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"Dérivés nouveaux de pbénoxyalkylamines et leur préparation" La présente invention concerne des étbers-oxydes aminés
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et leurs-sels, qui possèdent des propriétés-t11érapeutiques inté- ressantes, les procédés qui permettent de les préparer'et-les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
L'invention a pour objets des dérivés substitués de
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3,5-dialkox-yphénoxyal'.kylamines qui répondent à la formule générale 1:
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dans laquelle Z est un radical alkoxy inférieur , comme par exemple 'un radical méthoxy ou éthoxy;
R1 est un atome d'hydrogène ou un ra- dical alkyle inférieur, comme par exemple un radical méthyle; et
R2 et R3 sont des substituants identiques-ou différents,choisis dans la classe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyles branchés ou non, les radicaux aralkyles branchés ou non sur la chaîne alkyle et substitués ou non sur le noyau aromatique, les radicaux aryloxyalkyles branchés ou non sur la chaîne alkyle et- substitués ¯¯ ou non sur le noyau aromatique, les radicaux cycloalkyles, les ra- dicaux alkyles hydroxylés branchés ou non,.
L'invention se rapporte également aux sels des dérivés ci-dessus.
Les dérivés des 3,5-dialkoxyphénoxyalkylamines suivant l'invention peuvent en effet être salifiés par des acides minéraux, comme le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène, l'acide sul- furique, ou par des acidea organiques, comme l'acide acétique,. l'acide propionique, l'acide succinique., l'acide citrique, l'acide tartrique.
Par l'expression "radicaux alkyles branchés ou non", telle qu'utilisée dans la présente description, il faut entendre des radicaux alkyles ayant de 1 à 8 atomes de carbone,comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-proyle, n- butyle, iso-butyle, sec-butyle, ter-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle, iso-hexyle, n-heptyle, 1-méthylh@xyde, 1,4- diméthylpentyle.
Par l'expression "radicaux aralkyles 'branchés ou non sur la chaîne alkyle et substitués ou non eur le noyau aromatique", telle qu'utilisée dans la présente description, il faut entendre des ra- dicaux répondant à la formule (II) suivante :
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dans laquelle W et X sont des substituants identiques ou différents choisis- dans la classe comprenant l'atonie d'ahydrogène, les radicaux alkyles inférieurs branches -ou non, le radical hydroxy et les radi-
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caux alKOxy inférieurs branchés ou non.-;- R.4 -est un atome -â-'xydagéneou un radical méthyle; et n peutendre -les--val-eurs- -comprise.5- l!:!:.--,== zéro et 2;
il s'agit,par exemple, des radicaux P--,phénétl:3le, p#p# méthox¯vpbéne-thyle, #-3, 4-rIicëthoxyphënétïayle, 1-méthyl-2-#nény.léthyle, 3-p-métîoxypTéry.propri-e, 4 p-crëthoxyp'éxy.but e¯¯ . ¯
Par l'expression "radicaux aryloxyalkyles branchés ou non sur le chaîne alkvle et substitués ou non su= le noyau aromati-
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qne", telle qu'utilisée dans la p--ésertedescrintio-n. il faut enten- dre les radicaux répondant à la formule (IIII) suivante
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dans laquelle W, X, R et n ont les significations donnés ci-dessus, comme par exemple les radicaux .-phénoxyéthyle, 1-méthyï-? pî.énox éthyle, 3-phénoxypropyle, p#o#mét'hylp'hênoxyëthyle '-,-ra-réthyi-phéno,."3r- éthyle, '1-p-métlvlphénoz--yéthyle, t3-o-méthoxyphénoxyétnyle, f3-lP-métho- -xyphénoy-yét'hyle, P-p-rétlio3cyphénoxyéthyle.
P-35-diEêt'hoxyphênoxy- éthyle, 1-méthyl-2-o-méthylphénoxyéthyli, I-méthyl-2-"m-méthylphénoxy- -txye t --=méthyh =g=-méthyphénoxyéthy3.e, I-méthy 1. - 2-o-méthoxyphé::noxyéthyle, I-mëthyl-2-m-méthoxyphénaxëthyle, I-méthyL-2-p-métho,.y-. phénoxyéthyle, 1-méthyl-2-j3,-di.méthatyphénoxyy-ëthyle, 3-(3.5diméthoxyphénoxy)-propyle.
Par l'expression 'radicaux cycloalkyles" stelle qu"utH-4: - sée dans la présente description, il faut entendre les radicaux cy- cliques saturés comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, comme par
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exemple les radicaux cyclcpropyle, cyclopentyle, cyclohexyle.-
Par l'expression -radicaux alkyles hydroxylés branchés ¯ou non-4 telle qu'utilisée dans la présente description, il faut entendre les radicaux alkyles comprenant de 2 à 8 atomes de carbone et une fonction hydroxyle,.
comme par exemple les radicaux 2-hydroxy-
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éthyle, 3-hydroX'JPropyle* 1,5-àiméthyl-5-hydroxyhexyle,
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de la formule générale I dans laquelle R1 est un groupement alkyle, procédé dans lequel on fait un
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réagir un dérivé réactif d'une cétone aliphatique avec/3,5-dialkoxyphénol; on condense le dérivé obtenu avec une aminé- primaire dont le radical est Un radical al.ipnaiJe, arylaliphatiJe4 aryloX}Taliphatique ou aliphatique 'hy<3roxylê,, cose d4ìni p=-écédemme;t; le composé est réduit et on isole le composé de formule I.
Le dérivé réactif d'une cétane utilisé dans ce procédé, est un dérivé de formule (IV);
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dans laquelle Y est un atona 2s''rLs tel '7.i-w'. c. °',a;¯=x de chlore, ue b=e-ou- d'ic5e ou -un radical ûsR'- Ytx se¯;,,"Tj'i'sa.ß,F au -.F,:12 1¯1!::Cîlv0;tt"'Q et R- '-!n nto: !t":lyj=çn3" ±:::J; t: radical, 31:yl'3 infé- ......... Ji :#ii ato:r; d#h:;3=cqLn.* #adical àll;yl; infé- '3: 4::S-;lr :::fZ"".i=iâ or# :;'::;0.
Le êé=1;.é r8C é'rz=3 9 ^:' ß ¯.... .î'., est de prêfê- :â? ^,3a <à=1-Yé--r&ant3*è lZ2c&to;.1e et. dz#s ça cas, B est ?an a'.uCi.'¯ cal méthyle
La réaction d'un dérivé réactif de l'acétone avec le
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, ¯âL''..t - 2? s::Y"é -L'P#a. forme la ¯'"...'"9a d ' ¯i:#¯ i â e.'.".s.. a,. ¯¯ c, ..:$^'.S' ,i -2-pr.:Ef3pne i la r4action H dà=1#"é r=ãctif de l'âcút 3'?e<: l'a 1 r 'AâSil ¯r . ' phénol 'fprma la 3,5-:;ië r-Éin ^- " a'?se.
Ce's réactions sont. rêalisëes. a3ntageusernent dans un sol- vant ou un diluant inerte dans les conditions opératoires utilisées,
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par exempie veau, les, alcools inffrieubs, comme le n!c:t'hanctl.;\l*<*t'ha# nol, l'isoproganol, ou les hydrocarbures, <onyxe le 'benzène ou le toluène, .:ou-. encore les cétones aliphatiques, comste l'acétone,- la
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méthyl éthyl cétone.
Le rapport molaire du 3,5-dialkoxyphényl et du dérivé réactif d'une cétone aliphatique est choisi de préférence voisin de 1/1. La réaction est réalisée à la température ambiante ou à une température supérieure-à la température ambiante, par exemple comprise entre 15 et 125 C.
La réaction peut être rendue plus rapide ou plus complète par addition d'un composé basique au mél-ange réactionnel. Les composés basiques appropriés à cet effet sont, par exemple, des hydroxydes, des alkoxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux-lorsque le solvant utilisé est l'eau, un alcool ou une cétone et des métaux-alcalins lorsque le solvant-utilisé est un hydrocarbure. La proportion du composé basique utilisée est comprise entre 50 et 200 moles pour 100 moles du phénol.
Le mélange réactionnel, après addition éventuelle d'eau, est extrait par un solvant non miscible à l'eau, par exemple un éther-oxyde, un ester, un hydrocarbure ou un dérivé halogéné d'hydrocarbure.
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Le solvant est vaporisé et la .-g,5-'ial.so:.=pséno:j-2¯ prop3Done est'séparée par distillation, fractionnée.
La condensa-ic-i des 1-(3.5-àialko-éoxy)-2-popanones avec une amine primaire dont le radical est un radical aliphatique, arr.aliphatique, arylo1aliphatique ou aliphatique 1?yàoJ;ylé, comme défini précédemment, est représentée par la relation :
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dans laquelle R2 et Z ont les significations déjà données.---
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Cette condensation se réalise avantageuse-.>--nt, soit en l'absence de solvant, soit dans un solvant inerte dans les ccndi-
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tions opératoires, comme par exemple les alcools inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, ou un hydrocarbure comme une benzine de pétrole.
Le rapport molaire de la 1-(3,5-dialkoxyphénoxy)-2-pro- panone et de 1amine primaire est choisi de préférence voisin de
1/1.
La réaction est réalisée à une température voisine de la température ambiante ou supérieure à la température ambiante,, par exemple comprise entre 0 et 125 C.
Le produit formé et connu comme base de Schiff ne doit pas.être isolé nécessairement dans tous les cas et le mélange réac- tionnel peut être réduit catalytiquement
Le catalyseur utilisé pour la réduction peut être un sel de métal précieux préréduit, comme par exemple l'oxyde de plati- ne ou le chlorure de palladium: ce catalyseur peut également être un métal moins noble, 'par exemplele nickel connu sous le non de nickel de Raney .
Les/pressions auxquelles les réductions ont lieu de manière satisfaisante sont fonction de la nature du catalyseur.
Ainsi., en présence des métaux précieux précités, la pression utile est comprise entre et atmosphères, candis qu'en présence de mickelde Raney , la pression utile est comprise entre 3 et 150 atmosphères.
Dans tous les cas, 1''hydrogénation catalytique est réa- lisée à des températures voisines ou supérieures à la température awbiante, par exemple à des températures comprises entre 20 et ¯ 150 C.
Après 1 hydrogénation, la.'solution séparée du catalyseur est vaporisée de préférence dans le vide et le produit de formule générale'II est obtenu dans le résidu.
En variante, les composés de formate générale I, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par l'oxy-
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dation périodique des 1-(3,5-dialkoxyphénoxyJ-2,3-dihydroxypropanes> l'aldéhyde obtenu est traité sans autre purification avec une amine primaire, comme décrit précédemment, pour 1e>-1/<à3,5-oeii4lkoyyphénoxy)- 2-propanones.
La réaction d'oxydation est réalisée avantageusement dans une solution diluée d'acide sulfurique saturée en --1-(3,5-
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dialkoxyphénoxy)-2,3-dihydroxypropane L'agent oxydant est un pério- date de sodium ou de potassium. Le rapport molaire entre l'agent oxydant et le diol est choisi de préférence voisin de 1/1.
La réaction est réalisée à une température voisine ou inférieure à la température ambiante,par exemple comprise entre -5 et -40 C
Le produit de la réaction est extrait de la phase aqueu-
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se à l'aide d'un solvant approprié no*hiscible à 1?eau, coasse par exemple l'éther diéthylique ou le benzène, Le solvant d'extraction après vaporisation, de préférence dans le vide, laisse l'aldéhyde comme résidu, qui peut être rais en réaction comme tel avec une amine
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primaire de la manière décrite précédemment pour les 1-(3,5-dîaDioxypr.éno}}-2-propanones, et les bases de Schiff cM-smes peuvent 3tre réà#1es axe la Eaniârs décrits .?r'<2c:c!a'ent..
La solution renfermant 1<= produit de l3 r.fe'tioa zst séparée du catalyseur et est 'sporisêe de prfsrer:ce daas le vice: le proàuit àe formule générale I est contenu dans le xésiduEn-variante, les composés de forsRiIe générale I, dans laquelle RI est un groupement tnéthyle et R 2 et R3 sont tous <2euT: des atomes a-hydrogène, peuvent être préparés par réduction des l-(3,5-dial.oxvphénoxy)-2-propanonoxiBes à ia3-ie l'h;.dmre àoe lithium alamipi;1n en présence d'un solv-nt oa'un. diluant ¯approprié, généralement inerte dans les conditions opqzfltiirésptilisées, par exemple les éthers-{ oxydes acycliques ou cycliques saturc-s, te1.s-.qué Iêtheir#diêthyliqae, le têtrathydrofuraïaate.
L'agent de réduction est pris en excès par rapport à l'équivalence de l'oxime. La réaction est réalisée à une tempéra-
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ture comprise entre, 0 et 70 C Le mélange réactionnel est ensuite traité de manière à détruire l'excès d'agent réducteur et à libérer 1 $amine de formule générale I qui est isolée par extraction par un
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solvant non miscible à l'eau, cosase par exetaple un éth,r=oxyde.
un ester, un hydrocarbure, un dérivé halogène d'hydrocarbure, et par vaporisation de ce solvant de préférence dans le vide-
Les composés de formule générale I dans laquelle R1' R2 et R3 sont tous trois des atomes d'hydrogène peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé réactif de l'acétonitrile avec un 3,5-
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.,'3a.Tc bênfs'f 1-e nitrile obtenu-est réduit en amine et le compo- sé de formule générale 1 est isolé.
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Le dérivé réactif de l'aeéton.tri3e utilisé dans ce procédé est de préférence un dérivé halogéné, comme par exemple le chloroacêtonitrile, le bromoacétonitrile, l'iodoacétonitrile. La réaction du dérivé réactif de l'acétonitrile avec un 3t 5 c:..a'oxy¯ phénol forme un 3.5-dialkoxyphénoxçyacétonitrile, Cette réaction est réalisée avantageusement dans un solvant ou un diluant inerte dans les conditions opératoires utilisées, par exemple l'eau. les al-
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cools inférieurs comme le rtéthanoi, l'éthanol, 1"isoprop-anol , ou les hydrocarbures comme le benzène ou le toluène, ou les cétones aliphatiques comme l'acétone, la méthyl éthyl cétone.
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Le rapport molaire du 3,5-dialkc,xyphénol et du dérivé réactif de l'acétoni-trile est choisi de préférence voisin de 1/1.
La réaction est réalisée à une température voisine ou supérieure à la température ambiante, par exemple une température comprise entre 15 et 125 C.
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La réaction peur-tstr-6-kendue7 plus rapide ou plus cari- plète en ajoutant un composé basique au mélange réactionnel. Les composés basiques appropriés à cet effet sont, par exemple, des hydroxydes, des alkoxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou
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alcal.no terreur La proportion utilisée pour le composé basique est corn-
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r-,ortian utilisée pour com prise entre 50 et 200 moles pour 100 moles du phénol.
Les 3,5-di-
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alkoxyphénoxyacétonitriles sont isolés par exemple par extraction par un solvant non miscible à l'eau, comme par exemple un éther-oxy- de, un ester, un hydrocarbure, un dérivé halogène d'hydrocarbure et- par vaporisation de ce solvant. Le résidu' est distillé dans le vide et on obtient les 3,5-dialkoxyphénoxyacétonitriles qui cristallisent.
Ils peuvent être purifiés davantage par cristallisation dans des solvants appropriés. tels que des alcools inférieurs comme le mé- thanol, l'éthanol, l'isopropanol ou leurs mélanges avec l'eau.
Les 3,5-dialkoxyphénoxyacétonitriles peuvent être ré- duits catalytiquement. Le catalyseur utilisé est par exemple le nic- kel connu sous le mon de nockel de Raney Le solvant utilisé pour cette réduction catalytique est avantageusement un solvant réagis- sant avec l'amine primaire formée, au fur et à mesure de sa forma- tion, comme par exemple des anhydrides d'acides,, tels que l'anhydri- de acétique, l'anhydride propionique. La pression utile pour réali- ser l'opération est comprise entre 1 et 50 atmosphères et la tempé- rature est voisine ou supérieure à la température ambiante, par exemple une température comprise entre 15 et 150 C.
La solution renfermant le produit acylé de la réduction* c'est-à-dire une 3,5-dialkoxyphénoxyéthylamine acylée. est séparée du catalyseur par filtration, l'excès d'anhydride d'acide est hydro- lysé et la 3,5- dialkoxyphénoxyéthylamine acylée est séparée par- extraction à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau, comme par exemple un éther-oxyde, un ester, un hydrocarbure, un dérivé-'halo- et gêné d'hydrocarbure,/par vaporisation de ce solvant..
Le résidu est soumis à une hydrolyse, de préférence une hydrolyse. acide, par exemple-en chauf- fant à reflux une solution aqueuse d'un acide minéral fort, comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique..
Le produit de formule générale I est isolé en portant le pH du mélange réactionnel de l'hydrolyse à un pH supérieur à 8 par addition d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin, puis en ex- trayant par un solvant non miscible à l'eau, comme un éther-oxyde,
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un ester', un hydrocarbure ou un dérivé halogéné d'hydrocarbure, en vaporisant ce solvant et en distillant le résidu dans'le vide.
En variante, les- 3,5-dialkoxyphénoxyacétronitriles peu- vent également être réduits à l'aide de l'hydrure de lithium et d'alu- minium en présence d'un solvant ou d'un diluant approprié générale- ment inerte dans les conditions opératoires utilisées, par exemple les éthers-oxydes acycliques et cycliques, comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne. L'agent de réduction est pris en excès par---- rapport à l'équivalence en nitrile.
La réaction est réalisée à une température comprise an- tre 0 et 70 C Le mélange réactionnel est ensuite traité de maniè- re à détruire l'excès d'agent réducteur et à libérer l'amine de for- --- mule génér-ale I qui est isolée de la manière décrite précédemment.
Les produits de formule générale I suivant l'invention' peuvent être purifiés par un procédé approprié, comme la distilla- tion fractionnée, éventuellement dans le vide, la cristallisation, la distribution à contre-courant, l'absorption.
Les sels des composés de formule générale I peu-vent être obtenus à partir des bases libres correspondantes en traitant une solution de cette base dans un solvant approprié, par exemple: un éther-oxyde comme léther diéthylique; un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol; un nitrile aliphatique comme l'acétonitrile; l'eau; ou leurs mélanges, par une solution d'un aci- de dans un solvant convenable. Le sel désiré est isolé par filtra- tion, décantation ou évaporation du milieu réactionnel.
Les composés conformes à l'invention et leurs sels peu- vent renfermer un ou plusieurs centres asymétriques. Au cours de leurs préparations, un mélange de stéréoisomères est obtenu, qui peut être séparé en mélanges racémiques distincts. Chaque-mélange racémique peut être dédoublé en deux-composés isomères optiquement actifs, également conformes à l'invention, en appliquant les pro- cédés-communément utilisés à cet effet.
Les composés de formule générale I et leurs sels sont
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,intéressants par leurs propriétés pharmacodynamiques. Suivant l'in- vention, il a été montré que certains de ces dérivés jouissent de propriétés antispasmodiques et spasmolytiques importantes de type anticholinergique et musculotrope.
La présente invention a également pour objet des compo-- sitions pharmaceutiques qui contiennent comme constituants actifs un ou plusieurs composés de la formule générale I, seuls ou avec d'autres substances actives, en mélange avec un véhicule pharmaceu- tiquement acceptable approprié.
Ces compositions peuvent être des compositions solides., telles que des comprimés nus ou enrobés, des cachets, des gélules, des poudres dispersables. ou des suppositoires, ou des composi- tions liquides pour l'usage oral ou pour l'usage par injection.
Les compositions solides pour l'usage oral peuvent être préparées en mélangeant un ou plusieurs composés conformes à l'inven- tion, par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'ami- don, du talc. Les compositions pour l'usage par voie anale peuvent être préparées en incoporant un ou plusieurs composés conformes à l'invention, par exemple à du beurre de cacao ou à un autre véhicu- le approprié, comme les dérivés de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés.
Les compositions liquides pour l'usage oral peuvent être préparées par exemple par dissolution d'un ou plusieurs composés conformes à l'invention et en outre d'une substance stabilisante ou anti-oxydante, telle que par exemple le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydroxybenzoate de propyle dans de l'eau distillée, ou de l'eau distillée additionnée d'éthanol, de glycérine, de sirops aromatisés, les compositions liquides pour l'usage par injection peuvent être préparées en dissolvant un ou plusieurs composés conformes à l'invention dans de 1-eau distillée, éventuellement-en présence d'un agent stabilisant ou anti-oxydant, et éventuellement d'un autre liquide hydroxylé, par exemple la glycérine ou des glycols pharmaceutiquement acceptables.
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La présente¯invention est encore illustrée , mais non limitée par les exemples de préparation suivants,, dans lesquels les parties sont des parties en poids.
Les exemples 1 à 10 prévoyent l'utilisation du procédé dans lequel on fait réagir un réactif d'une cétone aliphatique avec
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un 3. 5-diarxoiryphénol (ruz = alky1einférieur dans la formule il- Les exemples 1 et 2 se rapportent plus particulièrement à la préparation de propanones de départ. 'EXEMPLE 1
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1- 3 5-àiméthoxJ héno -2- rovanone 61,6 parties de 3,5-àîmétiao;;yphénol, 12,8 parties de carbonate de potassium anhydre et 30 partie d'acétone sont portées reflux et sont additionnées en huit heures, alternativement et par
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dez 'J;a:tités citét?S6- d'une solution de 37,3 parties de , 'c:.?!:'.r:c';tcne à;;:;.:'1s 30 parties d'acétone- ec. de 102 parties de carbo- 3te ds ar7riyere.
Le reflux: est encore maintenu 15 heures, 15 .s'3lc'tion ect !*acétone est vaporisée. La résidu d'évapora i'?r! repris par 150 parties de -,:enzène est la=é à 'L'eau-, sédiê'e't 1- lJe:;z*ia# esf r>.spo=.isé¯ Le rézi<u scuz pression réduite :±#.,im> 1-0>- ::- 3p -;:j ±7'r}':':1'?"":"?:-:':;(:'J7j -2-f. ;:p3::::S --: e# u## =enèmenc de #?ô-; ds; La ''4o.ri= t se sc?2e la io##= lig7l4âe incolcre.
-P?int débJi3ition ; 165'-153" sous fan Hg Point de-fusio.,t ;: 197-198"'C Peint de fusion : 172-173 C EXEMP@E2
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1-é3 ì-dié?hvJrTw=hénoJii))-2-o='opanône L, 1-!3,5-diétnoxypbénoJ'Y)-2-propanone est obtenue parle procédé décrit à l'exemple no 1, avec un rendement de 76% de lathéorie ët se présente sous.forma cristalline incolore après cisÔ - /- tallisation à la benzine de pétrole.
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- Point d'ébullition: 175-1800 sous 5 tam Ho
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- Point de fusion 47-48 C
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- 2.4-diniÉrophénµlhydrazone, point de fusion : 182-183"C - Semicarbazone, Point de fusion :
155-157 C EXEMPLE 3
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Chlorhydrate de 3- 3 5-dftëtho îaérao -2-ïso ro I-aina rooane 21 parties de 3- ( 3, 5-diméthoxyphé?oxyj-2-propanorie et 6,5 parties de 2-aminopropane en solution dans 220 parties d'éthanol sont additionnées-de 1 partie du catalyseur au palladium à 10% sur charbon adsorbant et hydrogénées à 48 C à la pression atmosphérique..
La quantité d'hydrogène absorbée est de 92% de la théorie après 9 heures.
Le catalyseur est séparé par filtration, l'alcool est évaporé dans-le vide et le résidu est repris par 200 parties d*iso- propanol et acidifié par le chlorure d'hydrogène anhydre en excès.
Le précipité formé est filtré et cristallisé à l'isopropanoI. Le
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ch10rhydrate de 1-(3,5-diméthoxy-phénoxy)-2-isoprnpyiaminapropane est ainsi obtenu avec -un "rendement de 66% de la théorie et se pré- sente sous forme de cristaux incolores. - Point de fusion : 140-141 C
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- D53? perchicricue dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C'l 4 289,8; trouvé : 292,1 Dosage de 1*azote total, calculé :-4,801é;--troà#é : 4. Î6
Suivant le mode opératoire de l'exemple 3 ci-dessus, on a aussi préparé les produits suivants :
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Chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxvzhén=)-2-métb-,,,Ia-.iinopropane - Point de fusion : 124 C - Dosage perchlorique' dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
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C12HoNCIC3,po:ids moléculaire ce 261;8; trouvé : 263,9 Dosage de l'azote total, calculé : s 5, 3;
trouvé : 5,32% 'h'hâarh dra de L- 3 --d.tht ' hézo --éth 3aninc ro ane Point de fusion :136-137 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
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C13D22D3C1, poids moléculaire : 275. 8; trouvé s '?:r, 5 - Dosage de l'azote total, ca'culé : 5,08%; trouvé : 5,07% Chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-2-n-propvlaminopropane.
- Point de fusion : 135-136 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C14H24O3Ncl poids moléculaire 289,8; trouvé : 289,2 - Dosage de l'azote total, calculé : 4,80%; trouvé : 4,76%
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Chlorhydrate de (3,5-dinréthoxvnhénoxy)-2-n-bt;tylaaninorropane - Point de fusion :91-92 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C15H26O3NCl. poids moléculaire : 303,8 ; trouvé : 308,3 - Dosage de l'azote-total, calculé : 4,61%; trouvé 4,56%
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Chlorhydrate de 1 - (3,5-diméthoxyphénoxy) -2- (1, 4-diméthylpentylamîno) - propane Point-de fusion : 160-161 C
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
C18H32C3Ncl. poids moléculaire- : 345,9;
trouvé : 351,4
Dosage de l'azote total, calculé : 4,05%, trouvé 3,99%
EMI14.4
Chlorhydrate de 1-{3,5-dimêthoxc¯yphênox,)-2-(1-méth=iexyiam-inoj- ::rç.nc:2e - Point de fusion : 125-127 C ¯ - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé-pour
EMI14.5
C18H3203NCl poids moléculaire-.- 345 ,-9; trouvé : 349,0 - Dosage de l'azote total, calculé : 4,05%; trouvé: 4,01% Chlorhydrate de 1- ( 3, S-diméthoxypâénoxy)-2-c-cl ohe:vlatinoroane - Point de fusion :174-175 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI14.6
C17H2S03NC1. poids moléculaire 329,9; trouvé : 328,9 - Dosage de 3.'azote total, calculé : 4,24%; trouvé :
9., 2L96
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE 4
EMI15.1
chlorhydrate de I-3,5-d?méthaxYphënoxy)-2-isobutylaminopropane 42 parties de 1-(3,5-diaéthoxyphénoxyj-2-propanone¯et.
15,8 parties de 1-amino-2-méthylprapane en solution dans 500 parties d'éthanol sont additionnées de 1,5 partie-du catalyseur au palladium à 10% sur charbon adsorbant et hydrogénées à 45 C à la pression atmosphérique. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 3,5 heures.
Le catalyseur est séparé par filtration, l'alcool est vaporisé dans le vide et le résidu est distillé à pression réduite.
EMI15.2
Le 1-(3,5-àiméthoxyphénoxxy)-2-Àsobutylaminopropane est obtenu avec un rendement de 72% de la théorie et se présente sous forme d'un liquide presque incolore de point d'ébullition de 174 C sous 1 mm Hg.
-une solution de 15 parties de la base précédente, dans
EMI15.3
75 par.esdxsther diéthylique est acidifiée par le chlorure d'hydrogène anhydre. Le précipité formé recristallisé dans l'isopropanol donne le chlorhydrate de 3-, d3;éthoxt'Izénvxyj-2-iso'utylaminc- propane avec un rendement de 79% de la théorie et qui se présente sous forma de cristaux incolores.
- Point de fusion : 116-117 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C15H26O3NC1. poids moléculaire-: 303,8; trouvé : 300,5
Dosage de l'azote total, calculé : 4,61% trouvé : 4,59% par le procédé de cet exemple 4, on a également préparé le produit suivant :
EMI15.4
-Chlorhydrate de 1{3t5-àiméthoxvphénoxv)-7-isopentylaminopropane - Point de fusion 101-102 C.
- Dosage perchlorique dans l'acide acétique-anhydre, calculé pour
EMI15.5
C162$C3i'Cl, poids moléculaire : ' 31? d)i' trouvé: 315,9 - Dosage de l'azote total., calculé : 3,47%; trouvé : 4,39%
<Desc/Clms Page number 16>
'EXEMPLE 5
EMI16.1
Chlornvdrstte de '.-3 5-dïéthi fieéeo -2-:
wvtar='¯no ro ane 20 parties de l#(3,5#di!aêthcxyphénoxy}#2#propanone et 10,5 parties e l-aminonexane en solution dans 70 parties, de cyclohexane -sont -is à refluer et l'eau libérée est séparée par distillation c3Z'dï.,.'ispi3 La quantité #héori<pe c*eau étant éliminée, le solvant est évaporé et l'a résÍ9u est repris par 200 parties d'éthanol et adâitÍ0-TIé Soel-xartie du catalyseur¯au palladium à 1ì% sur charbon ad5crbant- La solution est 'hydrogénée à 45 C à la pression atmos- -pi=é#1.qçe¯et la quantité théorique à."hydrogène est absorbée en 4,5 'heures.
Le catalyseur est sépare par filtration, l'alcool est
EMI16.2
et le résidu est repris nar 25 parties d' isopropariol et-- 200 parties d'ê'e2iex:¯et¯BC'idifiê par le chlorure d'hydrogène anhydre. Je précipité formé est cristallisé dans l'isopropanol et le chlorhydrate de 1-(3,5-àiméthoxx?hénoX1')-2-n-heJlaminopropane est obtenu avec* un rendement de 61% de la théorie et se présente sous forme de cristaux incolores.
- Point: de fusion. 90-92 - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre calculé pour
EMI16.3
.l ii3Cf33C1 , poids moléculaire : 331,9; trouvé--334,4 - Dosage cale 3'azote total, calculé 4,22%; trouvé : 4,19% EXEMPLE 6
EMI16.4
Chlorhvàrate de 1-(3,5-àimétnoxvohénoXY)-2-S-phénéthylaminopropane 42 parties de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-2-pr panone et 25 parties de 1-amino-2-phényléthane en solution dans 450 parties d'éthanol sont additionnées de 3 parties du catalyseur au palladium à 10% sur charbon adsorbant et hydrogénées à 45 C à la pression atmos- phérique. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 9,5 heures;.
Le catalyseur est séparé par filtration, l'alcool est va-
EMI16.5
porise et le résidu est repris par 75 parties d'isopropanol et 400 - parties d'éther diéthylique. et acidifié par le chlorure d'hydrogène
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
anhydre. Le précipité formé est cristallisé dans l2isopr"'panol-et le chlorhydrate de T-3.5-dir:éthtxygaêno)2- phéncthylatsrinogro- pane est obtenu avec un rendement de 39% de la théorie et se présente sous forme de-cristaux incolores. - Pointde fusion : 105-106 C
EMI17.2
- Dosage per calorique iia.ns 1" acidfLa.cétique- an..1-}ydre calculé pour C3.328C3C', poids moléculaire : 351,9: trouvé : 350,3 - Dosage-de l'azote total, calculé 3.98%' trouvé :
3,98% EXEMPLE 7
EMI17.3
Chlorhydrate de 1-3,5-d.aëtho.-yp:éxoxyj-2--s-mêtho¯ahénéaT- -- 1 amino>opane -Le chlorhydrate de i- 3. S-dinéthoTphPnoxy) -2- -mêtho- phénéthylaminopropane est obtenu par le procédé décrit à l'exemple 6, avec un rendement de 53% de la théorie et se présente sous forme de
EMI17.4
cristaux incolores après cristallisation à ilacétonitrile.
- Point de fusion : 118-119 - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre calculé pour------
EMI17.5
e20D28C4àC. , poids moléculaire : 381,9: trouvé : 378,5 - Dosage de l'azote total calculé : 3,66% trouvé 3,64%
Parle procédé de ces exemples 6 et 7,on a préparé également les produits suivants :
EMI17.6
Chlorhydrate de 1- ( 3. 5-di aétho.^''¯énoxy j -2- $ 3. -d=aéthok-yphézaéty3amino)#propane¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ - Point de asicirr ¯ ? ô2-Ta2, .S C - Dosage perchlorique dans l*acide acétique anhydre, calculé pour C2e3o 0 s -XCI, poids moléculaire : = 41i,9; trouvé 409,5 - Dosage de l'azote total, calculé c 3, .C-:
trouvé 3,38% Chlorhydrate de T.-(3, S-d=néthox.-,pphéno:-yj-2-(i-méthyl-2 phénéthyl amino)-propane " - --. --- - Point de fusion : 129-130 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI17.7
CZOH2803NCl, poids moléculaire 365,9? trouvé = 362,3
Dosage de l'azote total, calculé 3,83% trouvé 3,82%
<Desc/Clms Page number 18>
EXEMPLE 8 -
EMI18.1
Chlorhydrate de É-(3,5-dimétb hénoxy)-2-(1-méthyi-2-phénoxyéthyl)- ::1nopropane , 10,5 parties de l-(3,5-diméthoxyphénoxy)-2-propanone et 8 parties de l-mêthyl-2-phênoxyêthylamine'sont mises en solution.dans 105 parties d'éthaiol et addltionnées de 0,5 partie, du catalyseur au palladium à 10% sur-charbon adsorbant. La solution est hydrogénée
EMI18.2
à 40 C à la pression atmosphérique.
La quantité d'hydrogêne absorbée en 17 'heures est de 79% de la théorie.
Le catalyseur est séparé par filtration et l'alcool est vaporisé dans le vide. Le résidu est repris par 350 parties d4éther
EMI18.3
diéthyliqc-e- et acidifié par le chlorure d'hydrogène anhydre. Le pré- -=.pité formé est cristallise dans leau et le chlorhydrate de 1-(3,5diméthoÀyphéno -y}-2-(I-méthyl-2-phénoxyéthyl)aminopropane est obtenu avec un rendement de 25% de la théorie et se présente sous la forme de cristaux incolores.
- Point de fusion : 145-146 - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre calculé pour C20H28O4NC1. poids moléculaire : 381,9; trouvé 378,2.
Dosage de l'azote total, calculé ; 3,67%: trouvé 3,63%
Par le procédé de cet exemple 8, on a préparé aussi les produits suivants :
EMI18.4
1#slorhvàraÊe de .-(325-diaêhx5.hêac-,)-2--zïaéro%ét:ciaeiaooro'Pane - Point de fusion : 120-121 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI18.5
C--H.,,..0,NC1, poids moléculaire : 367,9; trouvé : 364,7 - Dosage de l'azote total, calculé = 3,81%; trouvé : 3,81% Chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxyphénoxy)-2-(3-phénoxypropylamino)romane ....¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯...
Point de fusion : 125-126 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C20H28O4NC1. poids moléculaire = 381,9; trouvé : 382,5 - Dosage de l'azote total, calculé 3,67% trouvé : 3,69%
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Chlorhydrate de --3f5-s¯étraoxyp.ëzoxi)---3-o-mêthoxhénox - ëth Ia.no^csane - Point de fusion :78-79 C Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI19.2
CoH2805NCl.
H20 . poids moléculaire 415, 9; trouvé 418.1 - - Dosage de l'ssote total, calculé : 3,37%; trouvé 3,36% Chlorhydrate de '1-3,-d3éi-hox-y':aénoxy)-2-3-a-riéthoxxypaéroxyëthyi= -3;!!'.i:10DrOpane - Point de fusion :114-115 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C20H28O5NC1 poids moléculaire : 397,9:trouve : 397,0
EMI19.3
- Dosage de l'azote total, calculé : x 3, 52 ; trouve : J3, E7:. ¯ -. ¯¯¯.¯..
Chlorhydrate de .- 3, S-diréth-zzhéracay) -2-#-p-méthoa-ypaénoËt?nylaT;i L3 ogla?3e - ¯ - Foint de ¯fusion : 109-110 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI19.4
C20H2805NCl. poids moléculaire : 397,9; trouvé 393,o - Dosage de l'azote total, calceJlé 3,52Y.; trouvé : 3,53% Chlorhydrate- de -3, 5-c.;.éth oxphéaoxyj -2- (3, 5-dir!éthoxyphénox gr- éth>+lamino)-propane - Point de fusion 107-108 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C21H30O6NCl. poids moléculaire : = 427,9; prouvé : 423,9
EMI19.5
- Dosage de l'azote total, calculé : 3,27? trouvé'-:
3., 22 ¯¯¯ Chlorhydrate de I- 3, 5-cîiét?oxy¯ hénoxy)-2- il-éthyl-2 p-aaéfhyl- -propane - Point de fusion :151-152 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI19.6
C213ûC4C1 poids moléculaire : 395,9? trouvé 392,9 - Dosage de l'azote total, calculé 3,54%: trouvé : 3,55% Chlorhydrate de 1-(3,5- dimC-thoxyphénoxy)-2-(l-méthyl-2-p-méthox¯v phénoxxqéthvlamino)-propane - Point de du,ion 135-136 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre,calculé pour
EMI19.7
C21$30C5'TCl poids moléculaire =- 411,9;
trouvé :. 408,9 - '-Dosage-de l'azote total, calculé : 3,40%: trouvé : 3,43%
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
Chlorhydrate dc t3i- i- 3 5¯dimét3zo 'énox -2-méth Iéth 1 amin 1
Point de fission : 185-186 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre,calculé pour C22H32O6NC1. poids moléculaire: 442,0: trouvé : 439,2 - Dosage de l'azote total, calculé : 3,17%; trouvé :
3,15%
EMI20.2
Chlorhydrate de .-3,5-d'imêt'csirghéd.,it}--f3-(3,5 dimétoxypénoxyjra Iasr.ine nrcoane - Point de fusion: 145-146 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI20.3
C2232'Ci'' poids moléculaire : 442, t3; trouvé 443,0
Dosage de l'azote total, calculé : 3,17%: trouvé : 3,15% EXEMPLE 9
EMI20.4
Chlc'rhydrste ':e 1- e¯.to>:é.ycr ¯-i-égth.lhe:.:ylamino)-propane parties 1-{3,5-dié.o::7Phéoyl)-2{propar.one parties l--(3,5-diôto'r:yphêr-C!:-:yl)-2--(DEOp3none 19 parties de 2-minoe?tae sont aiseseu solution dans 350 parties t .d*"H:.1!anol. l\.p:,:i2:.. addition 'Se 2 parties dJ: catalyseur au palladium loi± sur char%.>; e..adrt3¯..tae.., la solution est hydrogénée à la pris-
EMI20.5
b. sioa m:ay- .b i2 ,':.'sb, à 4S'='C.
La quantité .."'.."'...r"t"té3 d'hydrogène est absorbée ea 11 E'''.^',.
%3 .ÂW'--: va''.3r est 31p2j p3r Eiltrstion et la solution 'Fi,t ... ¯'¯ ...."¯ ¯...û <11.±% J3 -:ti;7 :.2 ràsàà±1 QSk '71J àI ,,:::r.l:z-:{)n C72::1Z 11{t:-::: '55!';.?7.::13. :: ::t =.'-.$..-:'. plr 1' ::l:::::-:2C: a i::.:?:J.;3:'"l'.;: sec, Ls précipi- ta srer...."s est cristallisa 3 3.'a-s* st. le =10r7drate ès 1-(3,5L','3::.'".-'..L 'û3âT' ";é.unyr'n's'é::i..'Y¯?'..--p^.'""^p e ":-:dF'CI sous forme d--,,::ri;:rt7.1x i;:co-1Dreg 3:.]" #m ''a^ï'7.-r3....w de 13% de la théorie, #P.oiT:t d9 fasion : 9-91 #.*i:nt fufi--=à 93-9i D?sLgft h sF'Sû.T".±: -.:1;ns 1+acjd= acétique anhydre calcule pour i.7J$xJVm3¯s " =oiiàa W:.L¯4.T' , ¯ à74,os trouvé 376,3
Dosage de l'azote total calculé : 3,74%?.trouvé :'3,71%
Par ce même procédé, on a préparé le produit suivant :
EMI20.6
chlorhydrate ¯de .- 3 -diéto- 'éox 2-n-'ha.lamitorQOan point de fusion : 100-101 C
<Desc/Clms Page number 21>
- Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI21.1
C19H3403KC"l, poids moléculaire 359,9? trouvé :
358.3 -Dosage de l'azote total, calculé : 3,89% trouvé 3,89% EXEMPLE 10
EMI21.2
Chlorhydrate de '1-t,3,5-dim.ét'Eaoxyphénoxy}-2- 3.gdroxy-éthlrlamno- propane -
6,1 parties d'éthanolamine et 21 partie de 1-(3,5-
EMI21.3
dixnciiiacra:ëuo,.-,.-2 propaone en solution dans 17 parties d'éthanol sont, ajoutées à 0,05 partie d'oxyde de platine préréduit dans 7 parties d'éthanol et sont hydrogénées à la pression atmosphérique à 21 C La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 12 heures,
Le catalyse-or est séparé par filtration et la solution
EMI21.4
éthanoligue est additionnée de 250 parties d*éther et est acidifiée par le chlorure d'hydrogène anhydre.
Le précipité est cristallisé dans 1*isoprJpanol, puis dans 1?acétotile et le chlorhydrate de ¯" l g 5-. '--c., f.:'sZG3:i, -'ili'.,E.'Re::ïfs.ro ?ne est o'bt 3n.'a avec un ' ':. '.^sa de 21% de 1a-théo=ie et se présente sous foras de cristaux incolores-
EMI21.5
Point de fusion : I 3..'-. i .' -Dosage ;:;:;e::-d'1!or:ique dans 1. acide acéti-g-ae anhydre, calculé pour C "C:J" ,- "-,,,"'1 cois? moléculaire : 291 8* .::'."¯%.i"r. t 29-4 2 1-:{J1--')-')v.J!."-"""''"'"'"' ..t;-'¯.J..--.... :.v.......¯'!..:. .J ;f.,..7g -¯i..J-"'-- "",:r --.t. -r - sa-5 i.2 .;. it 2zc::..e tOt37, c5..'Lc;l'i :: 41: 2G::';
-rs''3 : 4,791b Suivant, le sose opêrstoire décrit dans est e:::eüple To, ',:.. a. prépara le prcdit 4'..T,.¯'C'Yt Chlorhydrate de ,-3e:cYL.'.ïiJénig ,)-2- ^f-âfydrox...'TssOû".:'la.?'.'3o- propane
Point de fusion : 135-136 C
EMI21.6
-¯Dcs9qe perchloriqua dans l'acide acétique anhydre., calculé pour .." .ç ...s e3'â...a, -....';::1s iEi3"e,':v' 305,3? trouvé : . 300"" 7.
14D 24'"'4-''--'''-..;.........l.U .. J -""... --"- 305,3; - 306,7' - Dosage de l'azote total, calculé- : 4,58%; trouvé :4,59%
Les exemples 11 à 13 suivants se rapportent à la prépa-
EMI21.7
ration de !lou.veaux composas '%',,>.,-hydrogène) par l'oxydation périodique de ï - f 3, 5-diaiscirlovpércy} -2, 3-di'.dxo:ypropanes, avec ensuite
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
traitement de l'aldéhyde obtenu par une amine, l'exemple 11 se rapportant à la préparation de l'aldéhyde en gestion.
EXEMPLE Il
EMI22.2
3 5-dîméthoxv hénoxvacétaldéhyde 45,6 parties de 1- f 3, 5-d i é ho.-rp'¯:ënoxy) -2,¯3-3ihv3roxypropane sont sises en solution dans 1500 parties d'eau et 4 parties d'acide sulfurique concentré, 35 parties de pério3ate de potassium
EMI22.3
sont ajoutées sous agitation études leur dissolution complète, la
EMI22.4
solution aqueuse est extraite à 1" ét'her diéthvlique. Après lavage des extraits à 1*ea-a et séchage, l'éther est évaporé et laissa un r$$idu liquide #:asi incolore de 34 parties de , j-3ié=vrs p'ér.::r¯ ac6taldéhyd 'brut .
-';r¯.=ehéni.,7zraxre P.F. : 173-175QC 5eicarDazone P.F. : 139-140oC ±.LE 12 Chlorhydrate de 1-(3,5-di éthoxphéo))-2-(1,4-diméthylpentyla!alno)#êtTiane¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ " > 16-, 5 partie <3e s ' '.2Cz:'É''¯e'c.TC7Ctu-' t32''e.ßiCI2 en solution dans 125 parties G éth*n.J1 sont additionnées de 9,7 parties ce t"''1:-:--E:::çi? gz.ri et 085 partie de catalyseur an palladium à .10 sr charbon SCiTTGp Ite22le est hr0éné la pression -.. ¯..r a^:=ß:...'"'",a.<k.. à 40 Ûn e't 7a quantité t1oriq ¯.â a â .""<" w.: T?Ca ast absor- 'bée ,n 2 'heures., Le catalysear est séparé par filtration, 1-* alcool est vaporise dans le vide et le résida est repris par 300 parties âéter diétnylique et est acidifié par le- chlorure d*'hydrcjène anhydre.
Le précipité :formé est cristallisé dans l'eau et le chlornyarate de 1-3,.-dimét:xpé-1-2-(1,4-dimét"saw3,lpnt'aaino)-éthane est obtenu' avec lln rendement ¯de -67% de la théorie et se présente 'sous
EMI22.5
forme de cristaux incolores-
EMI22.6
-Point de fusion : = r.2Î-3.9 C
EMI22.7
- Dosage perchlorique dans l'acide acétique glacial, calculé pour-
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
C17H30031S!Cl., poids moléculaire : 33i, 9: trouvé 329,8 -Dosage de l'azote total , calculé : 1-, 22;5: touvé 4., 20
Suivant le mode opératoire décrit dans cet exemple 12, on a aussi préparé les produits suivants :
EMI23.2
Cblornvdrate de 1-(3,5-dîméthoxyphé;ozy)-2-méthvlaminoéthane - Point de fusion :144 C - Dosage perchlorique dans 3=acide acétique anhydre, calculé pour
EMI23.3
cll!'18'D3Cl- poids moléculaire : 247,7? trouvé :
245,4 - Dosage de l'azote total, calcul--;57---: 5,65%; trouvé : 5,55% - Point d'ébullition de la base : 151-154 C sous 1 mm Hg
EMI23.4
C?sic..-rhydrate de 1-(3.S-diméthoXVPhénoxy}-2-éthylaminoétnane - Point de fusion : 141-142 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour C12H20O3NC1, poids moléculaire : 261,8; trouvé : 258,9
Dosage de l'azote total, calculé : 5,35%/ trouvé : 5,26%
EMI23.5
- Point d'êbullibion de la base; 153-157 C sous 1 mm Hg Chlorhydrate de i¯3>5-?i:étTnoxv hêno )-- sonv3anoéthane - Point de fusion : 155-156 C - 3^,yvst,? perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour 1 ... j""-.l?¯v ¯ ..) ...,,-1 .LI .1:'"v--.Q. malpo'ia3F-e ....G 1::
tro;1*ê : 275,8 - 1:=s#.j.a à< 1'>zxô=e 1=ataT, cz:1==rlé ; 5iT08; b==oni.,é = 5,Qµµ1 n ¯ ¯¯s1z¯ .,...r de -â F ^Wc,":3Xs : i3-i...?- 2-is,'r? 3iikpminothd's1±.' -¯ -Feint de fusion 119-120 C -Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI23.6
C13H2203 2C'- poids moléculaire : r 2'5,8: trouvé 271,2 -Dosage de l'azote total, calculé : 5,08%; trouvé : 5,13% Ch?oh-,:d=ate de .- 3 5-?.:ét?ao hër,ov --2-:¯huviamânoëcaane Point de szan. : : -x54 C ..
Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour e1e2403-WI, poids oiêctïa.âré.: 289r 8; trouvé =: 285,9 - Dosage.de l.azoté total, calculé : e 4. 830,1.; trouvé : 4,84%.
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
chlorhydrate de 1-(3,S-di;:étnoX"r.Jhênoxvl-2-isohu.tvlamînoêtbane Point de fusion : 131-132 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI24.2
C14B2403NCl. poids moléculaire : 2É9,S; trouvée 287, 2 3QS<'sg -de l'azote total, calcule j 4,33%; trouvé : 4,'76% - Point d'ébullition de la base : 168-l-,720C .sous 2 mm de Hg 'i..':3<:îi:ûra: e de 1-{3,5-diéthoÀvhénoXè}-2--he>laminoéthane- - Point de 2àsion 116-11aoC - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI24.3
CiH?3O3za'Cl, poids moléculaire : 317,9; trouvé 316,0 - Dosage de l'azote totale calculé : 4,41%; trouvé :
4,37% Chlorhydrate de i- 3.5--3:téTh ocyp?.énoa-y -2- ( i-nêthyihexvlaaei.no j ¯ éthane¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ - Point de fusion 56-58 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calcule pour
EMI24.4
C, H 0-NCl, poids moléculaire: 331,9; trouvé : 335, - Dosage de l'azote total, calculé : 4,22%; trouvé : 4,13% Chlorhvdrate de 1-(3,5-aiMétholphénoÀ/)-2-cvclohexvlaminoéthane - Point de fusion : 147-148 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre, calculé pour
EMI24.5
ï626D31, poids moléculaire : 315,8? trouvé :
3I,D - Dosage de l'azote total, calculé - 4,440,,.; trouvé 4,38% EXEMPLE 13
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Chrlorhydrate de i- f 3 L5-d i tëthh éaaoscy-2¯¯y3'hénêt'hYlainoéthane 15 parties de 3.5-di:nétizoxyphênoxyacëtaidëhyde et 9,7 parties de P-phénéthylamine sont traitées de la manière indiquée à l'exemple 12. Le chlorhydrate de 1--3, 5 diméthoxyphënoxr -f=phene- thylaminoéthane est obtenu après cristallisation à l'eau avec un rendement de 38% de la théorie et se présente sous forme de cristaux incolores.
- Point de fusion : 121-122 C - Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre calculé pour C18M24O3NC1, poids moléculaire : 337,9; trouvé 335,6
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- Dosage de' l'azote total, calculé 4,Z5C:; trouvé : .4,du L'exemple' 14 suivant se rapporte à la préparation d'un composé suivant l'invention. dans la formule duquel R., méthyle et R2 = R3 = hydrogène, et ce par réduction d'un oxime.
EXEMPLE 14 -
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Chlorhydrate: e -(3 5-ciaéth.ex, Âéc -.-ré: .é' lamine 18 parties de 2-- 3, 5-'iaaéfTio=phéno:.-r --ropanoxirsr . en ¯¯ solution dans 7arties'déther diéthylique sont additionnées à la température ambiante d'une solution de 4,5 parties d'hydrure e3e lithium aluminiumUans-1 %thêr-âi#t#yiàqfle- La réaction est parachevée par chauffage de 1 heure à.reflux. Le-mélange réactionnel est traité' -gr 1éâu, les sels d*aluminium sont dissous par 1 Zhydroxyde de sodium et les phases éthérées sont décantées, 1=1*ées,""sêchées et évaporées. Le résidu est distille sous pression réduite et la 2-(3,5----dimet'hoxyphénoxy#l-mêthylêtnylami.ne est recueillie à 155-1600c- sous 1 mm de Hg sous forme d'un liquide incolore et est obtenue avec un rendement de 61% de la théorie.
5 parties de la base précédente sont mises en solution
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dans 1.' éther s3iéthyiqùe et acidifiées par le chlorure d"hydrogène anhydre. Le précipite ob-tenu -est cristallisé dans l'isopropanol et le chlorhydrate de 2-i3.5-dimëthoaé:o== mt-ayléthy?amine est obtenu avec 'Un rendement de 89% de la théorie et se présente sons forme de cristaux incolores.
- Point de fusion :203-204 C -- - Dosage perchlorique dans l'acide acétique glacial calculé pour
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1ID18o3C1, poids moléculaire : t 2, 7 trouvé z 249,4 ---Dosage de l'azote total cal;cu:1é 5,65%; trouvé s 5. 6t6 ¯ Les exemples suivants se rapportent à des composés nou-
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veaux , dans la formule desquels R = ft 2 = R3 hydrogène, et ce par réaction d'un dérivé réactif d' a#t.onU:.rile avec un 3,5-cïiaïlçoxy¯¯ phénol,les exemples 15 et 17 se rapportant à la préparation de ni- triles de départ.
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EXEMPLE 15
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3.
S-dïr,éLhâhénoxyaetcrnitriie 3& parties de 3, -dieé.ho:,.hârto. sont aises en solution dans une suspension de 26 parties de carbonate de potassium dans 50 parties de méthyl éthyl cétone. Le mélange est porté à reflux et
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est additionné de 13 parties de c7nlafoac --zrz -1 e- "' ""
Le solvant est vaporise dans le vide et le résidu est repris par l'eau, et le chloroforme - Après lavage et séchage, les phases chlorofcrmiques sont évaporées et le résidu est distillé dans
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le vide.
Le 3.5-d.méhoxyghéez¯a.céton.-riie ost recueilli à 164- 167 C sous 3 m,m se Hg sous forme liquide qui cristallise par refroi#"' dissement. - Point de fusion : 48-49 C EXEMPLE 16
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Chlorhydrate de v-3, 5-diméthohénoxx êthyiarire 20 parties de 3, 5-disétâox'aéecsx"acé-ontri i e et 12 par- en
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fies d'acétate de sodium anhydre sont mises/sol'2tion dans 120 par- ties d'anhydride acétique et sont additionnées de deux cuillers- à thé de nickel de Raney. Le mélange est hydrogéné sous une pression de 4 kg/cm2 à la température .ambiante..
Le catalyseur est séparé par filtration, l'anhydride acétique est hydrolysé et le dérivé acétylé de l'amine est séparé par
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extractions puis hydrolyse dans 2-m; '-4'acide chlorhydri# que à reflux. L'aminé est extraite par 1.éther diéthylique après al- calinisation de la phase aqueuse.
La phase éthérée après lavage et séchage est évaporée,le
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é.sid1Lest disti1.1é dans le vide et la 3, 5-dât'hox.ghënoxyéthyl amine est recueillie à 154-156 C sous 3 mm de Hg et est obtenue avec un rendement de 64% de la théorie..
2 parties du produit de distillation sont mises en solu- tion dans l'éther diéthylique et acidifiées par le chlorure d'hydrogène anhydre, le précipité obtenu est cristallisé dans l'isopropanol
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et. le chlorhydrate de -3.5-diéhohér.cxyéhiami.ne est obtenu avec un rendement de 95% de la théorie et se présente sous forme de cristaux .incolores.
- Point de fusion 154-155 C
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-Dc;.5age perd'nlorique dans .1acide acétique glacial, calculé pour C1t3163'"¯ poids moléculaire : 233,7; tronvê"='235,4..'###--##-# EXEMPLE 17
EMI27.3
3û. étlao.-aéaox-vacétoni rs.Ie 72-parties de 3,5-diéthôxyphénol, 52 parties de carbonate de potassium et 65 parties de taêthyl éthyl cétone sont portées à reflux et additionnées de 28-parties d'acétositrile en solTition¯dans 25 parties de méthyl éthyl cétane- -.-.#---*# ' '" " Le mélange réactiomael est traite CC3a,iTE décrit à 1?exem- .pie 15 et le 3,5-diêthoxyphênaxyacêtonitrile est recueilli à 145- 1500C sous 0,5 mm de Hg avec un rendement de 6S% de la théorie et cristallise en refroidissant.
Point de fusion:
40-41 C EXEMPLE 18
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chlorhydrate de - ( 3,5-diétTioxvp'hêncx? êthylsEtine 29 parties de 3,5-diëhoxyg'aé:oexyacéoairüe en solution dans 70 parties d'éther diéthylique sont additionnées de 10 parties d'hydrure de lithium aluminium en solution dans 175 partie d*êther diêthylicae, à la température assbiante, pais refliées -pendant une¯ heure. Le mélange réactionnel est traité à l'eau et à l'hydroxyde de sodium, la phase éthérée est séparée, lavée, séchée et acidifiée par l'acide chlorhydrique anhydre.
Le précipité obtenu est cristalli-
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sé dans l'isoprqpanol et le chlorhydrate de -3.-d.iéthoxhénaxyj éthylamine est obtenu avec un rendement de 72% de la théorie et se présente sons forme de cristaux incolores..
Point de fusion :154-155 C
Dosage perchlorîque dans l'acide acétique anhydre, calculé- pour
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12H2oC3"Ci, poids moléculaire : z 261,7; trouvé = 264,2
Dosage de l'azote total, calculé : = 5,35%, trouvé: 5,33%.
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Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci n'est évidemment pas limitée.aux détails donnés car bien des varian- tes et modifications peuvent être envisagées.