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La présente intention est relative à de nouveaux composée organiques possédant des propriétés biologiques in-
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t're8santea et plus particulièrement à des esters amino et dialcoylamincalcoyliques d'acides ph6noxyphênyl alcano-ïquea <1 substituée. En plun de ces composée hypocholeatérolôniquea intéreusante en eux-nea, l'invention concerne aussi des procé- dés pour leur préparation.
Les composée suivant l'invention répondent à la formule suivante:
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dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, de l'iode ou un radical alcoyle, B désigna de l'hydrogène ou un radical positif alcoyle, n est un nombre entier/de 0 à 3 et x est un nombre entier positif de 2 à 3.
L'invention concerne également les sels non toxiques
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et phannaceutiquement acceptables des bases définies ci-dessus avec des acides organiques et minéraux non toxiques. Ces sels se préparent aisément par des procédés connus dans la technique. On fait réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide organique minéral au sein d'un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, en isolant le sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique ou le chloroforme, le sel désiré se séparant alors directement.
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Cornue exemples de sels organiques non toxiques et pharotaceutiquement acceptables, on peut citer ceux formés.avec des acides tels que les acides maléique, fumarique, bensoïque, ascorbique, pamolque, succinique, b1sméthylne8alicyliq,ue, méthanesulfonique, éthanedisulfonlque, acétique, propîoniquep tartrique, sa* licyliquo, citrique, gluconique, lactique, malique, nandd3.iqus, cinnamique, c1tracon1que, aspartique, stéarique, palmitique, 3.taaon.que, glycolique, p-aminobenzotque, glutamique, benzène- sulfonique et théophylline acétique, ainsi qu'avec les 8-
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halothéophyllines, par exemple la 8-broraothéophylline, Comme exemples de sels inorganiques, on peut citer ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, suif calque, phosphorique et nitrique.
Les composés suivant la présente invention possèdent l'aptitude à normaliser des teneurs élevées en lipides dans le sérum et dans les tissus. Cependant, en même temps, les pro-
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priétés calorignsa de ces composée sont étonnamment faibles, de telle sorte que les manifestations cardiaques, telles que' l'angine, qui se présentent de manière fréquente avec de nom-
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breux anti-hyparcholestéroléraiques de ce type sont réduites gaz un minimum. Ce rapport favorable entre la réduction du choles- térol et le pouvoir calorigène rend ces composes intéressants comme agents thérapeutiques, pour réduire, de manière surs, les taux de cholestérol anormalement élevés dans l'organisme des animaux.
Les composés suivant l'invention peuvent être admi- nistrés par n'importe lequel des procédés usuels, bien que la voie buccale soit préférée. Pour l'administration des coca- posés, on peut utiliser les compositions pharmaceutiques usuel* les telles que les tablette*:, capsules, suspensions et analogues.
D'autres compositions également intéressantes sont des compositions à action retardée, qui fournissent une dose sensiblement uniforme sur une période prolongée.
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Les composée suivant la présente invention se préparent en traitant un composé de formule :
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dans laquelle R, R', B et n ont les significations indiquées
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plus haut, avec un chloroalcant de formule :
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dans laquelle x a la signification indiquée plus haut.
En général, les réactifs représentée par les for- mules II et III sont chauffés au reflux dans un solvant organique, tel que l'éthanol, l'isopropanol, le dioxane ou analogue, le produit se séparant directement par refroidisse* ment des mélanges réactionnels. Ce produit se présente sous la forme de son chlorhydrate et il est transformé en aminé libre par traitement avec un alcali aqueux. Les aminés libres ainsi obtenues peuvent alors être transformées en d'autres sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, comme décrit plus loin.
Exemple 1
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Un mélange de 3,1 g d'acide 4-(3--iodo-4-hydroxyphdnoxy).3#5.diiodophénylacétique et de 0,8 g de 2-dtéthylamf, nochloréthane est chauffé au reflux pendant 4 heures dans 75 ml d'isopropanol anhydre. Au bout de cette période, la solution est refroidie et la matière solide qui se forme est recueillie par filtration et recristallisée dans un nélange d'éthanol et d'éther de pétrole, en sorte que l'on obtient l'ester diéthyl- aminoéthylique de l'acide 4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3,5- diiodophénylacétique, sous forme de chlorhydrate.
De manière similaire, on utilise de l'acide 4-(4-
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hydroxypheinoxy)-3#5-dilodophénylacétïque 4ant le mode opératoire
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du présent exemple. On obtient du t.'4hydroxyph$noxy..,5.. diiodophényl acétate de diéthylaminoéthyle sous forme de chlorhydrate,
Exemple 2
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A 6 g d'acide .-3-iodo..-bydroxyph$noxy-3,. diiodophénylpropionique, on ajoute 1,5 g de 2-di.wétlylit. chloréthane dans 150 ml d '1sopropanol. Le mélange est chauffe au reflux pendant 5 heures et la matière solide qui se forme ainsi par refroidissement est recueillie par filtration et recristallisée dans de l'isopropanol, en sorte que l'on obtient
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du . 3-iodo-t,.hydraxyph$noxy ).3, 5-düodophény.propïtnate de d1méthylaminoéthyle sous forme de chlorhydrate.
En utilisant de l'acide -t,-hydroxyphénoxy.3,5- diiodophénylacétique dans ce mode opératoire, on obtient l'ester diméthylaminoéthylique correspondant de l'acide 4-(4-hydroxy-
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phénoxy)'-3t5'-diiodophénylacétique sous forme de chlorhydrate.
Exemple3
Les composes suivants sont utilisée à la place de l'acide acétique substitue, dans l'exemple 1 :acide 4-(3-iode-
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.-hydroxyph$noxy-3,3-àüodobeo,xolqus, acide 4-(4-hydroxypténoxy)-3 5-diiodobenzoïquef acide 4-(3-iodo 4-hydroxyphénoxy)- 3,5-düodophénylbutyrique, acide i,tY-hydraxyphnoxyj3,5- diiodophénylbutyrique. On obtient ainsi, en appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, les esters diéthylaminoéthyliquea correspondants, sous forme de leurs chlorhydrates:
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4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy).3,5-diiodobenzoate de diéthylaminoéthyle, 4-(4-hydroxyphénoxy)-3 5-diiodobenzoate de di- $thylaminaéthyla, 4 {3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3 5-diiodophényl- butyrate de diéthylaminoéthyle, 4-C4-hydroxyphénoxy) -3 5-di- lodophénylbutyrate de diéthylaminoéthyle.
Exemple 4
On utilise les composés suivants, comme matières de
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départ, z la place de l'acide 4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3 5-
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diiodophénylacétique (réactif A) ot du 2-dïéthylaminochlorétha- ne (réactif B) dans le mode opératoire de l'exemple 1. REACTIF. à
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(a) Acide 4-(3e5-diiodo-4-hydroxyphénoxy).305-dilodophényl. propionique.
(b) Acide kk-réthaxyphënoxyjS..üiodo'6enzoique.
(c) Acide 1k-méthoxyphénoxy 3,S..düodophényl.pragionique.
(d) Acide k.3s5.-di butyl-. .hydroxyphnoxy)-3,5..diiodo- phénylpropionique.
REACTIF B
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(a) l-diméthylaraine-3-chloropropané.
(b) l-diéthylaraine-3-ebloropropane.
(c) 1-diéthylamine-2-chloropropone.
(d) l-dibutylatnine-2-cM.oroethane, On obtient ainsi lea composée suivants, sous forme de leur chlorhydrate!
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(a) J't-(3t5-diiodo-!4-hydroxyphénoxy)-3<5'-diiodoph6nyl propionate de 3-diméthylaminopropyle, (b) 4-(4-oiéthoxyphénoxy)-3f5-diiodo benzoate de 3-diéthylaminopropyle.
(c) 4-(4-raéthoxyphénoxy)-3#5'-<Jiiodophényl propionate de >diéthylaminopropyle. zij t3s5-di -butyl.-.t* nydroxyphénoxy3 3,5.âüadophdnyl propionate de 3-dibutylaminoéthyle.
Exemple 5
Les composas obtenus dans les exemples donnés plus haut se présentent sous forme de leur chlorhydrate et sont transformée en acide libre et enauite en sale d*addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par les procédés usuels connus dans la technique, un de ces procédée étant décrit ci-après.
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1 gramme du chlorhydrate de 4-(J-iodo-4-hydroxyphfnox3r) 3,5-düodophny. acétate de diéthyl&1noéthyle est dissous
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dans de l'eau et la solution aqueuse est rendue alcaline par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. L'hui- le qui se forme est recueillie, séchée sur du sulfate de magné- sium anhydre et dissoute dans de l'acétone anhydre. On ajoute alors 1 gramme d'acide maléique et on agite le mélange perdant 30 minutes. La matière solide qui se forme est recueillie par filtration et séchée. On obtient ainsi du 4-(3-iodo-4-hydroxy-
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phénoxy)-),5-d110dophényl acétate de diéthylaminoéthyle, -nous forme de son maléate.
Exemple 6
Le mode opératoire suivant illustre le procédé de préparation des Matières de départ nécessaires pour préparer les composés suivant l'invention.
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On humecte du bromure de di-!2-iMpropylméthoxyphényl)-iodonium (10,1 g) (préparé à partir de 2-ispropyl- méthoxybenzène selon le mode opératoire décrit dans le brevet
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des Etats-Unie d'Amérique # 2.839.Sa,) . l'aide d'ISthl.nCtl et on met ledit bromure en suspension dans 50 ml d'eau, La suspension est agitée pendant 1 heure et quart avec 3,12 g de sulfate d'argent et, au bout de cette période, le bromure d'argent obtenu est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, en sorte que l'on obtient du au .
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fate de di-(2-isoprapy7.cëthoxyphdny3. )iodinium.
A 50 ml de méthanol anhydre, on ajoute 4,3 g de 3,5-diiodo-4-hydroxyphényl acétate déthyle, 4,8 g de sulfa-
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te de di-(2-iaopropylméthoxyphényl)-iodoniue et 0,7 z de mé¯ thoxyde de sodium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1,5 heure, après quoi il est soumis à une distillation avec entraînement de vapeur. Le résidu est alors extrait avec du benzène-chaud et les extraits obtenus sont lavée avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. L'huile résiduelle est chauffée au reflux pendant 2 heures avec 27 ml d'acide acétique et 85 ml d'acide iodhydrique
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à l'ébullition.
Le mélange est alors filtre sur de la terre à diatomées et évaporé jusque siccité sous pression réduite, La ratière est reprise dane de l'éthanol chaud et la matière solide qui se forme par refroidissement et addition de benzène est recueillie par filtration et séchée, en sorte que l'on ob-
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tient de l'acide ki3iaopropyl--khydroxyphnoxyj-3r5-d.ioda phénylacétique.
Ce composé est alors chauffé au reflux avec du chlo-
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rure de di6thylaminoéthyle dans de l'isopropanol anhydres selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient ainsi l' eater diéthylantinoéthylique de l'acide 4-(3-isopropyl-4hydroxyphénoxy)-3f5-diiodophénylacétique sous forme de chlor- hydrate.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.