CH542870A

CH542870A - Procédé de préparation de dérivés de 3,2-benzoxayzépine

Info

Publication number: CH542870A
Application number: CH389172A
Authority: CH
Inventors: Pifferi Giorgio; Consonni Pietro
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1971-03-18
Filing date: 1972-03-16
Publication date: 1973-10-15
Also published as: AR192279A1; IL38790A; ES400888A1; ES400916A1; GB1381661A; CA959053A; CH549592A; CH536853A; BE780883A; NL7203636A; DE2212620A1; IL38790A0

Description


  
 



   La présente invention a pour objet un procédé de   prépa-    ration de dérivés de 3,2-benzoxazépine de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est en la position 7 ou 8 du noyau de benzoxazépine et représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un radical halogéno.



   On peut transformer les composés (I) obtenus en composés dans lesquels l'atome de H en position 2 est remplacé par un groupe alcoyle, alcényle, hydroxyalcoyle, acyle, amidino ou carbamoyle substitué ou non. Les groupes   acyle   peuvent dériver d'acides aliphatiques pouvant contenir aussi des doubles liaisons, des acides aromatiques représentés essentiellement par l'acide benzoïque et l'acide benzoïque halogéno-, nitro-, amino- ou alcoxy-substitués.

   des acides hétérocycliques tels que l'acide   l-pipéridinecarboxylique,    I'acide 4   morpholinoearboxylique,    l'acide   l-pyrrolidinecarboxylique,   
I'acide   4-méthyl-l -pipérazinecarboxylique.    Les substituants sur le fragment carbamoyle sont choisis généralement parmi un groupe alcoyle inférieur, hydroxy (alcoyle inférieur), alcényle, phényle et un radical halogéno, un groupe phényle nitro- ou amino-substitué.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé par la cyclisation des dérivés d'hydroxylamine N,O-disubstituée correspondant à la formule   Il:   
EMI1.2     
 dans laquelle R et R2 ont la signification ci-dessus, et   R:î    est un groupe alcoyle ou aralcoyle, en ]es   1,2,4,5-tétrahydro-3,2-    benzoxazépines de formule III correspondante, suivie d'une hydrolyse aqueuse alcaline. On effectue la fermeture du noyau par un traitement thermique avec une base forte telle que. par exemple, un hydroxyde alcalin dans un solvant organique approprié qu'on choisit de préférence parmi les alcanols inférieurs.



   On peut préparer les dérivés d'hydroxylamine de départ par la réaction de sel de métal alcalin d'hydroxyuréthane avec des halogénures de phénéthyle ayant, en position ortho du noyau benzénique, des substituants appropriés qu'on peut par la suite transformer facilement en des groupes   l-halo-    géno-(alcoyle inférieur). Par exemple, lorsqu'on désire le composé de formule   II    dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on utilise le bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle obtenu par hydrogénation de   1'o-(2-bromoéthyl)-benzaldéhyde.   



  On transforme ensuite   l'O(o-acétoxyméthylphénéthyl)-N-carb-    éthoxyhydroxylamine obtenue en le composé hydroxyméthyle respectif par scission hydrolytique avec un hydroxyde de métal alcalin. Après traitement avec un hydracide, on obtient le composé de formule   II    où R est un atome d'hydrogène.



   Dans certains cas la protection du groupe o-(l-hydroxyalcoyle) sur l'halogénure de phénéthyle, par acylation, n'est pas nécessaire. Notamment, lorsque R est un groupe alcoyle inférieur, on peut condenser directement un sel métallique d'un hydroxyuréthane avec un halogénure d'o-(l-hydroxyalcoyle)-phénéthyle pour obtenir un composé de formule:
EMI1.3     
 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur.   R2    a la signification ci-dessus et   R3    est un groupe alcoyle ou aralcoyle.



   On peut alors facilement transformer ces composés en composés de formule   II.   



   On peut transformer le composé de formule I par des réactions chimiques simples en d'autres composés ayant le radical R, à la place de l'hydrogène en position 2 dans la formule I. Ainsi, on obtient les composés dans lesquels   Rl    est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle par la réaction des   1,2.   



     4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépines    avec des halogénures d'alcoyle inférieur ou d'alcényle. ou lorsque   Rl    est un groupe méthyle, également par chauffage avec un mélange d'acide formique et de formaldéhyde. On prépare des composés dans lesquels R1 est un groupe acyle par acylation de l'atome d'azote en position 2 avec des réactifs connus tels que des halogénures d'acyle en présence d'une base azotée tertiaire ou d'un anhydride de carboxy-acide. On peut aussi faire réagir l'atome d'azote du noyau ayant 7 membres avec d'autres ré  actifs pouvant être transformés encore en les composés finals de formule I.

  Par exemple, lorsque R1 est un groupe carbamyloxyalcoyle, on peut utiliser un oxyde d'alcoylène au premier stade, puis on peut convertir le groupe 2-hydroxyalcoyle en le groupe carbamyloxyalcoyle par un traitement avec un mélange de cyanate de sodium et d'acide chlorhydrique dans un solvant approprié. On peut utiliser ce dernier procédé pour la préparation de la   2-carbamoyl-l ,2,4,5-tétrahydro-3,2-    benzoxazépine en partant du composé 2-non substitué. De préférence, on prépare des composés de formule I de l'invention dans lesquels R1 est un groupe carbamoyle disubstitué en faisant réagir l'halogénure de carbamoyle disubstitué correspondant avec la   1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine    en présence d'une base organique forte.



   Selon une variante, on peut préparer ces composés en fai    sant réagir un chlorure de 1,2,4, 1,2.4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazé-    pine-2-carbonyle choisi avec une amine choisie. Lorsqu'on choisit l'amine parmi des noyaux hétérocycliques contenant de
I'azote tels que la morpholine ou la pipéridine, le composé obtenu est un composé de formule I dans laquelle R1 représente un groupe acyle hétérocyclique.



   D'autres réactifs chimiques connus peuvent convenir pour introduire en position 2 les substituants désirés, par exemple le cyanamide dans le cas du groupe amidino et le formaldéhyde dans le cas du groupe hydroxyméthyle. Selon un moyen préféré de conduire la fermeture du noyau en composé de formule III, on ajoute goutte à goutte une solution alcanolique contenant une quantité équimoléculaire d'un hydroxyde de métal alcalin, à la température ordinaire. à une solution alcoolique du dérivé d'hydroxylamine de formule   II.   



  On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant une période de temps variable, et de préférence pendant 2 à 4 heures. La réaction se poursuit avec la formation d'un halogénohydrate qu'on bloque en tant que sel métallique au moyen de l'hydroxyde de métal alcalin. Après agitation, on laisse reposer la solution pendant quelques heures à la température ordinaire, puis on l'évapore sous vide. On reprend le résidu avec du diéthyléther et on sépare par filtration le précipité inorganique. On évapore alors le filtrat et on distille le résidu sous vide en abandonnant les premières fractions lorsque R est un groupe alcoyle inférieur du moment qu'elles peuvent contenir quelques impuretés telles que des dérivés de (phénéthylvinyl substitué)-hydroxylamine. Le résidu de la distillation peut contenir d'autres impuretés qui dérivent d'une cyclisation intermoléculaire.

  Lorsqu'on désire des composés ayant un substituant dans le noyau aromatique, un procédé approprié nécessite l'emploi de composés de départ de formule Il dans laquelle   R    a la signification appropriée. par exemple chloro, nitro ou acylamino.



   Les nouveaux composés décrits ici ont un intérêt pharmacologique comme agents anti-inflammatoires ou actifs sur le système nerveux central. Leur action sur le système nerveux central est essentiellement caractérisée par les effets hypnotiques. sédatifs ou myorelaxants. Dans certains cas, ces composés présentent aussi un effet de soulagement de l'angoisse.



   Pour rendre compte de l'activité anti-inflammatoire. dans des opérations représentatives. on a essayé les composés des exemples 5, 8,   Il,    12 et 20 chez des rats contre l'oedème induit par la carragénine à une dose de 100 mg par kg par voie buccale, ce qui correspond à environ 1/10 à environ 1/5 des valeurs   DL: > ',.    On a trouvé que le pourcentage de diminution de l'oedème induit par la carragénine était compris entre environ 25 et environ 30. On a pris la diminution de l'activité spontanée chez les souris après l'administration intrapéritonéale d'une quantité efficace des composés comme étant une mesure de l'effet sédatif, tandis que la diminution de la coordination motrice et du réflexe de redressement était en   rela-    tion avec les propriétés hypnotiques.

  On a évalué les caractéristiques myorelaxantes en considérant le tonus du corps, tandis qu'on a mesuré l'effet soulageant l'angoisse en se basant sur la réponse d'évitement conditionnée secondaire. Lors d'opérations représentatives, des quantités d'environ 10 à environ 100 mg par kg, i.p. des composés des exemples 4, 9 et 12 se sont montrés efficaces sur les paramètres précités.



   Les caractéristiques biologiques avantageuses de ces composés sont en général associées avec une toxicité basse du moment qu'on a trouvé que la dose   DLUo    chez les souris était supérieure à 500 mg par kg i.p.



   Les exemples suivants décrivent en détail la préparation de ces nouveaux composés.



  Exemple 1:
 a)   2-carbé t hoxy-1,2,4,5-tétrahyd ro-3,2-benzoxazé pine.   



   On a ajouté goutte à goutte une solution de 19,8 g (0,3 mole) d'hydroxyde de potassium à 85   Olo    dans 800 ml d'éthanol, à la température ordinaire, à une solution agitée de 90 g (0,3 mole) d'O-(o-bromoéthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 2800   ml    d'éthanol. On a poursuivi l'agitation pendant 4 heures, puis on a évaporé à sec le mélange sous vide. On a repris le résidu avec du diéthyléther et on a séparé les sels inorganiques par filtration. On a évaporé le filtrat, on a distillé le résidu et on a récolté les fractions bouillant entre 140 et   1450    C/0.2 mm de Hg. On a obtenu 53,4 g (rendement de   82 O/o).   



   Analyse:
 Calculé pour   C1i,H15NO:   
 C 65,14 H 6,83 N 6,33
 Trouvé : C 64,89 H 6.46 N 6,50
 b)   1.2,4.5-tétrnhydro-3,2-henzoxazépine.   



   On a ajouté une solution de 22,5 g (0,34 mole) d'hydroxyde de potassium dans 30   ml    d'eau en agitant, à une solution de 49,4 g (0.22 mole) de   2-carbéthoxy-l ,2,4,5-tétrahydro-    3.2-benzoxazépine dans   300 ml    d'éthanol. On a chauffé la solution à reflux pendant 4 heures et on a séparé le solvant sous vide. On a repris le résidu avec du diéthyléther, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre.



  Après évaporation on a obtenu un résidu qu'on a cristallisé dans du di-isopropyléther pour obtenir 28.8 g (86,8   O/o)    de 1,2, 4.5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine qui fondait à 87-880 C. Le chlorhydrate préparé avec de l'acide chlorhydrique dans une solution de diéthyléther fondait à   190-192O    C.



   Analyse:
 Calculé pour   C!,H11NO:   
 C 72.45 H 7,43 N 9,39
 Trouvé : C 72.36 H 7,66 N 9.59
Exemple 2:
 a)   2-carbéthoxy-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-   
 benzoxazépine.

 

   On a   tralté    une solution de 18,5 g d'O-[o-(l-chloroéthyl)phénéthyl]-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 130   ml    d'éthanol avec 3.85 g d'hydroxyde de potassium dans 55   ml    d'éthanol selon le procédé décrit dans l'exemple 1.



   On a séparé le produit final par distillation en récoltant la fraction bouillant à   115       C/0,l    mm de Hg. On a jeté la fraction bouillant à   100  C/0.2 mm    de Hg qui contenait le produit secondaire. c'est-à-dire l'O-(o-vinylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine. On a ainsi obtenu 7,8 g de 2-carbéthoxy- I -méthyl- 1.24.5 -tétrahydro-3,2-benzoxazépine.



   Analyse:
 Calculé pour   C1:,H17NO3:   
 C 66,38 H 7,28 N 5,95
 Trouvé : C 66,01 H 7,50 N 5,76  
 b) 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.



   On a obtenu ce composé en procédant comme dans l'exemple 1 b), en utilisant comme matière de départ le composé de l'exemple 2 a). On a isolé la 1-méthyl-1,2,4,5-tétra- hydro-3,2-benzoxazépine comme chlorhydrate avec un rendement de   76 oxo    Il fondait à 193-1940 C.



   La base libre, qu'on a obtenue en traitant avec du bicarbonate de sodium une suspension aqueuse du chlorhydrate, suivie d'extraction au diéthyléther, bouillait à 700 C/ 0,1 mm de Hg.



   Analyse:
 Calculé pour   CloHl3NO . HCI:   
 Cl 17,76 N 7,02
 Trouvé : Cl 17,71 N 7,13
Exemple 3:
 2-carbamoyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
 A une suspension agitée de 1,95 g (0,0296 mole) de cyanate de sodium dans 125   ml    de toluène anhydre, on a ajouté goutte à goutte 0,029 mole d'acide chlorhydrique dans le toluène à environ - 100 C.



   Après deux heures, on a ajouté une solution de 3,1 g (0,0208 mole) de   1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine    dans   30ml    de toluène anhydre et on a continué l'agitation à   100    C pendant trois heures. On a laissé reposer le mélange réactionnel dans un réfrigérateur pendant une nuit puis on a récolté le précipité, on l'a lavé à fond avec de l'eau et on l'a recristallisé dans de l'éthanol à 80 %, pour obtenir 2,35 g de 2-carbamoyle-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine qui fondait à 172-1730 C. Le rendement était de 58,7%.



   Analyse:
 Calculé pour   C10H12N2O2:   
 C 62,50 H 6.30 N 14,57
 Trouvé : C 62,20 H 6,40 N 14,56
Exemple 4:
 2-carbamoyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,20benzoxazépine
 On a préparé le composé selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant la 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine comme matière de départ. Le rendement était de 60   O/o .    Elle fondait à 128-129  C.



   Analyse:
 Calculé pour   C@H@N2O2:   
 C 64.08 H 6,84 N 13,56
 Trouvé : C 63,61 H 7,08 N 13,51
Exemple 5:
 1,2-diméthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
 A   1,1 mi    d'acide formique à   990/o,    on a ajouté   1 g    (0,0061 mole) de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 0,45   ml    de formaldéhyde à 38 %. Après avoir chauffé à 60-70  C pendant environ 6 heures, on a chassé par distillation l'excès d'acide formique. On a alcalinisé le résidu avec du carbonate de sodium. puis on l'a extrait plusieurs fois avec du diéthyléther. Après avoir lavé à l'eau et séché la solution organique, on l'a évaporée. On a distillé le résidu à 60  C/0.1 mm de Hg poyr obtenir 0.6 g de 1,2-diméthyl-1,2,4, 5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.



   Analyse:
 Calculé pour C11H15NO:
 C 74,58 H 8,54 N 7.91
 Trouvé : C 74.81 H 8,57 N 7,70
Exemple 6:
 2,butyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
 On a chauffé un mélange de 3,27 g (0,02 mole) de 1méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine, 5.5 g (0.04 mole) de bromure de butyle et 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium en agitant pendant 3 heures à   900    C et pendant encore 4 heures à 1200 C. Après refroidissement, on a repris le mélange réactionnel dans du diéthyléther et on a séparé par filtration le résidu inorganique. On a alors évaporé le filtrat sous vide et on a rectifié le résidu en récoltant la fraction bouillant à 900 C/0,1 mm de Hg. On a obtenu 2,3 g de 2butyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,20benzoxazépine.



   Analyse:
 Calculé pour C14H21NO:
 C 76,66 H 9,65 N 6,39
 Trouvé : C 76,63 H 9,68 N 6,44
Exemple 7:
 Sulfate de 2-guanyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
 On a chauffé à reflux 1,15 g de chlorhydrate de   1,2,4.5-    tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 0,25 g de cyanamide dans 20 mi de toluène anhydre en agitant pendant 6 heures. On a filtré le précipité puis on l'a dissous dans 15   ml    d'éthanol chaud. Après avoir séparé par filtration les impuretés insolubles, on a ajouté à la solution 0,6 ml d'acide sulfurique concentré. On a récolté le précipité formé par l'addition de diéthyléther et la réfrigération de la solution. On a obtenu 1,4 g de sulfate de   2-guanyl-1,2.4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazé-    pine. Point de fusion 197-1980 C (dans l'éthanol).



   Analyse:
 Calculé pour C10H13N3OH2SO4:
 C 41,52 H 5,23 N 14.52    Trouvé : C 40,97 H 6,00 N 13,83   
Exemple 8:    2-diéthylcarbamoyl -l -méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-   
 benzoxazépine
 A une solution de 2,45 g de   l-méthyl-l,2.4,5-tétrahydro-    3,2-benzoxazépine et 2,02 g de triéthylamine dans 25   ml    de benzène anhydre, on a ajouté goutte à goutte   2,17 g    de chlorure de diéthylcarbamoyle à la température ordinaire. Après avoir chauffé à reflux pendant 17 heures, on a lavé la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 2% puis avec du NaOH à 5 % et finalement avec de l'eau. On a distillé le résidu obtenu par évaporation du solvant à 140 C/ 0,1 mm de Hg pour obtenir 2.2g de 2-diéthylcarbamoyl-lméthyl- I ,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.



   Analyse:
 Calculé pour   Cl-,H,,N.,O.,:   
 C 68.65 H 8.45 N 10.67
 Trouvé : C 68,84 H 8,60 N 10.47
Exemple 9:
 1-méthyl-2-(3-méthyl-2-buténoyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3,2
 benzoxazépine
 A 1,55 g de chlorure de 3-méthyl-2-buténoyle dans 15 ml de dichlorométhane, on a ajouté goutte à goutte en agitant 2,12 g de   I-méthyl-l .2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine    dans 23   ml    de dichlorométhane et 2.02 g de triéthylamine. On a chauffé la solution à reflux pendant environ 3 heures. puis on l'a lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5   Oio.    du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau. On a distillé le résidu obtenu par évaporation du solvant à 145  C/0.2 mm de Hg pour obtenir 2.3 g de   1 -méthyl-2-(3-méthyl-2-buténoyle)-l .2,4,    5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.

 

   Analyse:
 Calculé pour C15H19NO2:
 C 73,44 H 7.81 N 5.71
 Trouvé : C 73,60 H 7.90 N 5,41  
Exemple 10:
 a) Chlorure de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-    benzoxazépine-2-carbonyle.   



   On a ajouté une solution de 5,05 g de 1-méthyl-1,2,4,5tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 4,8   ml    de triéthylamine dans 50   ml    de toluène anhydre à 3,67 g de COCl2 dans 200   ml    de toluène anhydre à 0-50 C. On a gardé le mélange à la température ordinaire pendant 6 heures, puis on l'a chauffé à 800 C pendant 2 heures. Après refroidissement, on a lavé la solution organique avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué puis avec de l'eau. Après avoir évaporé le solvant, on a distillé le résidu à 1300 C/0,03 mm de Hg. On a obtenu 5,2 g qui fondaient à 57-590 C.



   Analyse:
 Calculé pour   C11H32ClNO2.:   
 C 58,56 H 5,36 N 6,21 Cl 15,72
 Trouvé : C 58,46 H 6,38 N 6,36 Cl 15,54
 b) 2   -diallylcarbamoyl-1    -méthyl-1 ,2,4,5-tétrahydro-3,2-    benzoxazé pine.   



   On a ajouté une solution de 2,6 g de chlorure de l-méthyl 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine-2-carbonyle à 88% dans 20   ml    de dichlorométhane à la température ordinaire, à une solution de 2,23 g de di-allylamine dans 30 ml de dichlorométhane. On a alors chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures, et après avoir refroidi on l'a lavé avec de l'HCl à 5   Olo.    avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On a séché la couche organique sur du   NagSO4    et on l'a évaporée à sec. On a distillé le résidu à 140  C/0,02 mm de Hg. On a obtenu 2,3 g.



      A naly.ve:   
 Calculé pour C17H22N2O2:
 C 71,34 H 7,69 N 9,78
 Trouvé : C 71,02 H 7.85 N 10,00
Exemple   il :   
 1-méthyl-2-méthylcarbamoyl-1,2,4,5-tétrahydrox-3,2
 benzoxazépine
 On a ajouté goutte à goutte une solution de 1,37 g d'isocyanate de méthyle dans 10   ml    de diéthyléther à une solution de 1,96 g de   l-méthyl-l ,2,4,S-tétrahydro-3 ,2-benzoxazépine    dans 30   ml    de diéthyléther en agitant à   0-5t}    C. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on a évaporé à sec la   solutior    et on a distillé le résidu huileux à 1600 C/0,02 mm de Hg. On a obtenu 2.41 g.



   Analyse:
 Calculé pour C12H15N2O2:
 C 65.40 H 7,32 N 12,72
 Trouvé : C 65,52 H 7,38 N 12,74
Exemples 12   a    21:
 On a préparé les composés suivants selon les procédés décrits dans les exemples précédents:
EMI4.1     

Exemple 22:
 1-méthyl-2-diphénylcarbantoyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro
 3,2-benzoxazépine
 On a préparé le composé par le procédé décrit dans l'exemple 8 en utilisant comme composés de départ la 1méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine et le chlorure de diphénylcarbamoyle. Le rendement était de 83 O/o. Le produit fondait à 157-1580 C après cristallisation dans   l'éthanol.   



   Analyse:
 Calculé pour C23H21N3O4
 C 68,48 H 5,25 N 10,41
 Trouvé : C 67,90 H 5,48 N 10,26
Exemple 23:
 2-carbamoyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2
 benzoxazépine
 On a préparé le composé par le procédé décrit dans   Exemple    3 pour la   2-carbamoyl-l ,2,4,5-tétrahydro-3,2-benz-    oxazépine. Le rendement était de 60 % . Le produit fondait à 200-2020 C après cristallisation dans   Méthanol.   



   Analyse:
 Calculé pour C11H13N3O4:
 C 52,60 H 5,22 N 16,73
 Trouvé : C 52,35 H 5,28 N 16,74
Exemple 24:
 2-carbamoyl-7(8)-chloro-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2
 benzoxazépine
 En procédant comme décrit dans l'exemple 3, on a obtenu le composé désiré avec un rendement de 50   O/o .    Il fondait à   160-162 >     C après cristallisation dans l'éthanol.



  Exemple 25:   
 7(8)-chloro-I -méthyl -2-d iphénylcarbamoyl-l ,2,4,5-tétrahydro-
 3,2-benzoxazé pine   
 On a préparé le composé par le procédé décrit dans l'exemple 22 en utilisant la 7(8)-chloro-1-méthyl-1,2,4,5-tétra- hydro-3,2-benzoxazépine et le chlorure de diphénylcarbamoyle comme composé de départ. Le produit fondait à 1641660 C après cristallisation dans le méthanol. Le rendement était de 64   O/o .   



   On donnera ci-après quelques exemples de préparation de matières de départ.



   Préparation A:
 a) Bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle.



   On a agité une solution de 66 g d'o-(2-bromoéthyl)-benzaldéhyde dans 1,2 litre d'éthanol et   310ml    d'eau avec de l'hydrogène à la température ordinaire et la pression atmosphérique en présence de 7 g de PtO2 et de quelques cristaux de Fe2SO4 7H2O jusqu'à ce que l'absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène soit complète. On a alors filtré le mélange à travers du charbon et on a évaporé l'éthanol. On a extrait le résidu plusieurs fois avec du diéthyléther. On a séché les extraits réunis sur du   Na,SO ss    et on les a concentrés.



  On a mis le résidu en suspension dans un mélange de 200   ml    de 1:1,5 d'hexane et de di-isopropyléther et on l'a refroidi pour obtenir 52,5 g (78,8 %) de bromure d'o-hydroxyméthylphénéthyle qui fond à   61-62Ç)    C. On a acétylé le composé en le traitant avec un excès d'anhydride acétique au bain-marie pendant deux heures. On a isolé le composé final par distillation à 110  C/0.2 mm de Hg.



   b) O-(o-hydroxyméthylphénéthyl)-N-carbéthoxy
 hydroxylamine.



   On a agité un mélange de 75,2 g (0,33 mole) de potassium-N-hydoxyuréthane brut et 35,45 g (0,27 mole) de Nhydroxyuréthane ayant une pureté de 80    /o    dans 280   ml    de     Tableau 1   
EMI5.1     


 <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> p.e. <SEP>  C/mm <SEP> de <SEP> Hg <SEP> C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb> Exemple <SEP> N  <SEP> R <SEP> R1 <SEP> ou <SEP> p.f.

  <SEP>  C <SEP> (solvants) <SEP> Formule <SEP> Calculé <SEP> Trouvé <SEP> Calculé <SEP> Trouvé <SEP> Calculé <SEP> Trouvé
<tb> 12 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 50/0.1 <SEP> C10H13NO <SEP> 73,58 <SEP> 73,14 <SEP> 8,03 <SEP> 8,31 <SEP> 8,58 <SEP> 8,22
<tb> 13 <SEP> CH3 <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> 80/0.1 <SEP> C13H17NO <SEP> 76,81 <SEP> 76,92 <SEP> 8,43 <SEP> 8,48 <SEP> 6,89 <SEP> 6,69
<tb> 14 <SEP> CH3 <SEP> CO-CH3 <SEP> 86.87 <SEP> (hexane) <SEP> C12H15NO2 <SEP> 70,22 <SEP> 70,25 <SEP> 7,38 <SEP> 7,41 <SEP> 6,81 <SEP> 6,70
<tb> 15 <SEP> CH2 <SEP> # <SEP> 153-55 <SEP> (éthanol) <SEP> C20H33NO5 <SEP> 67,21 <SEP> 67,54 <SEP> 6,49 <SEP> 6,53 <SEP> 3,92 <SEP> 3,86
<tb> 16 <SEP> H <SEP> # <SEP> 132-33 <SEP> (éthanol/H2O) <SEP> C16N14CINO2 <SEP> 66,80 <SEP> 66,93 <SEP> 4,90 <SEP> 4,78 <SEP> 4,87 <SEP> 4,67
<tb> 17 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 200/0,4 <SEP> C17H15C1NO2 <SEP> 67,70 <SEP> 67,66 <SEP> 5,32 <SEP>  

   5,40 <SEP> 4,65 <SEP> 4,41
<tb> 18 <SEP> CH3 <SEP> CO-N(CH3) <SEP> 89-90 <SEP> (hexane) <SEP> C18H18N2O2 <SEP> 66,64 <SEP> 66,42 <SEP> 7,74 <SEP> 7,79 <SEP> 11,96 <SEP> 11,88
<tb> 19 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 160/0.02 <SEP> C16H22N2O2 <SEP> 70,04 <SEP> 70,12 <SEP> 8,08 <SEP> 8,14 <SEP> 10,21 <SEP> 10,10
<tb> 20 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 170/0.02 <SEP> C15H20N2O3 <SEP> 65,22 <SEP> 65,29 <SEP> 7,26 <SEP> 7,35 <SEP> 10,14 <SEP> 10,20
<tb> 21 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 180/0.01 <SEP> C15H22N2O4 <SEP> 61,20 <SEP> 61,32 <SEP> 7,54 <SEP> 7,56 <SEP> 9,52 <SEP> 9,60
<tb>   diméthylformamide à la température ordinaire pendant 10 minutes. On a alors ajouté goutte à goutte une solution de 70 g (0,27 mole) de bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle dans 58   ml    de diméthylformamide au cours de 15 minutes.

  On a poursuivi l'agitation pendant environ 1 heure à   750    C (pH final = 7). On a évaporé le solvant sous vide et on a repris le résidu avec 3 litres de diéthyléther. Après l'avoir lavée avec du NaOH à 5   O/o    et avec de l'eau jusqu'à neutralité, on a séché la solution sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée. On a introduit le résidu huileux dans une ampoule et on l'a chauffé graduellement jusqu'à 1500 C/0,5 mm de Hg pour éliminer le produit secondaire, c'est-à-dire l'acétate d'alcool o-vinylbenzylique et l'excès de N-hydroxyuréthane.

  Le résidu de la distillation qui pesait 36,7 g et contenait environ 85 O/o d'O-(o-acétoxyméthylphénéthyle)-N-carbéthoxyhydroxylamine a été dissous dans 320   ml    d'éthanol, et on a ajouté 138   ml    de NaOH en laissant la solution à la température ordinaire pendant 16 heures. On a alors évaporé le solvant sous vide et on a dissous le résidu dans le diéthyléther. Après l'avoir lavée à l'eau, on a séché la phase organique sur du sulfate de sodium puis on l'a concentrée pour obtenir 27 g   (88 O/o)      d'O-(o-hydroxyméthylphénéthyle)-N-    carbéthoxyhydroxylamine brut. On a obtenu un échantillon du composé pur par distillation à 1800 C/0,1 mm de Hg.



   c)   O-(o-bromométhylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxyl-   
 amine.



   On a versé une solution de 53,6 g (0,22 mole) d'O-(o   hydroxyméthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine    dans   310 ml    de dichlorométhane dans 1200 ml du même solvant saturé à   00 C    avec de l'acide bromhydrique sec. Après l'addiction. on a de nouveau saturé le solvant avec de l'acide bromhydrique et on a abandonné pendant 1 heure à la température ordinaire. Après avoir évaporé le solvant, on a trituré le résidu dans de 1'hexane pour obtenir 60 g d'O-(obromométhylphénéthyle)-N-carbéthoxyhydroxylamine qui fondait à   70-72     C.



   Préparation B:
 a)   Bromlere      d 'O-(I      -hydroxyéthyl)-phénéthyle.   



   A une solution de diéthyléther (1000   ml)    contenant le réactif de Grignard préparé à partir de 13.6 g de magnésium et 38 ml d'iodure de méthyle, on a ajouté 85.2 g d'o-(2-bromoéthyle)-benzaldéhyde dans 800   ml    de diéthyléther anhydre.



  Après 5 heures à   0"    C, on a traité la solution à   10-15     C avec 320   ml    de chlorure d'ammonium à   200/o.    On a évaporé la couche organique après l'avoir lavée à l'eau et séchée pour obtenir 70 g de bromure   d'o-(l-hydroxyéthyle)-phénéthyle    brut qui fondaient à   50-51D    C après cristallisation dans un mélange   1:1    de di-isopropyléther et d'hexane.



   b) O-[o-(hydroxyéthyl)-phénéthyl]-N-carbéthoxy
 hydroxylamine.



   A un mélange de 340 g de potassium-N-hydroxyuréthane à   60 oxo    et 150   ml    de N-hydroxyuréthane dans 1200   ml    de diméthylformamide anhydre, on a ajouté goutte à goutte 277 g de bromure   d'O-(I-hydroxyéthyl)phénéthyle    dans 450   ml    de diméthylformamide anhydre. On a gardé le mélange pendant 1 heure à   70"    C puis on a chassé par distillation le diméthylformamide jusqu'à environ la moitié du volume. On a versé le résidu dans 2000   ml    d'eau et on l'a extrait plusieurs fois au diéthyléther. On a lavé les couches organiques réunies avec de l'hydroxyde de sodium à 5 O/o puis avec de l'eau.

  Après évaporation du solvant, on a obtenu 227 g   d'O-[o-(l-hydroxy-      él hyl)-phénéthyle] -N -carbéthoxy-hydroxylamine    brut. Un échantillon du composé pur bouillait à   180-190  C/0,2 mm    de Hg.



   c) O-[o-(1-chloroéthyl)-phénéthyl]-N-carbéthoxy
 hydroxylamine.



   On a transformé le composé obtenu selon b) en le dérivé chloro correspondant en procédant comme décrit dans la préparation A, partie c), mais en utilisant l'acide chlorhydrique au lieu de l'acide bromhydrique. On a utilisé le composé brut final tel quel pour préparer la   2carbéthoxy-l -méthyl-1,2,4,5-    tétrahydro-3,2-benzoxazépine.



   REVENDICATION I
 Procédé pour la préparation d'un composé de formule:
EMI6.1     
 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R2, étant en position 7 ou 8 du système de benzoxazépine, représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule:
EMI6.2     
 dans laquelle hal est un atome d'halogène et R:, est un radical alcoyle ou aralcoyle, par chauffage dans un solvant organique en présence d'une base forte, et on hydrolyse avec un hydroxyde alcalin aqueux le dérivé 2-carbalcoxy ou 2-carbaralcoxy benzoxazépine obtenu.



   SOUS-REVENDICATIONS
 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on acyle l'atome d'azote d'un composé obtenu (I) pour préparer des composés N-acylés.

 

   2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un halogénure d'acyle.



   3. Procédé selon la sous-revendication 1. caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un cyanate alcalin ou un isocyanate organique pour obtenir un composé 2-N-carbamoyle ou 2-N-carbamoyle monosubstitué respectivement.



   4. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un halogénure de carbamoyle disubstitué, pour obtenir un composé 2-N-(carbamoyle disubstitué).



   5. Procédé selon la sousr-evendication 1, pour la double acylation du composé de formule I, caractérisé en ce qu'on 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

**ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. diméthylformamide à la température ordinaire pendant 10 minutes. On a alors ajouté goutte à goutte une solution de 70 g (0,27 mole) de bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle dans 58 ml de diméthylformamide au cours de 15 minutes. On a poursuivi l'agitation pendant environ 1 heure à 750 C (pH final = 7). On a évaporé le solvant sous vide et on a repris le résidu avec 3 litres de diéthyléther. Après l'avoir lavée avec du NaOH à 5 O/o et avec de l'eau jusqu'à neutralité, on a séché la solution sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée.

On a introduit le résidu huileux dans une ampoule et on l'a chauffé graduellement jusqu'à 1500 C/0,5 mm de Hg pour éliminer le produit secondaire, c'est-à-dire l'acétate d'alcool o-vinylbenzylique et l'excès de N-hydroxyuréthane. Le résidu de la distillation qui pesait 36,7 g et contenait environ 85 O/o d'O-(o-acétoxyméthylphénéthyle)-N-carbéthoxyhydroxylamine a été dissous dans 320 ml d'éthanol, et on a ajouté 138 ml de NaOH en laissant la solution à la température ordinaire pendant 16 heures. On a alors évaporé le solvant sous vide et on a dissous le résidu dans le diéthyléther. Après l'avoir lavée à l'eau, on a séché la phase organique sur du sulfate de sodium puis on l'a concentrée pour obtenir 27 g (88 O/o) d'O-(o-hydroxyméthylphénéthyle)-N- carbéthoxyhydroxylamine brut.

On a obtenu un échantillon du composé pur par distillation à 1800 C/0,1 mm de Hg.

c) O-(o-bromométhylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxyl- amine.

On a versé une solution de 53,6 g (0,22 mole) d'O-(o hydroxyméthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 310 ml de dichlorométhane dans 1200 ml du même solvant saturé à 00 C avec de l'acide bromhydrique sec. Après l'addiction. on a de nouveau saturé le solvant avec de l'acide bromhydrique et on a abandonné pendant 1 heure à la température ordinaire. Après avoir évaporé le solvant, on a trituré le résidu dans de 1'hexane pour obtenir 60 g d'O-(obromométhylphénéthyle)-N-carbéthoxyhydroxylamine qui fondait à 70-72 C.

Préparation B: a) Bromlere d 'O-(I -hydroxyéthyl)-phénéthyle.

A une solution de diéthyléther (1000 ml) contenant le réactif de Grignard préparé à partir de 13.6 g de magnésium et 38 ml d'iodure de méthyle, on a ajouté 85.2 g d'o-(2-bromoéthyle)-benzaldéhyde dans 800 ml de diéthyléther anhydre.

Après 5 heures à 0" C, on a traité la solution à 10-15 C avec 320 ml de chlorure d'ammonium à 200/o. On a évaporé la couche organique après l'avoir lavée à l'eau et séchée pour obtenir 70 g de bromure d'o-(l-hydroxyéthyle)-phénéthyle brut qui fondaient à 50-51D C après cristallisation dans un mélange 1:1 de di-isopropyléther et d'hexane.

b) O-[o-(hydroxyéthyl)-phénéthyl]-N-carbéthoxy hydroxylamine.

A un mélange de 340 g de potassium-N-hydroxyuréthane à 60 oxo et 150 ml de N-hydroxyuréthane dans 1200 ml de diméthylformamide anhydre, on a ajouté goutte à goutte 277 g de bromure d'O-(I-hydroxyéthyl)phénéthyle dans 450 ml de diméthylformamide anhydre. On a gardé le mélange pendant 1 heure à 70" C puis on a chassé par distillation le diméthylformamide jusqu'à environ la moitié du volume. On a versé le résidu dans 2000 ml d'eau et on l'a extrait plusieurs fois au diéthyléther. On a lavé les couches organiques réunies avec de l'hydroxyde de sodium à 5 O/o puis avec de l'eau.

Après évaporation du solvant, on a obtenu 227 g d'O-[o-(l-hydroxy- él hyl)-phénéthyle] -N -carbéthoxy-hydroxylamine brut. Un échantillon du composé pur bouillait à 180-190 C/0,2 mm de Hg.

c) O-[o-(1-chloroéthyl)-phénéthyl]-N-carbéthoxy hydroxylamine.

On a transformé le composé obtenu selon b) en le dérivé chloro correspondant en procédant comme décrit dans la préparation A, partie c), mais en utilisant l'acide chlorhydrique au lieu de l'acide bromhydrique. On a utilisé le composé brut final tel quel pour préparer la 2carbéthoxy-l -méthyl-1,2,4,5- tétrahydro-3,2-benzoxazépine.

REVENDICATION I Procédé pour la préparation d'un composé de formule: EMI6.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R2, étant en position 7 ou 8 du système de benzoxazépine, représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule: EMI6.2 dans laquelle hal est un atome d'halogène et R:, est un radical alcoyle ou aralcoyle, par chauffage dans un solvant organique en présence d'une base forte, et on hydrolyse avec un hydroxyde alcalin aqueux le dérivé 2-carbalcoxy ou 2-carbaralcoxy benzoxazépine obtenu.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on acyle l'atome d'azote d'un composé obtenu (I) pour préparer des composés N-acylés.

2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un halogénure d'acyle.

3. Procédé selon la sous-revendication 1. caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un cyanate alcalin ou un isocyanate organique pour obtenir un composé 2-N-carbamoyle ou 2-N-carbamoyle monosubstitué respectivement.

4. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un halogénure de carbamoyle disubstitué, pour obtenir un composé 2-N-(carbamoyle disubstitué).

5. Procédé selon la sousr-evendication 1, pour la double acylation du composé de formule I, caractérisé en ce qu'on

fait réagir ce composé d'abord avec le phosgène et ensuite avec une amine organique.

6. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé obtenu de formule I avec le cyanamide pour préparer le dérivé 2-guanyle.

REVENDICATION II Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication I pour préparer des composés N-alcoylés ou alcénylés par alcoylation ou alcénylation.