<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
<JL<*. <LL. kiA<)J<y <<uL i- t t P,-64C.Ail.al t &t. t'i îL4-MA*. tom% à-t. 15t4.*qn '¯I:: r,,t.
La présente invention est relative à la préparation de dérivés du naphtalène qui ont des propriétés thérapeutiques intéressantes.
Le brevet No. 603.416 a entre autres pour objet un procédé de préparation de dérivés du naphtalène de formule:
EMI1.2
où R- représente le radical isopropyle, isobutyle ou butyle secondaire, et le noyau naphtalénique peut porter un ou plusieurs substituants halogène, alkyle inférieurs ou alkoxyle inférieurs
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
ne conptrnt pas plus de 4 atomes de carbone, ninsi que de leurs sels non toxiques Acceptables en pharmacie, suivant lequel on finit réagir un conpnst" n-ilu'5 de formule:
EMI2.2
EMI2.3
où A est le radical CO ou Choisi, et ou le noyau naphtalfaique peut porter des substituants, comae indiqua ci-depeus, avec un co.npo!!'" csrbc,ny. de t'zw7e R2,CO.R'3, où R2 est un flto'ne d'hydrogène et R3 est le ra<3onl isopropyle ou bien R est le radical mthyle et R3 est un radical mthyle ou éthyle, dans des conditions réductrices.
On a découvert à présent que les composés aminés cits ci-dessus qui sont utilisas comme produits de départ peuvent être
EMI2.4
formée n ,.aJJJ.l puis utilisas dnnp le prvc(.t1{ 'Ú!l'lt.
La présente invention a "onc per objet un proct'd de préparation de ces dr1v?s nnphtnln1quea, qui constitue un per- fttct10nnement ou une m()(Uf1CH11'1on ru proc!'d'< rl'1f'nnt l'objet du brevet N<?t603t/16t et suivnnt lequel on forma 1n &11! un composé aminé de formule:
EMI2.5
EMI2.6
où.
A a la signification qui lui a fitf donnée pr0cnèemment, et où le noyau nnphtl'ln1que peut être substitué, comme indiqua pr<'c- defi,nente puis on fait réagir ce composa avec un compos.' carbonyle de formule R.CO.R, où R2 et R3 ont la signification qui leur a été donnée précédemment, dans des conditions réductrices,,
EMI2.7
Comme substituants approprias de'1i le noyau nrpttzln3:.ue, on peut citer, par exemple, des atomes de chlore ou de brome et des radicaux méthyle., thyle, mthoxy et thoxy.
Les sels appropriés suivant la présente invention peuvent
EMI2.8
être, par exemple, des sels d'rcies inorganiques, CO":1."!lC les chlore;. drates, les bromhydrates, les phvsphates ou les sulfates, ou des
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
cela d'acides organiques comme les oxalates, les lactates, les
EMI3.2
tartrates, les acétates, les :mlieylates et les citrates.
Les composes aminés peuvent être foms 1n .r.il!' par exemple, par réduction du cyanure du 2-11l1phtoyle correspondant, pnr réduction de la cyanhydrine dérivée du 2-napht1{hyde cor- respondant, par réduction du dérivé Q..benxyl, ou du dérivé Q ben. xy.axycrzrbonyi,ê de cotte cyanhydrine, par réduction du dérivé -bnzyl oi Q-benzyloxycnrbonylé des conpoeés anlnés dans les- quels A représente le radical Chou, ou par réduction du 2<-diszo- ncÓtylnrphtr.lône correspondant, de l'azidure de 2-naphtacyle cor- respondant, du l-napht-2-yl-2-nltroéthraol correspondant, du 2- benylnm1noactylnpht1ne correspondant, du 2-nitroac<ftylnaph<- tnlènc correspondant ou du 2...b.nzyloxycarbonylaminoacétylnnpht... léne correspondant.
EMI3.3
La réduction qui donne des composta aminés peut être
EMI3.4
effectuée à l'aide d'hydrogène et d'un atr7.ywcur d 'hydrogène tien, ces conditions constituant une particularité du second rtpde du
EMI3.5
procédé de l'invention, et le catalyseur puut être un catalyseur au palladium sur charbon, la réaction se faisant vcntuollccnt
EMI3.6
dans un solvant ou un diluant inerte, par exemple nu m'<th-'I1<:
\l aqueux ou de l'acide acétique glacial, et/ou, si R2 du dérivé carbonyle représente le radical mthyle et R3 r"présente le r'''i(,1\l méthyle ou thyle, dnns un excès du dérivé carbonylé, ou à l'aide d'un hydrure métallique, par exemple le borohydrure de !'(}r1u, éventuellement dans un solvant ou un diluant inerte, par ftJ(c.rtp]e le méthanol ou l'thanol aqueux et/ou dpnn un exè8 du cotpos carbonylé, ou à l'aide d'hydrure de lithium alunlnlum, éventuelle- ment dnns un solvant ou un diluant inerte, par exemple l'.'thor, Le procède utilisait l'hydrogbhe et un catalyseur d':ydro't2 z peut tre effectué sous pression atmosphérique ou sous une pr"rî 'L plus élevée et à In tvnpé rature t'I'l\hir>nte ou à une t,'111P:l';
"ture plur
EMI3.7
élevée.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Les produits obtenue par les procès de l'invention
EMI4.2
sont des agents de blocage A-adrnergir:ue et ils sont inféras-
EMI4.3
sants pour le traitement et la prophylaxie des affections coro-
EMI4.4
nariennes.
EMI4.5
L'invention est illustrée, snns être limitée, par les exemples suivants où les parties sont exprimes en poids.
EMI4.6
EXTMPT.E 1 On agit 1 partie de cysnhydrlne du 2naphtaldhyde, 20
EMI4.7
parties d'acide acétique glacial, 16 parties d'actine et 0,4
EMI4.8
partie de palladium à 70% sur charbon sous otmospnhre d'hydrogène à la tenpf rature ambiante et sous la pression atmosphérique pon- danst 20 heures. Le mélange est filtré et le filtrat est évnpor z sec sous pression réduite. Le résidu est chauffé à 100 C avec 50 parties d'une solution in d'hydroxyde de sodium peu* mit 30 minutes.
Le m41une est refroidi et extrait à l'aide de 30 parties 01ther.
La phase thre est extraite à l'aide de 50 parties d'acide chlorhydrique 0,5!î. On ajoute 20 parties de solution ?N d'hydro- xyrfe de sodium à In phase aqueuse acide et le mlnri;er est extrait par 50 parties d'ther. L'extrait éth'rz ont love à l'eau, stch(; sur culfate de nr"l"n/.!'1:/f1 anhydre et évnparé h sec. Le rnidu est nfit(< avec 10 parties d'acétate d'?thyle froid, Le mélange est filtré et le filtrat est {.vapor à sec. Le résidu est cribtnllibe dnns ripa- c(tate d'thyle et donne le -isopropy,aminawl-nrpht-wy1-Nttanal.; point de fucion 1O5-1O6*C Le chlorhydrnte correspondant a un point de fusion de 14 C, le bromhydrate correspondant e un point de fu- sion de i,7-'C et le col correspondant avec l'neide (+)-tnrtri'iue
EMI4.9
a un point de fusion de 172-173 C- (tous recristallisés dans un
EMI4.10
st'"lrnçe fthanol ... acétate d'thyle).
Ln cynnhydrine du 2"naphtald'hyde utilisa corMe produit de départ peut être obtenue cl'J:l1!l1e Mit! Une solution (1( 1,3 prt1e de cyanure do potnsxinm duits lu parties d'eau ert :a/lnnzpe avec une solution de 1,5 pnrtI0 de 2-no-phtr.1d'hyle dtms 30 parties d.*.'ther, et additionnée à 0 C
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
d'um: solution it- 1 prrtie cP::>c1<Je :::ulfur1(;uo dans 15 partie": d'eru. Le :nr 1^nc est l''r.H,'( pen<'rmt 5 minutes h O'>C. t.o -;\,'lf1:Ie est f5>'oflr î et 1 lil,note rtllt'ri8 cet 3nv<!'e â l'eau, ntclJQ nur sulfate de magnésium anhydre puis évaporée à sec. Le rcidu est; cristAll1 sI. dfl113 .1.'ther de pétrole (point (1'bul1J. tion 60- 80*C)e et l'on obtient ninri la cynnyt9ri.n: Ou 2¯nnphtnlrf 'l'y'y, point o fusion 1"C.
...................."""""-1,, ha procédé dc .. :ï: G'l'!.'B l,est repris 'r1'' . en utilisant 1 pnrtie de cypnure de 2-naphtoyle nu lieu de 1 partie de cyrnhy- drine du 2 nf'htDl{'j/hyde, on obtient insi le 2-1l)propylc',1no- 1-n:pht-2-Yl-ttxrntli point de fusion 105-ln6 C.
E'I2.H Un m'Inge de 0,1 partie de p:->1ls,IJ1um à %i sur charbon et de 10 pprties druide sc'tique glnc1:,,1 cet rgite en ftnoKhre d'hydrogène sous la pression et:aospb-4ri tue et à la tc"t;>(rr>ture l1!nbi!-1nte jusqu'à fin d'absorption de l'hydrogène. On ajoute à. ce n,llpn;7,e une solution de 1 partie d'azidure e 2-nophtscyle rlms 15 parties d'acide acétique glacial et 15 parties d'acétone. Le .m nge est agit*' en atmosphère d'hydrogène à lp te pfr: turc "-- binnte et sous 1-1 presr-ion atosyoicrit;ze jusqu'à fin d'absorption de l'hydrogène. Le lange est filtre, et le filtrat est 8,"<'1 t')f:: . d'une solution éthfr{c d'acide chlorhydrique jusqu'à rt'pction ncide (environ pH 3).
Le n''lnn6e ert filtré, le r/:l.1u caille eet mis en solution dents 50 parties d'eau, et In solution est renoua basique per une solution concentrée d'hydroxyde de O'111;:1. te ::1"- lpnca est filtré, et le r<5ridu solide est crista7.lirt dnns l*'t!"'- nol aqueux. On obtient ainsi le ?-iwopxapylr:ina-1-n prt-:?-yl¯ l1"nol, point ve fusion 10-3.±, C.
,rr ' .lx. On réduit bzz partie d'oxyde de platine dans 5 parties zip noide acétique gincial en atmosphère d'hydrogne à la température tt1!.b1onte at nous la pression antsphtrite. On ajoute 1,2 partie
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
de Aina,csty3,zxp:1'¯n c dr.ns 40 parties d'l"c1dlJ I1cdt1ue glnclnliputc 15 pnrties dencètone, et lu Viande ont r.i t!< en Rtnsphr h':zn<y In hH1plr tur nnb!"!itt! et rouz In pression 3tnophi<tique 3u;Gtu absorption Oc 1750 parties en volume d'hydrocèno. h'ct tone est chnpst'e pnr ry^Sart3czn et Il solution i'fvi,ciïkit' est 7i'f tt ptt 3 environ pnr addition d'une solution Ith(rl'" snturto tPN1dù chlorhydrique gnzoux,, lin solution et li.
0-mnteu du nrf}.1ul t c:d....nol1Íl0, r,Et produit SO,d"Ml1de e::t m(.l.'t1C' Avec 50 parties d'eau et le rn'Wltze est lnvr. par 40 pnri;ios d't'ther.
La solution Ih1UOUr-O oct rendue bpciquc pnr addition d'une solution concentrât 'hy(1roxyde de codluni, et 1 mélange est filtre'. Le résidu sal,3,c est cristallisé dans l'tthM()l aqueux et l'on obtient ninsi le 2-1r.opl',)pyln'r.ino...l-nnpht"2..yl...tthf1n,,1, point (le fur.:t.ol1 1O5-1O6 C. n E V B N r ICA T ION S 1,- procédé de préparation de dérivas nphtai':z3c,ues de
EMI6.2
toriiulee.
OO¯CnOH.CII2.I/nn l
EMI6.3
où R représente le radical isopropyl, isobutyle ou butyle secon-
EMI6.4
dé re, et le noyau naphta1611que peut porter un ou plusieurs substituants halogène et/ou un ou plusieurs substituants nlkyle ou alkoxy ne eo'aptr-nt par: plus de 4 atomes de carbone, 'tin si que de leurs sels non toxiques acceptables en pl111r"13c1e, cnrpctrise en ce qu' on forme 1n situ un eo.:pos nain?' de formules
EMI6.5
EMI6.6
ou A est le radical CO ou CHOH.. et le noyau n<->phtnl<'ni,nu<ï peut porter des substituant , Ili, 1-iu plus haut, et on feit ensuite r(.ttg1r co CQ'lpaI'\0 nvec un cO:
T1por-é enrbariylt. de formule R2.CO.R), où 1\2 représente un nto,im d'hydrogène et n3 ropresente le rndioml isopropylom ou bien R 2 reprisant* le rn1c1 ,'ti1yle et
<Desc/Clms Page number 7>
R3 représente le radical .méthyle ou éthyle, dans des conditions réductrices.
2.- procédé suivent la revendication 1, caractérisé
EMI7.1
en ce que les substituants du noyau na, htalsrrique sont des atomes de chlore ou de brome ou des radicaux méthylej éthyle, methoxy ou éthoxy.
3.- Prodédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les sels des dérivés naphtaléniques sont des sels d'acides inorganiques, par exemple des chlorhydrates, des brom- hydrates, des phosphates au des sulfates, ou des sels d'acides organiques, par exemple des oxalates, des lactates, des tartrates, des acétates, des* salicylates ou des citrates,
4.- procède suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisa en ce que les composas aminés sont formés in situ par réduction de cyanure correspondent de 2-naphtoyle, par
EMI7.2
réduction de la cyanhydrine dérivée du 2. naphta.dchyde corres'- pondent, par réduction du dérivé Q-bonzyl.
ou Q-bonzyloxyenrbonylA de cette cyanhydrinep par réduction du dérivé û-benssylé ou 2-benzyl. xycarbunylc des composas aminés dans lesquels A représente le ra- dical CHOII, ou par réduction diWG'"'.t.7.irCiil<:f''yiniitlt.i.t:n .ri'e :7C%n"r' dant, de l'azidure de 2-naphtacyle correspondante du 1-.rwpht..2 .y,..,. ! nitroethanol correspondant, du 2-benzyla-nlnoacétylnaphtalene cor- respondant, du 2-nltroacétylnsphtalène correspondant ou du 2- benzyloxycarbonylaîiilnoacétylnnphtalèno correspondant.
5.- procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est exécuté à l'aide d'hydrogène et d'un catalyseur d'hy-
EMI7.3
drogenation, par exemple le palladium sur charbon, éventuollenont dans un solvant ou dans un diluant inerte, par exemple le n.'thn.
, nol aqueux ou l'acide acétique glacial, et/ou si dans la composé carbonylé R2 représente le radical méthyle et R représente le radical méthyle ou éthyle, dans un excès du composé carbonylé, ou à l'aide d'un hydrure métallique, par exemple le borohydrurc du so-
EMI7.4
dium éventualleraent dans un solvant ou un diluant inerte, par '
<Desc/Clms Page number 8>
exemple le méthanol ou l'éthanol aqueux, et/ou dans un excès du composé carbonylé, ou à l'aide d'hydrure de lithium aluminium, éventuellement dans un solvant ou un diluant inerte,
pr exemple l'éther,
6.- procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il utilise de l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation et est exécuté sous la pression atmosphérique ou sous une pression plus élevée et à la température ambiante ou à une température plus élevée.
7.- Procédé de préparation de dérivés naphtaléniques suivant les revendications 1 à 6, en substance comme décrit ci. dessus avec référence particulière aux exemples.
8.- Dérivés naphtaléniques de formule:
EMI8.1
où R1 a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, et le noyau naphtalénique peut être substitua, comme indiqué dnns la revendication 1, ainsi que leurs sels non toxiques accepta- bles en pharmacie, préparée par un proédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 7.