BE628463A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation de dérivé* de tétracycline solubles dans l'eau. 



   La tétracycline et ses dérivés, comme la chloroté- tracycline, la   bromotétracycline,   l'oxytétracycline, la démé- thylohlorotétracycline ainsi que leurs isomères et anhydro- composés, sont difficilement solubles dans   l'eau,   Les sels des composés cités avec des acides minéraux présentent une solubilité dans l'eau meilleure. Mais, au-dessus d'une valeur de   pH   de 3, ces sels de tétracycline ne sont pas stables dans l'eau. Ces propriétés, dans l'application tnérapeutique, sont souvent le point de départ de réactions secondaires   désagréa-   bles. 



   On connait en outre des   aminométhyl-tétracyclines   N¯substituées et leurs sels, qui présentent une bonne solubi- lité dans l'eau et qui peuvent 8tre employés avec addition de substances tampons pour les injections. Cependant, les solu- tions de ces composés sont mal tolérées par les tissus et, en cas d'injection intramusculaire, elles sont accompagnées      

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 d'une douleur cuisante au site de l'injection. C'est pourquoi les injections intramusculaires de ces composés doivent être exécutées avec addition d'un anesthésique local. 



   On vient de découvrir présentement que par réaction de la tétracycline et de ses dérivés cités plus haut avec un composé carbonylé et de l'acide sulfureux ou un de ses sels, on obtient de nouveaux composés qui, sans addition de substan- ces tampons, présentent une bonne solubilité dans l'eau dans tout intervalle de pH et surtout dans l'intervalle physiolo- gique, et qui sont remarquablement tolérés par les tissus. 



   L'objet de l'invention est un procédé de préparation de dérivés de tétracycline solubles dans   l'eau,   qui consiste à faire réagir la tétracycline ou un sel ou dérivé de tétra- 
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 cyclir r de l'anhydride sulfureux, de l'acide sulfureux ou un1|ÉHlses et avec une aldéhyde de formule R-CHO. dans 1 1àt J  R représente de l'hydrogène ou un reste trichlo- rométhyle ou   tribromométhyle,   ou respectivement avec un com- posé libérant un tel composé carbonylé, en présence d'eau et/ ou d'un solvant organique inerte. 



   Des aldéhydes ou agents libérant ces composés car- bonylés convenant pour le procédé selon l'invention sont par exemple la formaldéhyde, la   paraformaldéhyde,   la polyoxymé- thylène, le   monochlorométhyléther   et le chloral ou bromal ainsi que leurs dérivés, par exemple les hydrates ou alcoola- tes correspondants. 



   Comme sels de   l'acide   sulfureux on peut aussi bien employer des sels minéraux ou organiques, neutres ou acides. 



    En   tant que sels minéraux on envisage par exemple les sels alcalins,   alcalino-terreux   ou   d'ammonium,   comme le sulfite disodique, le sulfite dipotassique, le sulfite diammonique, l'hydrogénosulfite de sodium, l'hydrogénosulfite de potassium, l'hydrogénosulfite de magnésium, l;'hydrogénsulfite de cal- cium,   l'hydrogénosulfite   d'ammonium, etc. Comme sels organi- ques on peut par exemple employer les sels acides ou neutres 

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   obtenables   par réaction de SO2,de l'eau et d'une base orga- nique dans des solvants volatils.

   Pour la préparation de ces sels organiques de l'acide sulfureux on peut employer par exemple : méthylamine,   éthylamine,   propylamine, isopropylami- ne, n-butylamine, 2-aminobutane, tert.butylamine,   2-diméthyl-   éthylamine-1, éthylène diamine, propylène diamine, aminocy- clohexane, aniline, etc,   diméthylamine,   méthyléthylamine, diéthylamine,   n-butyléthylamine,   pipéridine, morpholine, pi-      pérazine, méthyl- ou éthylaniline, etc,   triméthylamit ,   dié- thylméthylamine, diméthyléthylamine, triisopropylamin, tri- n-butylamine, diméthyl-tert.butylamine, méthyl- ou   éth@lpipé-   ridine, diméthylpipérazino, éthylmorpholine, pyridine, limé-      thylaniline, collidine, lutidine, etc.

   Il est possible n   ou- ,   tre de préparer les sels minéraux ou organiques de l'acide sulfureux pendant la réaction, par exemple en faisant passer du SO2 dans les solutions des composés basiques. 



   Au lieu des sels de l'acide sulfureux on peut aussi employer l'acide sulfureux   lui-mme   ou l'anhydride   sulfuroux.   



   Le choix des solvants convenant pour la réaction dépend des partenaires de réaction que l'on utilise. Les sels utilisés de l'acide sulfureux doivent être au moins partiel- lement solubles dans les solvants utilisés. Dans l'emploi d'un sel minéral de l'acide sulfureux on envisage comme sol- vant particulièrement l'eau ou les alcools aqueux, tandis que dans l'emploi de sels organiques de l'acide sulfureux con- vient un solvant organique comma les alcocls inférieurs, par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le   tert.butanol,   le 2-éthoxyéthanol, le dioxane,, le   tétrahydrofurane,   etc, ou respectivement les mélanges de ces solvants, éventuellement aussi avec de l'eau. 



   Le procédé selon l'invention peut être exécuté à des températures comprises entre 0 et   150 C.   De préférence on . opère vers 80 C. Au reste la température de réaction est fonc- tion dans une mesure non négligeable de la solubilité des 

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 constituante de réaction   utilisés   dans les solvants dont on envisage   l'emploi.   



   En particulier on opère par exemple en ajoutant à une solution de la tétracycline ou d'un sel de tétracycline dans un solvant organique une solution du composé aldéhydique et une solution de l'acide sulfureux ou d'un de ses sels et en laissant réagir entre eux les constituants pendant un cer- tain temps. Il est avantageux d'employer l'acide sulfureux ou ses sels en excès. Après achèvement de la réaction - soit après environ 4 à 48 heures - on chasse le solvant par distil- lation sous vide et on sèche et purifie le résidu. 



   Lorsque les dérivés de tétracycline solubles dans l'eau ont été préparés suivant l'invention par l'action de l'acide sulfureux ou de l'anhydride sulfureux, il est fré- quemment avantageux d'effectuer ensuite un traitement avec un hydroxyde alcalin, d'ammonium ou alcalino-terreux. La so- lubilité dans l'eau peut encore être augmentée par la forma- tion d'un sel. Par ce moyen on peut aussi influencer la va- leur du pH des solutions aqueuses des dérivés de tétracycline préparés conformément à l'invention. De préférence on ajoute les hydroxydes utilisés pour la salification dans des sol- vants organiques, par exemple dans de l'alcool. 



   Conviennent particulièrement comme matière première selon l'invention la tétracycline et la chlorotétracycline. 



  On peut cependant aussi convertir en dérivés solubles dans l'eau par le procédé de l'invention la bromotétracycline, l'oxytétracycline, la déméthyltétracycline et la déméthyl - chlorotétracycline ainsi que leurs isomères et   anhydro-com-   posés. 



   La constitution exacte des dérivés de tétracycline solubles dans l'eau préparés selon l'invention n'est pas éta- blie. Par de nombreux résultats analytiques, par exemple par l'analyse élémentaire, les spectres infrarouges et de réso- nance magnétique nucléaire, il ressort qu'aussi bien les cons- 

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 tituants des composés aldéhydiques employés que ceux de l'a- cide sulfureux ou de ses sels sont incorporés dans la molé- cule des dérivés de tétracycline solubles dans l'eau obtenus. 



   Les nouveaux dérivés de tétracycline solubles dans l'eau, comparativement aux composés de tétracycline solubles dans l'eau connus jusqu'ici, possèdent surtout l'avantage considérable qu'ils se dissolvent aisément dans l'ea dons l'intervalle de pH physiologique et que les solution   aqueu-   ses peuvert être employées sans addition de substance tam- pons. Pour cette raison, dans l'application intramusc   '.aire   des nouveaux composés, il n'est plus nécessaire d'inje ter supplémentairement un anesthésique local comme il en va pour les dérivés de tétracycline solubles connus jusqu'ici. 



   Les nouveaux dérivés de tétracycline sont actifs oralement et parentéralement et ils sont injectables aussi bien par voie sous-cutanée que par voie intraveineuse et in- tramusculaire. On administre avantageusement les substances à la dose de 50 à 500 mg par tablette ou par injection. 



  Exemple 1 
On dissout 4,8 g de chlorhydrate de tétracycline dans une solution de 0,01 mole de formaldéhyde et de 0,015 mole de sulfite de sodium dans   42   cm3 d'oau et on chauffe pendant 4 heures à 80 C. Après neutralisation avec de l'acide sulfurique, on chasse l'eau par distillation sous vide et on extrait plusieurs fois le résidu avec de l'alcool bouillant à 96%. Les extraits alcooliques sont réunis et on les débat. rasse de l'alcool sous vide. On reprécipite le résidu deux fois à partir d'alcool chaud. On obtient 3,7 g d'une poudre amorphe jaune paille, qui se dissout très bien dans l'eau, qui est peu soluble dans le méthanol froid, l'éthanol, le n- butanol et qui est difficilement soluble dans l'acétone et le chloroforme. Rendement : 50% de la théorie. 



   Au lieu de sulfite de sodium on peut aussi utiliser, dans des conditions sans cela identiques, des solutions aqueu- ' ses de sulfite d'ammonium ou de bisulfite de calcium.    '   

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   Exemple   2 
On dissout 8,8 g de tétracycline dans 20 cm3 de mé- thanol, on y ajoute 0,04 mole de formaldéhyde (sous forme de solution aqueuse à   40%)   et 0,04 mole d'une solution   méthano.   lique de bisulfite de triéthyl ammonium et on laisse reposer à la température ambiante pendant 48 heures. Puis on chasse le solvant sous vide, on sèche le résidu résineux sur de l'hy- droxyde de potassium solide et sur de l'acide sulfurique et on le traite ensuite avec du chloroforme.

   Le précipité ainsi obtenu finement floconneux, jaune clair, amorphe, est séparé par filtration et bien lavé à l'acétone. On obtient avec un rendement de 70% un sel de triéthylammonium, que l'on peut convertir par neutralisation, par exemple à la soude   causti-   que puis distillation du solvant et de la triéthylamine sous vide, en le sel de sodium. La tétracycline qui n'a pas réagi se laisse récupérer de manière presque quantitative par trai- tement du produit de réaction avec du chloroforme, de l'acé- tone ou du dioxane ou avec un mélange de ces solvants; elle cristallise à partir d'eau. 



  Exemple 3 
On dissout   4,6 g     d'oxytétracycline   dans 25 cm3 de dioxane et on y ajoute 0,02 mole d'une solution fraîchement préparée de formaldéhyde dans du dioxane et 0,02 mole d'une solution de bisulfite de pyridinium dans du dioxane. On chauf- fe le mélange durant 24 heures à 40 C. Puis on chasse le sol- vant sous vide, on sèche le résidu sous vide sur de l'hydro- xyde de potassium solide et sur de l'acide sulfurique et on le traite ensuite avac du chloroforme. Le précipité amor- phe jaune citron est séparé par filtration, lavé plusieurs fois par suspension dans de l'acétone et séché. Le produit obtenu se dissout très bien dans l'eau, moins bien dans le méthanol et l'alcool et difficilement dans le chloroforme et l'acétone.

   Pour la   conversion   en le sel de sodium on le dis- sout dans du méthanol et on ajoute la quantité calculée de 

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 soude caustique méthanolique à 1%. Après élimination du mé- thanol sous vide, on sèche le résidu sur de l'acide   sulfuri-   que. 



   Exemple 
On dissout 4,8 g de chlorotétracycline dans 25 cm3 d'éther monométhylique   d'éthylène   glycol. On y ajoute 0,02 mole de chlorométhyléther et   0,03   mole d'une solution de sul- fite de triméthylammonium dans du méthanol. On laisse reposer pendant 48 heures à la température ordinaire et on tra e de la manière décrite à l'exemple 2. Le produit jaune clai amor- phe obtenu est bien soluble dans l'eau, moyennement   sol@ple   dans le méthanol et l'alcool et difficilement soluble da s l'acétone et le chloroforme. Par chauffage modéré du   pro@it   de réaction sous vide on élimine quantitativement la trimé-   thylamine;   on obtient un dérivé de chlorotétracycline ayant une bonne solubilité dans l'eau. 



   Exemple 5 
On dissout 4,7 g de déméthylchlorotétracycline dans 
25 cm3 de méthanol. On y ajoute 0,02 mole de formaldéhyde et 
0,03 mole de bisulfite de pyridinium dans du méthanol. Après repos de 48 heures à la température ordinaire, on opère de la manière exposée à l'exemple 2. On obtient le produit amorphe jaune avec un rendement de 35%. La déméthylchlorotétracycli- ne n'ayant pas réagi est récupérable presque quantitativement. 



    Exemple-6   
Dans une solution de 8,8 g de tétracycline dans 40 cm3 d'alcool on fait passer 1,3 g d'anhydride sulfureux. On ajoute ensuite 0,02 mole d'une solution aqueuse à 30% de for- maldéhyde et on laisse reposer pendant 48 heures   à   la tempé- rature ambiante. Lorsqu'on opère comme décrit à l'exemple 
2, on obtient le dérivé de   tétracycllne   soluble dans l'eau sous forme de poudre amorphe jaune clair. 



   Par ébullition durant 8 heures de la solution   alcooli-   que en continuant à faire passer du SO2, on peut porter le rendement à 70% de la théorie. 

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  Exemple 7 
On dissout   4,6   g d'oxytétracycline dans 30 cm3 de méthanol, on le mélange avec une solution fraîchement prépa- rée de 0,02 mole de formaldéhyde et de 0,03 mole de bisulfite de triéthanolammonium dans du méthanol et on chauffe pendant 12 heures à 50 C. Puis on sépare le solvant par distillation sous vide. Le résidu, séché sur de l'hydroxyde de potassium solide et sur de l'acide sulfurique, est repris dans du chlo- roforme. On obtient un précipité amorphe jaune clair qu'on lave avec de l'acétone et que l'on sèche. Rendement : 65% de la théorie. 



    Exemple 8    
On prépare une solution saline à partir de 0,02 mole de N,N'-tétraméthyléthylène diamine,   0,04   mole d'eau et   0,04   mole d'anhydride sulfureux dans 50 cm3 de méthanol. On y dis- sout 0,9 g de   polyoxyméthylène   et 4,4g de tétracycline. On laisse réagir pendant 48 heures à la température ordinaire. 



  Après traitement comme à l'exemple 3, on obtient un dérivé de tétracycline soluble dans l'eau sous forme d'une poudre jaune amorphe. exemple 9   On   dissout 4,4 g de   tétracycline   dans 50 cm3 de mé- thanol et on y ajoute 0,02 mole d'une solution fraîchement préparée de formaldéhyde dans du méthanol. On réunit ce mé- lange à 45 C avec une solution méthanolique de 0,02 mole de bisulfite d'ammonium. On laisse réagir pendant 20 heures, on sépare par filtration le bisulfite d'ammonium précipité et on opère comme à l'exemple 2, obtenant ainsi une poudre amor- phe jaune. 



  Exemple 10 
On dissout   4,4   de tétracyoline dans 125 cm3 d'al- cool ou de butanol tertiaire; à la solution on ajoute 2,6 g de sulfite de sodium et 3,3 g d'hydrate de chloral. On fait bouillir   à   reflux le mélange pendant 8 heures en atmosphère' 

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 d'azote. Puis on filtre encore à chaud. Après refroidissement à 0 C, le produit de réaction précipite.   On   sépare le préci- pité par filtration, on le lave avec de l'alcool froid et on le sèche   noue   vide à 50 C.

   Le rendement en poudre amorphe de couleur légèrement brun jaune, ayant une bonne solubilité Dans l'eau, s'élève à 45% 
De manière correspondante on   convertit     égal,   ent la tétracycline avec de l'hydrate de promal ut du   aulfit   de sodium en un dérivé soluble dans l'eau. 



  Exemple 11 
On chauffe à reflux 4,4 g de tétracycline,   0,@   g de   paraformaldéhyde   et   2,5 g   de NaHSO3 avec 150 cm3 d'alcool pendant 12 heures. Après traitement comme à l'exemple 10 on obtient le dérivé de tétracycline soluble dans l'eau. 



  Exemple 12 
On dissout 38 g de chlorotétracycline dans 250 cm3 d'alcool et 250 cm3 de méthanol et on chauffe à reflux en at- mosphère d'azote au bain de vapeur avec 20 g de sulfite de sodium et 16 cm3 de solution aqueuse à   35   de formaldéhyde pendant 8 heures. Après filtration on concentre de moitié la Solution en atmosphère d'azote sous vide, on refroidit le concentré lentement à 0 C, on sépare avec succion le   précipi-   té jaune citron et on le sèche sous vide à 50 C. 



   Le rendement en dérivé de Chlorotétracycline amorphe, ayant une bonne solubilité dans l'eau, s'élève à 30%. 



   En concentrant davantage la liqueur-mère, le rende- ment est porté en tout à 60%. 



  Exemple 13 
On chauffe à 75 C en atmosphère d'azote 8,3 g de   déméthyltétracycline   avec 3,8 g de bisulfite de sodium et 3,6 cm3 de solution aqueuse de formaldéhyde à   35pendant   8 heures dans de   l'isopropanol.     En   traitant comme à l'exemple 9 on obtient un dérivé de   déméthyltétracycline   amorphe préson- tant une bonne solubilité dans l'eau. 

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  Exemple 14 
 EMI10.1 
 On dissout à chaud 9,6 g de chlorhydrate de tétrar cyoline dans   250   cm3 d'alcool. On y ajoute   lu   quantité cal- 
 EMI10.2 
 culée de coude caustique alcoolique, 5 fez g de sulfite de so- dium et 4 am3 de solution aqueuse à 30% de formaldéhyde et on chauffe pendant tf heures A l' 'b\t111tion en atmosphère d'<mote< On filtre enoore à chaud et l'on obtient après refroidisse- ment de la solution 8,4 g d'une poudre soluble dans   l'eau,   amorphe, jaune clair, dont la valeur de pH en solution aqueu- se est de 6,5. 
 EMI10.3 
 



  Exempl- t5 On dissout 6,8 g de tétracycline dans 40 cl) d'al- cool, on ajoute 0,02 mole d'une solution aqueuse a 30% de four- maldéhyde et on fait passer à la température d'ébullition pendant 6 heures lentement de l'anhydride sulfureux. On fil- tre le mélange encore chaud et on y ajoute   10   cm3 de soude caustique alcoolique. Après repos de 12 heures à 0 C, on fil- 
 EMI10.4 
 tre le précipité jaune et on le sèche sous vide à 5000. A partir de la liqueur-mère on peut encore récupérer des quantités supplémentaires du dérivé de tétracycline amorphe et soluble dans l'eau, si bien qu'en tout on atteint un rendement de 70%. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS EMI10.5 --iY---1111--11U1-1111n1111iIp 1.- Procédé de préparation de dérivés de tétracycli- ne solubles dans l'eau, caractérisé en ce qu'on traite la té- tracycline, un dérivé de tétracycline ou un sel de ces compo- sés, avec de l'anhydride sulfureux, de l'acide sulfureux ou un de leurs sels et une aldéhyde de formule R-CHO, dans la- quelle R représente de l'hydrogène, un reste trichlorométhyle ou tribromométhyle, ou respectivement avec un agent libérant EMI10.6 lesdits composés carbony16, en présence d'eau et/ou d'un stol- vant organique inerte. <Desc/Clms Page number 11>

   2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme aldéhyde de la formaldéhyde.

   3.- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caract6- risé en ce qu'on utilise pour la réaction du sulfite de sodium, du bisulfite de sodium ou dé l'anhydride sulfureux.

   4.- Procédé suivant les revendications 1 à 3, caracté- risé en ce qu'on utilise comme matière première de la tétracy- cline ou de la chlorotétracycline.

   5.- Dérivé de tétracycline soluble dans l'eau, qui peut être préparé par le procédé suivant les revendications 1 à 4.

   6. - Dérivé de tétracycline soluble dans l'eau, qui peut être préparé par réaction de la tétracycline ou chlorotétracy- cline avec de la formaldéhyde et du bisulfite de sodium, du sulfite de sodium ou de l'anhydride sulfureux.

   7.- Préparation pharmaceutique qui contient un dérivé de 1 tétracycline soluble dans l'eau, qui peut être préparé suivant les revendications 1 à 4.

   8.- Dérivé de tétracycline soluble dans de l'eau, bien compatible physiologiquement et d'efficacité antibiotique élevée, caractérisé par des bandes d'absorption ultra-viQlettes à 274 et 355 m@ en solution à peu près neutre aqueuse, des bandes d'absorption ultra-violettes à 270 et 365 mu en solution basique et par un pouvoir rotatoire (Ó )24D de - 197 5 en solution aqueuse (c= 1) et de - 168 5* en acide chlorhydrique 0,1 N (c= 0,25) et contenant 1 à 5% de soufre.

   9.- Dérivé de chlorotétracycline soluble dans de l'eau, bien compatible physiologiquement et d'efficacité antibiotique élevée, caractérisé par des bandes d'absorption ultra-violettes à 237 et 286 m@ en solution aqueuse à peu près neutre, des ban- des d'absorption ultra-violettes à 222, 254, 280 et 349 m@ en solution basique, par un pouvoir rotatoire (Ó) 24D de - 68 ¯ 5 en solution aqueuse (c = 0,25) et de - 112 - 5* en acide chlorhydrique 0,1 N (c-0,25) ot contenant 1 à 5% de soufre.