CH334530A - Procédé de préparation d'une O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine - Google Patents
Procédé de préparation d'une O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicineInfo
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Description
Procédé de préparation d'une O. déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine
On sait que 1'extraction du Colchicum autumnale par l'alcool conduit, après fractionnement, à trois fractions caractéristiques. La pre mière, à réaction neutre, renferme la colchicine, le colchicoside, ainsi que divers satellites (cf.
Santavy, Pharm. Acta Helv., 1948 23, 380 ; 1950,25,248 ; Santavy, Collection Czech.
Chem. Commun., 1950,15, 552 ; Santavy et
Reichstein, Helv. Chim. Acta, 1950,33,1606 ;
Santavy et coll., Ann. Pharm. franc., 1951,9, 50 ; Bellet, Ann. Pharm. franc., 1952,10,81).
La seconde fraction, aminée, renferme la N-dés- acétyl-N-méthyl-colchicine (cf. Kiselew et coll.,
Doklady Akad. Nauk SSSr, 1952, 87, 227 ; 1953, 88, 825 ; Santavy, Winkler et Reich- stein, Helv. Chim. Acta, ;
Ueno, Proc. Japan Acad., ;
Uffer, Schindler, Santavy et Reichstein, Helv.
Chim. Acta, 1954 37, 18).
On isole dans la troisième fraction qui présente une réaction phénolique, la 2-déméthyl- colchicine qui en est le constituant principal.
L'invention a pour objet un procédé de préparation d'une O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine qui se distingue nettement des autres principes ci-dessus mentionnés, en ce qu'elle est à la fois de nature phénolique et de nature méthyl-aminée. Ce caractère amphotère, rencontré pour la première fois dans la série des constituants du colchique, est mis à profit dans le nouveau procédé d'extraction de la O-dé méthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine.
Le procédé selon la présente invention est donc caractérisé par le fait qu'on épuise les graines de colchique préalablement pulvérisées et dégraissées, par au moins un premier solvant dissolvant tous les principes actifs, on reprend dans un second solvant organique non miscible à l'eau lesdits principes actifs ainsi extraits, on en sépare les composantes basiques qu'on fait passer de la phase organique en phase aqueuse acide sous forme d'un de leurs sels hydrosolubles, on les extrait après neutralisation par un solvant organique non miscible à 1'eau, on sépare de ladite solution organique les composantes amphotères qu'on fait passer de la phase organique en phase aqueuse sous forme du sel qu'elles fournissent avec une base, on extrait lesdites composantes amphotères après neutralisation par un solvant organique non miscible à l'eau,
on évapore à sec la solution organique obtenue et on cristallise le résidu de l'évaporation dans un solvant. La
O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine ainsi obtenue étant ensuite si on le désire, transformée en un de ses dérivés.
Le solvant utilisé pour extraire du résidu obtenu après dégraissage les principes actifs de la graine de colchique, peut être l'eau, un alcool inférieur ou le mélange d'un alcool inférieur avec un carbure aliphatique inférieur halogène.
On utilise de préférence l'alcool aqueux à 70 %.
D'après une forme particulière d'exécution du procédé selon l'invention, on élimine l'alcool par distillation sous vide, on extrait la phase aqueuse résultante par le chloroforme et épuise la solution chloroformique par l'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse acide qui contient tous les principes aminés du colchique, sous forme de chlorhydrates, est neutralisée par le bicarbonate de sodium puis extraite au chloroforme pour fournir une solution organique riche en N-désacétyl-N-méthyl-colchicine, IV (substance F) et autres substances basiques.
Son extraction rapide et à froid par la soude N/10, qui n'affecte pas la N-désacétyl-N-méthyl-colchicine, conduit à une solution qu'on acidifie immédiatement par l'acide chlorhydrique puis neutralise par le bicarbonate de sodium. Cette solution ne contient que les principes amphotères du colchique. On en extrait la
O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine par le chloroforme que l'on évapore et cristallise en méthanol.
Le produit résultant est un solvat qui perd environ 9,5 /o de son poids par chauffage à 1370 C sous vide, par suite de l'élimination du solvant de cristallisation et qui fond à 1310 C, [a] 2D0 logo 50 (c = 1, 0/o, chloroforme). Il répond à la formule C20H2305N et est à la fois de nature phénolique et aminée.
La structure de la O-déméthyl-N-désacétyl N-méthyl-colchicine, I, à l'exception de l'emplacement du groupement phénolique libre, est prouvée par les réactions suivantes : -L'acétylation fournit un N, O-diacétate, 111,
qui fond à 2230 C, [a] EO =2290 50
(c = 0,5 /o, chloroforme) et répond à la
formule centésimale C24H2707N.
-L'hydrolyse acide conduit à la O-déméthyl
N-désacétyl-N-méthyl-colchicéine, IIa, qui
est caractérisée sous forme de son triben
zoate, llb, C40H33O8N F. 2320 C, [a] 2D0 =
2720 50 (c = 0,5 o/o chloroforme).
La méthylation de la 0-déméthyl-N-dés- acétyl-N-méthyl-colchicine, l, par le diazométhane fournit la N-désacétyl-N-méthyl-colchi- cine, IV, F. 183-1850 C, identique à un échantillon authentique de démécolcine obtenu par extraction du colchique suivant les procédés connus et d'où l'on passe facilement à la N-mé- thyl-colchicine, V, F. 2270 C, par acétylation.
La O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine trouve son application dans le domaine biologique et industriel de la colchicine, notamment dans les modifications de la mitose et la création de polyploides soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur supports.
Exemple
Extraction de la O-déméthyl-N-désacétyl-N-mé-
thyl-colchicine.
On dégraisse 150 kg de semences pulvéri- risées de colchique par 500 litres d'éther de pétrole puis les épuise à froid par 700 litres d'alcool à 70 ID/o. L'alcool est éliminé par distillation sous vide et la solution aqueuse résultante extraite par 5 fois 35 litres de chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et les agite avec 3 fois 10 litres d'acide chlorhydrique N. On sépare la phase aqueuse acide, la neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium et la traite à nouveau par 4 fois 2 litres de chloroforme. On extrait à froid la solution chloroformique par 4 fois 250 cm3 d'eau de soude N/10 puis par 500 cm3 d'eau. Les solutions aqueuses basiques réunies sont acidifiées par l'acide chlorhydrique puis neutralisées par le bicarbonate de sodium.
On extrait une dernière fois par 5 fois 200 cm3 de chloroforme, sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous vide. On obtient ainsi 5,9 g d'un résidu qui, trituré dans un peu de méthanol fournit 2,8 g de solvat cristallisé de O-déméthyl-N désacétyl-N-méthyl-colchicine. Le produit qui
EMI3.1
est nouveau fond à 131o C, [a] 2D =104 + 50 (c = 1 /o, chloroforme). Après recristallisation en méthanol, F = 131 C [a] 20D=-190##5# (c = 1%, chloroforme).
Analyse : C20H23O5N = 357,4 (après séchage
à 137 C sous vide : perte 9,5 /o).
Calculé :
C H N OCH3
67,2 /o 6,5 < Vo3,9 < '/o26,0"/.
Trouvé :
67,5 6,7 3,9 25,3
La O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-col- chicine ainsi obtenue peut être transformée en un de ces dérivés, par exemple, de la manière suivante :
A. Transformation en diacétate de la O-dé- méthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine
On traite pendant seize heures, à 200 C, 400 mg de O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthylcolchicine obtenue selon l'exemple susmen- tionné par 8 cm3 d'anhydride acétique en présence de 8 cm3 de pyridine, verse le mélange réactionnel dans de l'eau, extrait au chloroforme, lave la solution chloroformique successivement à l'acide chlorhydrique N, à la soude N, puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
Le résidu est cristallisé en acétate d'éthyle pour fournir 400 mg de diacétate de O-déméthyl-N-dés acétyl-N-méthyl-colchicine. Le produit qui n'a pas encore été décrit fond à 223 C, [a] ri = - 229##5# (c = 0,5 /o, chloroforme).
On le sèche pour l'analyse pendant deux heures à 100 C.
Analyse : C2oH2707N= 441,5
Calculé
C H O N OCHs 65,3 ouzo 6,2 ouzo 25, 4% 3,2 0/o 21,1 O/o
Trouvé : 65,2 6,4 25,5 3,3 20,3
B. Hydrolyse de la O-déméthyl-N-désacé- tyl-N-methyl-colchicine et preparation
de la tribenzoyl-O-demethyl-N-desace- tyl-N-methyl-colchiceine.
On chauffe au bain-marie pendant deux heures 580 mg de O-déméthyl-N-désacétyl-Nméthyl-colchicine en solution dans 52 cm3 d'eau contenant 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, neutralise le mélange réactionnel par une solution saturée de bicarbonate de sodium et 1'extrait par le mélange chloroforme-méthanol (2 : 1). La solution obtenue est lavée par 20 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu résul- tant est traité à froid par 2 cm3 de chlorure de benzoyle en présence de 2 cm3 de pyridine.
On ajoute 30 cm3 d'eau, reprend par le chloroforme et obtient après lavages à l'acide chlorhydrique N, à la soude N, puis à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation à sec, 600 mg d'un résidu qu'on cristallise en acétate d'éthyle. On obtient ainsi 260 mg de tribenzoyl
O-deméthyl-N-desacétyl-N-méthyl-colchicéine.
Le produit qui est nouveau fond à 231-2320 C, [a] 21) =-2720 50 (c = 0, 5%, chloroforme).
On sèche pour l'analyse deux heures à 100 C.
Analyse: C40H33O8N = 655,7
Calculé :
C H O N OCH3 73,3 ouzo 5,1 O/o 19, 5% 2, 1% 9,5 ouzo
Trouvé : 73,1 5,2 20,1 2,1 10,1
C. M#thylation de la O-demethyl-N-des- ac#tyl-N-m#thyl-colchicine.
On dissout 50 mg de O-déméthyl-N-dés acétyl-N-méthyl-colchicine dans 5 cm3 du mélange méthanol-chloroforme (1 : 4) et traite par 15 cm3 d'une solution toluénique à 5 O/o de diazométhane. On abandonne seize heures à la température ambiante, détruit l'excès de diazométhane par adjonction de quelques gouttes d'acide acétique et lave par 5 cm3 de soude N.
La phase organique restante est lavée à l'eau, sé chée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu cristallise dans l'acétate d'éthyle et fournit 30 mg de N-désacétyl-N-mé- thyl-colchicine brute, F. 177-180 C, qui sont chromatographiés sur 2 g d'alumine neutre. Le résidu provenant de l'éluat chloroformique fournit, après cristallisation en acétate d'éthyle, 10 mg de N-désacétyl-N-méthyl-colchicine,
F. 183-185o C, identique à un échantillon authentique de N-désacétyl-N-méthyl-colchicine obtenu par extraction du colchique suivant les procédés connus.
D. Préparation de la N-méthyl-colchicine
par acetylation de la N-désacétyl-N- méthylcolchicine
On dissout 6 mg du produit de méthylation de la O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine préparée selon le paragraphe C, dans 0,5 cm3 de pyridine, ajoute 0,5 cm d'anhydride acétique et abandonne le mélange une nuit à 16 C. On verse dans 5 cm3 d'eau, extrait au chloroforme, lave à l'acide chlorhydrique, au bicarbonate de sodium et à 1'eau et évapore à sec sous vide après séchage sur sulfate de ma gnésium. Le résidu cristallise après adjonction d'une goutte d'acétate d'éthyle.
On essore, lave à l'acétate d'éthyle et obtient ainsi 1,5 mg de N-méthyl-colchicine, F. 2250 C.
Ce produit est identique à la N-méthyl- colchicine préparée à partir d'un échantillon authentique de N-désacétyl-N-méthyl-colchicine en suivant la même technique.
Claims (1)
- REVENDICATION : Procédé de préparation d'une O-déméthyl N-désacétyl-N-méthyl-colchicine de formule EMI5.1 caractérise en ce qu'on épuise les graines de colchique préalablement pulvérisées et dégrassées, par au moins un premier solvant dissolvant tous les principes actifs, on reprend dans un second solvant organique non miscible à 1'eau lesdits principes actifs ainsi extraits, on en sépare les composantes basiques qu'on fait passer de la phase organique en phase aqueuse acide sous forme d'un de leurs sels hydroso- lubles, on les extrait après neutralisation par un solvant organique non miscible à 1'eau, on sépare de ladite solution organique les composantes amphotères qu'on fait passer de la phase organique en phase aqueuse sous forme du sel qu'elles fournissent avec une base,on extrait lesdites composantes amphotères après neutralisation par un solvant organique non miscible à l'eau, on évapore à sec la solution organique obtenue et on cristallise le résidu de l'évapora- tion dans un solvant.SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le premier solvant par lequel on épuise les graines de colchique préalablement pulvérisées et dégraissées est l'eau.2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le premier solvant par lequel on épuise les graines de colchique préalablement pulvérisées et dégraissées est un alcool inférieur.3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le premier solvant par lequel on épuise les graines de colchique préalablement pulvérisées et dégraissées est un alcool inférieur aqueux.4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le premier solvant par lequel on épuise les graines de colchique préalablement pulvérisées et dégraissées est un mélange d'un alcool inférieur avec un carbure aliphatique inférieur halogène.5 Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que le premier solvant est l'alcool aqueux à 70 /o.6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le solvant organique non miscible à 1'eau servant aux diverses extractions aqueuses est un carbure aliphatique inférieur halogène.7. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique est le chloroforme.8. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication, caractérisé en ce que le solvant organique est le tétrachloréthane.9. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique est le trichloréthylène.10. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on cristallise 1'O-déméthyl- N-désacétyl-N-méthyl-colchicine dans le méthanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR334530X | 1954-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH334530A true CH334530A (fr) | 1958-12-15 |
Family
ID=8891168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH334530D CH334530A (fr) | 1954-11-03 | 1955-11-02 | Procédé de préparation d'une O-déméthyl-N-désacétyl-N-méthyl-colchicine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH334530A (fr) |
-
1955
- 1955-11-02 CH CH334530D patent/CH334530A/fr unknown
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