BE551657A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à un procédé d'ob- tention de nouveaux alcaloides de formule générale   I :   
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 dans laquelle R = H, R1 = H ou p-toluène-sulfonyle, au départ de la voacangine, de formule générale précitée dans laquelle R = -CO2CH3, R1 = -CH3
Elle est également relative auxdits nouveaux   alcaloï-   des, ainsi quià leur utilisation en art vétérinaire et dans 1'industrie. 



   Comme le montre clairement la formule ci-avant, les alcaloïdes de l'invention dérivent de l'ibogaïne (R = H,   R-     = -CEL   dans laquelle le groupement méthyle du méthoxyle en position 5 du reste indole a été remplacé par un hydrogène ou par un reste p-toluène-sulfonyle 
Alors que l'on pouvait envisager l'obtention des nouveaux dérivés de l'invention à partir de l'ibogaïne, la Société demande- resse a trouvé qu'il était bien plus avantageux de les préparer à partir de la voacangine. En effet, la voacangine est extraite des écorces du tronc des voacanga, le voacanga africana (stapf) pouvant en fournir jusqu'à 5 g par kg. alors que   l'ibogaine   se trouve dans les racines de tabernanthe iboga (H.Bn), à la concen- tration de 3 g par kg.

   Il est bien évident que la récolte des écorces est plus aisée que celle des racines et qu'elle   n'entra:±-   ne pas la destruction des plantes. Il faut également signaler que les voacanga sont beaucoup plus répandus que les iboga. 



   Les produits nouveaux de la présente invention excellent par leurs propriétés tonique-cardiaque et tonique-générale, qui est liée à une toxicité remarquablement faible. Ils peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres com- posés. 



   Le procédé faisant l'objet de la présente invention consiste' à chauffer la voacangine en solution alcaline dans un solvant approprié, à une température de préférence voisine de l'ébullition. On peut, par exemple, opérer au reflux de la 

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 potasse méthanolique. On isole le produit saponifié et le traite en milieu acide à une température de préférence voisine de 40  0. 



  Ce dernier traitement provoque la décarboxylation et on isole le chlorhydrate d'ibogaïbe, que l'on transforme en ibogaine base par les procédés connus. Ladite   ibogaïne   base est ensuite traitée au reflux d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acé- tique en vue de sa déméthylation. L"o-déméthyl ibogaine est iso- lée, après les lavages usuels, sous forme de son chlorhydrate, lequel est isolé, transformé en base par les procédés classiques et traité par le chlorure de p-toulène sulfonyle en vue de l'ob- tention du 2-toluène sulfonate correspondant. 



   Il, est évident que le passage de la voacangine à l'ibo- gaine, qui n'avait pas encore été décrit et présente de grands avantages pour la préparation de l'alcaloïde de l'iboga, fait éga- lement partie de la présente invention. 



   Il est également possible de traiter directement la voacangine au reflux d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique et d'isoler directement ainsi, 1'O-déméthyl ibogaine sans avoir à isoler l'ibogaïne intermédiaire. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou-    tefois la limiter ; peut notamment modifier la nature des sol-   vants, faire varier les conditions de température, les durées de réaction ou l'ordre dans lequel les réactifs sont introduits dans le milieu réactionnel, remplacer les agents alcalins* ou basiques utilisés par d'autres équivalents, sans pour cela sortir de son cadre. 



  Exemple 1 : Transformation de la voacangine (I, R - -CO2CH3, R1   = -CH3)   en chlorhydrate d'O-déméthyl-ibogaïne (I, R = H; R1 = H). 



   On chauffe à l'ébullition sous azote et dans un mélange composé de 20 cm3 d'acide acétique cristallisable et de 5 cm3 

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 diacide bromhydrique à 48 % 1 g de voacangine extraite des   voa.     cana   africana stapf et voacanga   thouarsii   R et Sch.. var obtusa (K. Sch.) Pichon (cf. M.M. JANOT et R. GOUTAREL, C.R. 240k 1 800   (1955).   On   poursuit   le chauffage pendant quatre heures, évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans 200 cm3 d'eau tiède. 



  La solution aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque et ex- traite par trois fois 50 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, évaporée à sec et le résidu repris dans 5 cm3 de méthanol. La solution méthanolique est acidifiée à pH 3 par l'acide chlorhydrique et additionnée lentement d'un volume égal d'éther. Le chlorhydrate de la   O-déméthyl-ibogaïne   se sépare en ai guilles qu'on recristallise dans le mélange méthanol-éther 1 : 1 puis dans le méthanol pur. Le produit se présente sous forme de pe,tites aiguilles incolores, solubles dans l'eau, l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'éther et l'éther de pétrole.

   El- les fondent à 310-312  C (tube capillaire) et possèdent les bandeµ d'absorption ultra-violette caractéristiques suivantes: en solution alcoolique: = 278 m  ;   log.=   3,88 en potasse alcoolique 0,01   N : # =   285 m  ;   log. # =   3,86 Le déplacement du maximum en milieu alcalin confirme la nature phénolique de l'O-déméthyl-ibogane. Le rendement de la présenta opération est pratiquement quantitatif. 



  Analyse : C19H24ONHCL Calculé: C % 68,6 H % 7,6 N % 8,4 Trouvé : 68,7   7, 6   8,5 
Ce produit est nouveau. 



  Exemple 2 : Transformation de la voacangine (I,   R *   -CO2CH3, R1- -CH3) en ibogaîne (I, R = H, R1-   -CE 3).   



     @   On traite à l'ébullition pendant'six heures, 500 mg de voacangine dans une solution de 4 g de potasse dans 30 cm3 de méthanol. On évapore à sec sous vide, reprend dans 30   cm d'eau.   

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 lave la solution aqueuse par 20 cm3 d'éther et, 1 taci di:.fï e à pK 2" par l'acide chlorhydrique. On. évapore à sec sous vide: à une tempé- rature voisine de 40  C et reprend le résidu, en quatre-   fois.   dans 
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 100 cm3 d'un mélange chloroforme-méthanol bzz : :1)'.. On sépare le chlorure de potassium par filtration et évapore Le filtrat à sec: sous vide. On obtient ainsi 430 mg de chlorhydrate dt'Lbogaine. qu'on dissout dans 20 cm3 dteau et réextrait par trois fois z car d'éther après alcalinisation de la solution aqueuse par le bicar- bonate de sodium..

   La solution éthérée ainsi obtenue est évaporée à sec sous vide et le résidu, après recristallisation dans 5 vo- 
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 lumes d'éthanol, fournit 350 mg dlibogaine pure: F = 150-151  C (tube capillaire), /a/ - -50  a- 2 (c = 1 %, éthanol). Le produi ainsi obtenu est en tous points identique à un échantillon authen- tique   d'ibogaïne   d'extraction. L'épreuve des mélanges ne fournit pas de dépression du.point de fusion et les valeurs spectrales dans l'ultra-violet et dans 1'infra-rouge sont concordantes. 
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  Eisemple 3 : Transformation de ltibogaine (I, R = H ; Rl = -CH3) en T. ## n "##* chlorhydrate dt0-déméthYl-ibcgaine (1, R = H ; Rl = H). 



  1 g dtibogaine préparée selon l'exemple précédent est traité à   l'ébullition sous   azote, dans un mélange de 20 cm3   d'aci-        
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 de acétique et de 5 cm3 d'acide bromhydrique à z.$ ô, pendant qua- tre heures. On évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans 200 cm3 d'eau   tièrle.   La solution aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque et extraite par trois fois 50 cm3   d'éther.   La solu- tion éthérée ainsi obtenue est traitée comme indiqué dans l'exem- 
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 ple 1, pour fournir 1TO-déméthyl-ibogaine: F = 310-312  C (tube capillaire). Ce produit est en tous points identique au chlorhy- drate de l'O-déméthyl ibogaine décrite à l'exemple 1.

   L'épreuve des mélanges ne fournit pas de dépression du point de fusion et les valeurs spectrales concordent parfaitement. Le rendement de la présente transformation est supérieur à 95 %   @   

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 Exemple 4 : Passage du chlorhydrate d g 5--dêméthyl-iboaine à 1-déméthyl-iboai.ne base. 



   On dissout 1 g de chlorhydrate d'O-déméthyl-ibogaïne obtenu selon l'exemple précédent dans 100 cm3 d'eau, refroidit la solution à 10  G et ajoute de l'ammoniaque goutte à goutte et en agitant, jusqu'à fin de précipitation. On essore, lave à l'eau et sèche sous vide pour obtenir l'o-déméthyl-ibogaine base avec un rendement quantitatif. 



   Le produit qui est nouveau, est amorphe, soluble dans le méthanol et l'éthanol, insoluble dans l'eau. Son caractère de phénol amphotère lui confère une solubilité dans les solutions aqueuses acides ou de bases fortes. 
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  Exemple 5 : Préparation de 1tQ- --toluène sulfonate de l'O-déméthyl; ibogaine. (I, R = H , RI = CEL-CH, -S02¯ ) . 



  On dissout 1 g dto-déméthyl-îbogaine base préparé selon l'exemple 4 dans 20 cm3 de pyridine anhydre, ajoute 3 g de chloru- re de para-toluène sulfonyle et abandonne 2 joursà la température ambiante. On dilue la solution résultante avec 200 cm3 d'eau et l'extrait par trois fois 50 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. On obtient ainsi 1,35 g de para-toluène sulfonate brut qu'on dissout dans 50 cm3 de benzène et chromatographie sur 35 g   d'alumine/neutre.     L'éluat   benzénique fournit, après évaporation à sec, traitement au méthanol chlorhydrique et cristallisation dans l'acétone, le chlorhydrate de   1 '0-para-toluène   sulfonate 
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 dto-déméthyl-ibogaine: F = 214-215  C (tube capillaire).

   Le produit se présente sous forme de petites aiguilles incolores; solubles dans l'eau, l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'éther et l'éther de pétrole, qui possèdent le maximum d'absorp- tion ultra-violet suivant : 
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 /\= 285 mAt; log. = 3,7. 

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  Analyse : C26H30O3N2S.HCL   Cal culé :   C %   64,1   H %   6,4 N %     5,7   Trouvé : 63,8 6,6 5,7 
Ce produit est nouveau. 



   REVENDICATIONS. 



   1. Procédé dtobtention de nouveaux alcaloïdes de formule générale 1 
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 dans laquelle R = H , R1 -n ou 2-toluène sulfonyle, caractérisé en ce qu'on chauffe la voacangine en solution alcaline dans un solvant approprié, à une température de préférence voisine de l'ébullition, on isole le produit saponifié, on le traite en mi- lieu acide à une température de préférence voisine de 40  C, on isole le chlorhydrate   dtibogaine   par les procédés connus, et on le transforme en ibogaine base qui est traitée au reflux d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique en vue de l'obtention, après les lavages usuels, du chlorhydrate d'O-déméthyl ibogaine, lequel est isolé, transformé en base par les procédés classiques et traité par le chlorure de   -toluène-sulfonyle,

     en vue de l'obtention du p-toluène sulfonate correspondant.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite directement la voacangine au reflux d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique en vue de l'obtention, après lavages usuels, du chlorhydrate d'O-déméthyl-ibogaïne, le- quel est isolé, transformé en base par les procédés classiques et <Desc/Clms Page number 8> traité par le chlorure de p-toluêne sulfonyle en vue de l'obten- EMI8.1 tion du p-toluène-sulfonate correspondant, ltibogaine intermédiai re n'étant pas isolée.

   3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la saponification de la voacangine est conduite en potasse méthanolique.

   4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le produit saponifié par chauffage à 40 C en acide chlorhydrique N.

   5. A titre de produits industriels nouveaux : EMI8.2 1 ) Le chlorhydrate d'O-déméthyl-ibogaïne, 2 ) L * O-déméthyl-ibogaïne , 3 ) Le chlorhydrate d t0 -toluène sulfonate de 1 t p-déméthyl iboin.

   1 j LIO-u-toluène-sulfonate de 1t0-déméthyl-ibogaine.

   6. Procédé d'obtention de nouveaux alcaloïdes, produits obtenus et leurs applications en médecine vétérinaire et dans l'industrie, tels que décrits ci-avant.