une pression de 35 kg/cm2 à une tC::.1ft5ra t!ll'!t IJl3.Xj.rr.Ui.11 de 22 . 



  Apres évapora tion du solvant et récris tallisation dans leéther éthanolique aqueux 5s7 9 ($1%) ce aonochlorhydrate 1% p..wI1:t.. nophényl-4' butyl-1 .lu ti.rl'Uoro!IlÓ'fhyl'phtSnYl-4 pipérazino sou<5. ?onao d'aiguilles incolores de point do fusion 23;3..234  ( en 1bij scell4 squs vide) sont obtenus. 



  EXEMPLE   On   ajoute goutte à goutte une solution de. 14,6 g de 
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 bromure de p.ni tropp6nyl apétyle dans 250 CU1'3 dp chloroforma ïee -20  t 30 à uhe solution de 27, g 4e N.m. tritluoro:J16thYlt>1é,it pipérazine dans 150 car de chloroforme, pne top lliaddi4loii terminée on agite la   suspension   à 20  pendant 4 heures, filtre. Le filtrat   donne   par évaporation une huile, puis   cristallin   aa repos.

   Une 
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 trituration avec de l'épier fournit 13*9 g (57) de p. nirohûayl- apdtyl-1 m. trifluoroiu4shyl yh.mY-4 pXperjuxin *) 4e dv fujtun 104-101ifQt Son fund à l±d..l'12  

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 '..'F"'ïwy. 6, .- 
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 On hydrogène une solution de 10 g de p.n3.trahêna'y,-., s. trlfluororethylph';nyl-4 pipuriizlne (prl:r-.r6c selon l'exemple 5) dan-.-, 150 -: t..wna. E:! irw'frlCe ct nicfte3. ïimey 23'3 st â dans 150 c:n" do iaét. aiiol en présence de nickel Raney 23  et 18 k/eta.2..Azvs vë1.V"r;.tion du solvant et recristallisation dans 1"---opropunol aqueux on obtient 5,4 g (59) de p. mlQphénacétY1- 1 s. trifltzuxwcr,thyl2Woyl.-. Fip:x't.r.r.n de point de fusion 163-166 . 



  T.'vp.T'T,':"; 7.- 
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 On agite et chauffe au reflux pendant 16 heures un mé- 
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 1±nLe de 5el g de m. trifluoro.:thylanilin6j 8,2 g de DL-N,N bis (chlru-2*  $thyl)¯phuiyl-2 1soj.Jropyl<:m1nc:, 3j4 g de carbonate de t:odiuf: az:Pydxe de 170 car de zx.-t . t.rau7.. On ajoute encore 34 g de carbonate de zoèlu;J1 whydr{;! puis continus le chauffage pendant c.nere 4 heures. On rufrcidit le mélange, filtre et évapore le filtrat t./;.'\..:.. ,7x'srtG:l réduite. On obtient une huile que l'on dissout (Uijriï. l't:t:a;aJ., On ajoute d:: l'acide cPt.lex'r:ydriquf: conecutré puis ,:1I':"'1'<o<l'C ;J. Etc. hü' a:sr.L4li.awri,vr du xvsidu c1hn; l'icoiji'oranol en obtient 2,1 g de C:'sc! ari;ciï';.. i.c: de DL .c tP:y1 l' phûnyl 2  ethyl-l m. trifiuoro&thylphnyl-4 pipcry.ine (17/) de point de fusion 217-219 . 



  L.:L'2:!....t. ,.- On hydfug"nM en présence de ;1ic!tel Raney à une pression de 42 k;/cm2 à 50  un tél&nge de 2 g de DL-p.e4uînophÏnyl-29 hydroxy- 2'-±tnYl-l ru, t1rluorométhylphér1-4 pipérazine et 3 g d'une solu- tion. aqueuse à 4o; dç foraaldéhyde dans 250 car de méthanol. On ai'pare la solution du catalyseur puis on la concentre à sec sous 
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 vida. On reprend le résidu solide par du méthanol aqueux, passe au 
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 ctu.1'bo,n actif puis frit cristalliser. On obtient 1,5 g (70) de DL p. imtY.yLâc:inop.héty.-2' hydraay z' éthyl-1 m. trirlt,;,oI'ornÓthylphé- nyl-4 j:>ip6nzine de point de fusion 140-142*. 



  ITtA'/lF 9.- On ajoute 0,5 g d'.nk,vdx,d acétique à une solution de 

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 Ot5 g de p. &minophënyl-2 hydroxy-2' ethyl-1 trifluoromthyl.4 bzz phenyl-4 pipérazine (préparée comme dans 1* exemple Il) dans 15 car d'eau contenant 2 cnr dlaeïde chlorhydrique 3 K. 



  On ajoute ensuite une solution de 2 g d-lacétate de sodium dans 10 cm3 d*eau et on laisse le mélange à la température ordinaire pendent 30 minutes* On ajoute ensuite un léger excès de soude 2 N et on isole le produit par une extraction au   chloroforme.   
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  On évapore le chloroforme et recris taJLli se le résidu dans l'isopropanol. On obtient 0>3 g (70%) de p. nattidophny.-' hydroxy-2* éthyl-1 m. trifluorométbylphényl-4 pi;3r.zine de point de fusion 207-208 . 



   Les produits de   formule   II Jouissant de propriété? phar- 
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 macologiques intéresc-arites peuvent être utilisés dans les prépara*   tiens   pharmaceutiques.. 



   Celle-ci peuvent comprendre un ou plusieurs des   composé*!   de formule II sous forme de base ou de sels   d'addition   avec les   @     @   
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 acides en mélange ou non avec un diluant pharEiaceutiquement inerte ou -avec d'autres produits compatibles pliysi.quemc-ntx cliniquement et pharmacodynamiqueuent.' 
Les compositions   pharmaceutiques   considérées, peuvent être présentées sous toutes les   formes   pharmaceutiques   habituelles,   plus   spécialement   celles destinées à   l'administration   par voie orale 
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 ou parentérale. Pratiquement lada*inistration se fera le plus cou- ramment par voie orale. 



   Parmi les compositions solides pour administration par voie orale on peut citer les   comprimés,   tablettes, pilules,   poudres   et granulés. Ces compositions se préparent selon les techniques habituelles, généralement par mélange   d'un   ou plusieurs   composés   
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 de formule I avec au moins un diluant inerte tel que carbûïmte de calclua, amidon, acide alginique$ lactose. Le plus souvent de telles--- compositions comprennent eeaibment d'autres produits, diluants t , ... , inertes, agents lubrifiants,, tels que le stéarate da magnésium., 4<3$Se ' ' corants, agents de dispersion. 

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  On. peut également citer p!l2:"Jll les tonnes ha.ace.t3,ur- ment utilisables les capsules ou cachets de matériaux absorbables tels que gélatine. Ces capsules comprennent une ou plusieurs sub-      
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 stances ae'fes de formule II .avec ou sans addition d'excipients ou diluants   approprias.   



   Les préparations par voie orale peuvent être également 
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 présentées sous forme de4mulsions, solutions, suspensions, sirops, élixirs préparas selon les techniques   habituelles    
Pour administration par   vole   parentérale des compositions contenant comme produit actif un ou plusieurs composés de formule   II   peuvent   être   présentées sous forme de solutions, suspensives ou émulsions stériles   aqueuses  ou non. Préparées selon les techniques habituelles elles peuvent, de préférence, être stérilisées par fil- tration sur filtre retenant les bactéries, par irradiation ou par chauffage. Ces compositions peuvent éventuellement être préparées 
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 pour utilisation extemporan4e. 



  La teneur en produit actif dans les compositions est évi- 
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 der.l'I1ent variable selon celles-ci; il est seulement nécessaire qu'elle soit telle qu'elle permette l'administration d'une dose convenable par prise. ±vide-aient il est possible d'administrer simultanément plusieurs   de'ses   sous formes diverses. 



   En général, les préparations devront contenir au moins 0,025% en poids de substance active dans le cas'des solutions in- 
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 jectables et m ruoins 0,1; en poids de cette substance dans le cas da   préparations   par voie orale. 



   L'exemple suivant illustre une de ces compositions phar- 
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 ceuticiues; '',' Pi.FlE3 Pour un comprimé de 100 mg : p,.;iror,h4n,y.-2' hydroxy 2'ethyl-l tx,f.'7,ua*téthyl, phényl 4 lit 10 mg d3J.'arrvrrv.araavrrrrrrrevavevsW r.rvsrvarrarrsaoo.aiaevrv .95 aü.. C.On s r w r v r r . v r r r r s r s a v r r s r r r v s r ro r t r v a r o v r s v w s o * w v e o r * w 20 mg j1f'xtrlncr.vw rrvaaew r.r*vvsrrrassrsvsr*v.W asssravvo.y vw sa Q mg S t:f' ré.! tif de Gl'si,'IIS.t111]aavaor.tvrevrrrrvrrssa.esvwvsww..W 0,5 mg 

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 EMI11.1 
 On mélange intimement le produit actif, le 14ie,,tose,. lea-   mdon   et la dextrine et on passe le mélange au tamis   Tyler   de 60. 
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 Après addition du stéarate de Ji!!:

  .gnsiu.m on granule le mélange puis réalise la compression selon les techniques habituelles. 
 EMI11.3 
 On obtient des comprimés de 100 mg donés à 10 n de produit actif. 



   A là place du dérivé   aentionné   on peut employer de la même façon tout autre dérivé de formule II.

Claims

RESUME. EMI11.4

1. La présente addition concerne les dérivés de 1-s N-phenylpipërazine de formule générale; EMI11.5 EMI11.6 dans laquelle X représente le -C,l 2-cil OH -CL42CO - (CI12) -CH,2-CB:::: Cf[-C1i;'f" ou : CH3 -CH - cr4 et R représente un fitone (Ph:;>::lrogèn"!, ven radical nïtro, .amino; &lcoyl&min0j. dialcoylaiaino, moiiolsyûroxyalcoylacino, di (hy... droxy,alcoyl) auino, ,acyl?m1rl.o, ;al:1:pha.tiqi.a, alcan.,:rl sult'c.\!\SJj.dQ et ses sels d'Addition avec les acides, 2. L'application des méthodes décrites dans le brevet principal à la préparation des composes décrits sous 1. EMI11.7 3. Les compositions pharmaceutiques co;portar..t comme produit .{lotir au moins un compose selon 1.