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Procd6 de préparation d'aminoctûnes bicycllque3 ou de leurs sels ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.
T..."r.....¯.. ,...¯.. Li'Y'"J';'t"1I1 '..... t.
La présente invention se rapporte à un procédé
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de préparation d t a.,inocétone3 bicycliques de formule générale I.
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#, 3an. cette formule R, et BU repréjontatit un alcoyle, cyeloalcbyle, aryle, tralcoyle ou, ensemble avec l'atome d'a- zo un* npyau heterocyclique contenant éventuellement un autre hétéroutomeo par exemple le noyau de pyrrolidine, pli- pridi-ie', uxiFholine ou pipérazine, qui peut en outre être subit it-jijê par d3s restes alcoyia à poi.ds moléculaire infé- rieur, ± Çant -CIL - ou -CH 2 *CH 2 1, esi connu qu les eétones cyclouliphatiques ae luinsent duvcrir par réaction avec la formaldébydo et des "Iiic4 eécendaires en des acu3,r.vcc::
,nes, pami lesquelles on a découvert des sub.3tr nces-ph-urm""ColoKicjuar.,ent actives (cf. brevet suisse 347o8Z9 de Bdieize Anilin-und Sociafabrik ,G,
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On vient de découvrir présentement que par transposition de
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cette réaction à la heptanone-(2) et à la bicyclo-t2t27'-octanone, on aboutit à des composes doués de propriétés phai"Kacoloique3- précieuses, La préparation des nouvelles arainocétonen se fait pur rs.dticn de la b.cycla..2.r.hapt none-(2 ou de la bicyclo..2.z,r -oct none avec Jes uninus reconduiras ou
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leur:
. sels- et la formaldéhyde en solution aqueuse par chauf-
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fage à reflux, La cétone initiale qui n'a pas réagi peut $tre rccupérue à partir du nc-luiige de réaction en la re- prenant dana des solvants organiques ou en l'entraînant à la vapeur d'eau, Les ani,-nocàtorcs se laissent isoler à par- tir du raêlanse de réaction directement à l'état de chlorhy- drates ou, après alcalinisation, sous forme d'wainoctone3 libres. Lus nouvelles Lintnocétono3 bicycliques 3çnt des cua:pozée stables, qui se laissent distiller sens décomposi- tion sous un vide poussé. Alors que les antinocutones libres ne 3anG ;qite peu solubles dans l'eau ou insolubles, leurs sels cospe. partexeciple les chlorhydrates et les bromomf-.'thylates
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se dissolvent bien dans l'eau.
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Les nouvelles atiinocctones sont relativement peu toxiques ( p. ex. la dcue 3Lc/\ p--r voie SUU$cuta."1e chez les souris AC5t3r-Swi-Albino, est d'environ Seo ns/kg pour la 3-,!:fsthyl:inos:chyl- et la 3-pip:>rïdinomttzyl-.bicyclo-.2" heptanone-(2) ) et elll?5 1,:mtrent dans les essais sur lni.. cjuux une action é:Lna133i<:u.:: qui correspond à celle de l'acide
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acétylsalicylique,
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Les aminocetones obtenues peuvent z.ussi 'être employées
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connue produits intermédiaires dans la préparation d'autres coin... posé? ainsi que mélangées avec d'autres médicaments appropriés.
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Les drivé de icyclc..,:.1..- heptaa 8X0 se orientent. coaune ou le ::t,it en les fomes endo-exa-i5a.^.;L:os. Oxt vient de d6.
1* endo couvrir que le groupe -CH2byïIR2 dans 1
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pruid la position- exo # étant; donné que par exemple dwu; le cas de la 3..di.n.3thyliru;mchy.-icyclt.. .7..21J-heptuxnne-(l, par élimination du groupe carbonyle par 1 le procéda do Huar...:..nia:, il se ferme l'tr;-3-diwG4hylF,.mi.nc-. ] tny3.bicyclo-j..- heptane, àoni. la configuration esv è.1on !
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établie, Exemple
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On chiffe à reflux 110 t2 de biCYC1;.,..[2.2..1)hePta- none-(2) (1 Mole) avec 123,$ g de chlorhydrate de morpholine mole) t 120 cm3 de Nulution da formaline à-4û?î"{ltô wvlw) avec addition de i cm3 d'acide chlorhydrique concentré pendant 20 heures. Après refroidi s seront on ëljL)ino la bicyclo..
Ft2.Jj- heptanone-(2) n'ayant, sa;3 1"éQZi par extraction à l'éther (ou directement par el1l-d.tnl;t:"ont à la vapeur d'eau) on ...1-:ùin1.3o la solution aqueuse avec du carbonate de potassium solide et t on extrait de nouveau à 1 ï,t'r.:r, Ápè5 5ch de la so.ût.an ' uthorca et distillation de l'éthor, oh distille le résidu BOUS !
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vide pauasé. La. 3-xorphohinom.t,hyl.-.oicyclo- w.2.1-hcptar.ane. j (2) distille à 1Q2-1O6 C sous 0,04 vjiï H4. Rendement cs 72 de la théorie pur rapport à là, bicyclo-/}.2 37-h3ptnone-(2) ayent rf,,i, La solution aqueuse reut usi telle quelle être concentrée par -.,vz4,poraûicn soas prc;:;bil)!1 r :':hi.te et l'on ob- tient iu l'ôtet pur 1o chlorhydrate obtenu par rooristullisa- 'tion 4 partir de n-prop,nol.
J,;.l<'. 194,0-194, 5 C*
Dans les tableaux suivante on donne, de quelques-unes ; des aminoétones obtenubles suivent l'invention, qui dérivent
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de la bicyrlo..¯'.2r-heptano.ne..(2) , les 9roprijt6s physiques de aminocétones libres ainsi que les points de fusion des chlor-
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hydrates et bromorecthylatea et leurs analyses en halogène. La préparation sa fait suivant L-1 exemple 1, à l'exception du com- posé de diuiôthylfminomethyle, lequel, a etc pripurê suivant 1 'exemple 2 ( voir tableaux 1 et II )
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TARIEUS
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formule poids Eb. en C/nm 20 ,20 br trouvé calculé î $ tnof Bnt àr -if 1 brute moléculaire HE nD d4 b cètone ccnvîr .
R2 tîe.
"\-u C10H17K0 167,24 58-6l'ICI 02 114820 0,9939 47,97 47,94 48 3 -H.::-l; ,l1; C12H21I:O 195,30 $5-88 10,1 1,4770 O,Ç6/rô 57,'20 57,17 57 *yy ¯¯¯¯ c 3 H 7 cl4H25î:0 223,35 97-100 'O,2 1,7,698 0,9364 6Ó,42 6,40 23 C3H7 ¯¯¯¯ "Y Cl;H2;t\O 235,36 I2S-132VQP 1,5025 1,0046 69,07 68,02 55 ¯¯¯¯ , , 2- C16H21!W 243*34 132-13o /0,03 1,5338 1,0490 729CI8 72,04 62 ¯NO C12Hl<;1:0 193,2$ 102-104 10,0$ 1,5015 1,0317 55,24 54,97 60 ...N 0 C13H21HO 207,31 1O2-1O6V0.04 1,5042 1,C.:.:9 60,03 59,59 70 -0 C12Ii19H02 209,2$. 122-124 /0, 15 1,5055 l,C9je 5o,79 56,61 72 CH 3 Cl)H22N20 .222,32 H8-122 /0,15 1,5069 1,Q)64 53.52 63,52 60
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tableau II
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.l P.F.ch1orhydrat A partir de .Cl % Cl ?.!''.br:..',o.-a- A ; : rfcir ;.' 2v ,'. 3r -h 1.1 calculé tr.-,1;.v'; t::
.;:L de' czlo'tlé 1.r"uYé :¯¯¯2 ¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯ -K CH3 J 194,5-195,0" éth<;r/fthano1 17,/O 17,40 ¯fc,G-t.9,5 0th:mcl 3C:J: 30,31 CH 19495-19590" the r/4- q-lharol 17,40 lî,40 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ,thurcl 3C.-$ /cl5 .143,0-144,0 ettone 15,29 15,51 2H5 ,143,O-l44,0.. Ac\..t',)ne 15,29 15,51 - - - - - t' L3H' .15 g¯151 li .150,5-151,5' éther/Iso- 13,64 13,5? - 3 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯# rror,'::..n01 ¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯ - ./ ''h3 Iofroano1/ .137,5-139,0. 0thet'/ Ac . 13,C/+- 13,60, 194,0-195 ,Go J.t-hisOprOFY1- 21;.,19 2/+-,46 '-1". tcne 13,04 13,69 194,0-195,0 éther 24,19 24,46 ./'ji3 %c,tate1 2D 1??,5-1?E, éthêrl ét..:.u101 12,67 '13,20' 1GH,5-iç9,5 df,3thile/étha- 23,62 23,51 vI.ll1 nol -K #" 1 191,5-192,0" é ""er Il thono1 15,43 15 ,JJJ 1;S,G-?1,5 n-rrcpanol 27,72 2$,G2 -:0 201,5-202 t.hE:r/úthMo1 14,54 14,51 255,5-256,0 n-pro;::.no1 26,43 26,66 ¯,/# s0 i94,Cl-l4,50 ftheri.û:
rol L'j.,42 14,63 25,5-226,0 :1-Fro; ':03. 26,26 26,24 :,.."'i : v2,G-?G2, ac-;t-ns/ttha: o2 24,01 2J, ,2È -59,5-260,5" 1-0""""""-'-01/ "s ")'9 25,60 \ # / "".""&1)...U, -....\,.."....., ';:.,-"l....-.t.... u....4-, t:..,,), -",r -.\,J Méthanol- ..:.....1. 25el9 ,,; 25,6C- ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯L¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯=-
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Exemple
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On chauffe à reflux pendit 20 heures 110 g de b1' .f CO-.,-rl8t ttnünB(} (X mole) avec 135 cm3 de 3"rn.. :.':ji... mine à 33 ( 1 mole), 120 cc3 da solution de fomaline à 40% (1,6 Jr.cl) et 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le traitement se fuit de la manière décrite a l'exempt? 1. La. dimthilr.zinomGthyl-bicclo..2.2.-heptnone-(2) bout à 5$..61 C sous 0,02 1 Hg. Rendement: 4 de la théorie par r<1?f-crt à la icyclo-C.2.-hegt.rane..(2) ayant réagi.
Au. lieu de forv:ldk:de on peut auwsi employer la. p<#::...forrr.....ldwhyùe.
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La préparation des sels se fait de manière connue.
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Les ccn,r;:n;,ia:a .vec ' a bicy,'Üo- fj .,'1..2) ...octanOJ1E. se '] font de manière correspondante aux exemples 1 et 2. La 3 Pip.. ,ridïno..icyclo-..2.--= p. ex. coût à ll±*-12CoC sous 0.03. om Hg, nie .,Git3, DO 1,0159, Jl.l.o Ó4/Í3 (:z..:u cal.Ó4,20), point j
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de fusion du 1icdon:thy.u'te 246,5-20 C ( partir d'un 1I1.G1W1G±' 6th.:..nol/ thr 2/1, fomule C15H 26!OI (363,25), Ccdculé G 4?i59t H 7,21 et N 3,ô5; trouve C 49,35, H 7i;6, N 3,97.
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REV:''DlGATH.)Mj 1.
Procède de pr6pdrtion d'11noctone8 bicycliques
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de formule:
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l
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dans laquelle l 1 et R 2 représentent un .7.cuyl, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle ou GtlduêntJ conjointement vec Il un noyau hétwrocyclique contenant ev;:rtuellerr:ent un autre hétéroatome, par exemple un noyau due pyrrelldine, pipér'-d±n-3, acrpholine ou piprzine qui peut en outre stars substitué pur des ruâtes 4c;,yle infûrif:n;.r:3, et dans laquelle X représente .Cfh- ou -CH.CH2"", caractérisé en ce .qu'en fait ruasir la. bicyclo- ,2.kFep4;non.. (2) ou la hicyclo..,2.2-oct:n nc avec des \:\!4ine'ti secondaires ou leurs cela et lu. i'ox-r:;13:.2:yie, ot en ce qu'on convertit le '-'lÚnoct.,tlj.H;.5 lir:., w r:tui.3.ement en les sels dirp.
2. Précède suivant la revendication 1, carctrlu en ce qu'on effectua la réaction ù teupâr-tare ûlûv.5e en prô- sanie d'acide* 3. A#inoc<itonô3 bicycl1\l0;}f, obtouuea per le procède d revendications 1 et 2,