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1 ayant Pour objet :" 0 COMPOSIOIOXII VHAIMOBttf2lQUO * 8 A 8 t Z) c ' 't '"" f i N ou DluN i ! 4 De ce composé".
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La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques utilisables en médecine pour lutter contre les tumeurs maligneset en particulier, à des compositions contenant de la protamine, On a observe que les tumeurs malignes présentent
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novinaloniaitt un dc3Yslaafulat e:
Vtliissunt accompagné par la formation de dépôts do fibrine sur les cellules cancéreuses qui progressent. le dépôt de fibrine à partir des humeurs
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a été attribu à la diffusion, z partir de la tumeur, d'un facteur coagulant provoquant la formation de fibrine partir d fibrinogène et, comme les cellules tumorales ne
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présentent p-n d'activités fibrinolytique, la fibrine se trou- ve incorporée nana les tissus de la tumeur en cours de dévem lo; iment. Lu formation de fibrine ainsi que lteiapôohement de ?t..'''/e.uion en fibrinogène semblent $tre essentiels au ':1."xm"'Otlir de la tumeur.
On a observé qu'un certain nombre de substances p0t:ac)<'nt la propriété d' inhiber l'action coagulante du 0,06?# et un type de substance possédant ces propriétés inhibitriees u un degré marqué est la protamine, ainsi que ses sels tels que le sulfate de protamïne. En conclusion des essaie aux quels on a procédé, on a maintenant établi que l'administra- tion de protamine ou de sels de protamine, particulièrement a doses relativement élevées, est capable d'exercer une action inhibitrice sur le développement des tumeurs et également, dans une certaine mesure, de lutter contre les tumeurs exis- tantes qui souvent se désagrègent lorsqu'elles ne peuvent se développer.
Comme exemples de tumeurs étudiées chez l'hom- me, on citera des cancers cutanés, et particulièrement les
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'p1th411omee cutané les cancers du sein) les myélomes mufti- plot les mélanomes, les Cancers du poumon et les saroomea osseux.
Le terme protamine est un terme générique utilisé dans la technique pour désigner une catégorie de protéines à
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bas poids moléculaire, ayant par exemple un poids moléculai- re de 2000 à 8000 environ, d'une lagon générale, la protamine contient une proportion élevée d'arginine parmi ber wvnaaoi- des constitutifs , et les groupes guanidino présente dans l'arginine rendent la protéine fortement basique.La protamin., dérivant de laitances ou de sperme de poisson contient sou- vent jusqu'à 80% de son azote sous forme d'arginine, par
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exemple dans la salmine du saumon ou dai9 la olupéine d,u r: ±la base libre est une huile qui est peu soluble dans 1'4:' et ses sels tels que le sulfate aon-c ége.l6! .. peu soluble dans l'eau bien que leur solubilité augmente en présence c aide, à pH 3,0, par exemple.
Parmi les autres protamine bic. ,# on citera llividînet la truttine, la fontîninop la laoustrlxK4 et la sturine (voir K. Félix, "Advanoes in Protein Chemiatry" 1960, 15 1-56).
La protamine a jusqu'à présent été utilisée en mé-
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decine pour agir contre l'administration de doses trop '18\fJr. d'héparine car elle possède la propriété d'inhiber l'action anticoagulante de l'héparine, bien qu'elle pouabde ellemmfrue une légère action anticoagulante* Dans une telle thérapeutique-;
les doses et les concentrations sont toujours très basses, par exemple de 50 mg d'une solution de sulfate de protamine
Par opposition aux faibles doses de protamine ou de ses sels cliniquement administrées jusqu'à présent, on a
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maintenant trouvé que cette substance permet de lutter afti oaoement contre le cancer lorsqu'on l'administre à des doses
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considérablement plus élevées, par exemple à raidon de 1004 6000 mg par jour et ce en doses unitaires bien supérieures,
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z, savoir comprises entre 250 et 6000 mg.
L'administration à oe taux de dosage est calculée pour dernier une teneur en protamine dans le sang pouvant aller jusqu'à 1 g/litre, niveau particulièrement désirable pour la lutte contre le cancer par les méthodes selon l'invention,
Comme indiqué ci-dessus, la protamine et ses sels sont difficilement solubles dans l'eau, même à faibles pH Comme antidote de l'héparine, la concentration en sulfate de protamine n'a pas eu besoin de dépasser 1 à 2% environ - et le pH a été maintenu au-dessous de 3,0 ("Injeotio Protamine
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Sulphatis B.P.O.") par# à des pH supérieurs à 390 et à des concentrations de 1 à 2, le sulfate de protamine a tendance à se séparer de sa solution par précipitation;
en conséquence, il a été nécessaire d'éviter les injections intramusculaires ou sous-outanées en raison de la douleur et des lésions tissulaires causées par l'acidité des solutions utilisées*
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v Dans la demande de brevet belge po S041. bzz déposée ce même jour (20 ma 1963) par la demanderesse, on décrit des solutions contenant de la protamine en association
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avec des complexes formaldéhyde-bisulfite ou formaldéhyde-'aul'" foxylate, lesquelles solutions sont bien plus stables que des solutions de sels de protamine et permettent: d'utiliser
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des concentrations pouvant aller jusqu'à 20%.
Bien qu'on abw serve une certaine instabilité, aveo ces solutions, à pH 7,0 elles sont stables à pH 5,0 et, même à oe pH, sont bien plue
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facilement tolérées que les solutions précédentes à pli De Dans ladite demande de brevet, on décrit également
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des solutions encore plus stables qu'on peut préparer en chaux- fant de la protamine aveo un complexe formaldéhyde-bisulfltt ou formaldéhyde-sulfoxylate, dans des conditions .alcalines On peut obtenir dao solutions stables contenant jusqu'à 20 et même 30% de protamine et en chauffant a 3700 environ,
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o'est&dire la température du corps, avant ltînjeotîono on peut obtenir, sans précipitation, des concentrations de l'ordre de 40% au plus, A part leur stabilité accrue,
ces
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derbîêren solutions possèdent une toxicité bien plus faible que la protamine elle-même et, bien que possédant une aoti- vité la v,,ît,&o fortement réduite, sont tout aussi actives, i± YA?-0,- que la protamine, vraisemblablement en raison de la régénération de la base libre. le processus de régénération est lent, et les produite semblent présenter un effet d'en- treposage qui est utile lorsqu'il faut administrer de forte$
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dosée. On pense que le complexe tÓrmQld6h1d.i.ultit. rllit avec les groupes amino libres des restes arginiae de la pro- tamine pour former, par exemple@ des groupes sulfite do 4. thylène.
Dans les deux procédés ci-dessus# on préfète le complexe formalddhyde-bieultito bien qu'on puisée également utiliser le complexe formaldéhydeeulfoxylate - Le bisulfite ou le sulfoxylate est présent sous la forme d'un sel, par
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exemple d'un sel de métal alcalin tel que le sol de potaam aima ou, de préférence, le sel de sodium.
L'invention a pour objet des compositions injecta- blés sous forme de doses unitaires, utilisables en médecine pour lutter contre les tumeurs, chaque dose unitaire conte-
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nantf en association avec un véhicule pharmaceutique aooep'* table par voie parentérale, une dose non toxique comprise entre 250 et 6000 mg et, de préférence, entre 500 et 4000 mg (de 3000 mg par exemple) de protamine ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables formés par addition avec des acides, ou d'un complexe à activité protaminique (expression désignant un complexe de protamine ayant l'action de la
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protamine après administration parentérale vJjVjg,)
Le dosage de toute forme particulière de protamine est, bien entendu, limité par sa toxicité,
et bien que les
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;aux de doses ainsi que les doses unitaires soient de préfé- renoe élevée, il cet préférable de ne pas dépasser des do- ses quotidiennes de 1500 mg lorsqu'on utilise des sels de
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protamine ou les solutions non chauffées protamïne-for=ldd- hyde-bisulfite ou sulfoxylate, et ces substances ne doivent pas être administrées à des doses supérieures à 3000 mg par jour.
D'autre part, le complexe de protamine pouvant être préparé par chauffage de la protamine dans des conditions alcalines aveo un complexe formaldéhyde-bisulfite ou sulfoxy-
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late a une xioit6 bien plue faible et peut être adminis- tré en toute sécurité à des doses de 1500 à 6000 mg par jour en doses unitaires pouvant atteindre jusqul,,,h 6000 mgr Par l'expression "dose toxique", on veut désigner une dose
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donnant naissance des effets physiologiques graves et du- rables et les nausées ou les vomissements temporaires,par-
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fois observés a.c taux de dosages les plus élevés, ne sont pas "0,
ipris dans ces symptômes de toxicité* Il faut remarquer que l'administration de composés de protamine à fortes doses exerce également une certaine action fibrinclytique dans l'organisme et c'est ainsi qu'on peut utiliser les compositions selon l'invention pour exalter l'activité fibrinolytique du sang pour lutter contre des ma- ladies de type trombose ou artériosclérose.
Les sels de protamine comprennent le chlorhydrate, le bromnhydrate, le phosphate, le nitrate, le citrate, le tartrate, etc... et, de préférence, le sulfate. Les complexes à activité protaminique comprennent, principalement, les dé-. rivés obtenus en chauffant des protamines avec un complexe
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formaldéhyde-bisulfite ou sulfoxylate dans des conditions alcalines.
Les concentrations en substance protaminée, dans
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les compositions, "&ont, de Référence, comprises entre 3,0
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et 50g en poids et, avantagesument entre 10 et 30% cal culées en protamine. Des concentrations de cet ordre ne peu* vent pas, ordinairement, être obtenues avec le sulfate de protamine, même à pH 3,0, mais peuvent être obtenues par mi se en oeuvre des procédés décrits dans la demande de brevet précitée. Les concentrations et quantités de protamine telles qu'elles sont exprimées ci-joint, sont basées se @ @unati té équivalente en protamine base, que la protamine soit pré sente sous forme de base libre, sous forme de sel, ou sous forme combinée.
Le véhicule pharmaceutique est, de préférence, de l'eau stérile apyrogène oontenant, si on le désire, des sels tels que le ohlorure de sodium par exemple.
Les solutions stabilisées préparées selon la dem de de brevet précitée peuvent être simplement préparées en dissolvant la protamine, sous forme de base libre ou sous forme d'un de ses sels, dans une solution aqueuse du cojm de formaldéhyde. Les solutions àauto concentration, à 20% en poids par exemple, peuvent être légèrement instables & pH 7,0 mais on peut augmenter la stabilité en diminuant légè- rement le pH, en l'abaissant à pH 5,0 environ, par exemple.
Un tel pH est facilement toléré par injection. D'une façon générais, le pH de.la solution injectable est de préférence compris entre 5 et 8 Le rapport entre complexe de formaldé hyde et protamine est avantageusement supérieur à 1/1 et. de préférence, supérieru à 3/2 ou plus, des rapporte plus faibles ayant tendance à produire une stabilisation Incomplet et des valeurs plus élevées nécessitant une concentration inutilement élevée en complexe de formaldéhyde.
0'est ainsi que la concentration en complexe formaldéhyde-bisulfite est de préférence, au moins égale à 15 lorsqu'on prépare une solution de protamine à 10%
Comme indiqué ci-dessus, on peut préparer des soul
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tions encore plus stables en chauffant une solution aqueuse contenant de la protamine et un complexe formald'hyde-btlull1- te ou sulfoxylate à un pH légèrement alcalin, par exemple dans des limites de pH de 9,5 à 13pu et, de préférence, a pU 10,5-12,0. La température est avantageusement supérieure à 4000 et, de préférence, à 90-100 0 Le chauffage est, de préférence, prolongé, et dure par exemple de 10 à 20 heures, et, de préférence, 16 heures environ.
Lorsqu'on procède ainsi pour stabiliser la protamine, le papport préféré entre complexe de formaldéhyde et protamine est avantageusement de 3/2 et$ de préférence, de 1/1,25 environ. Pour l'administration, on peut amener le pH à la neutralité et, de préférence entre 5 et 8, par exemple à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide ohlorhydrique, et stériliser, par exemple par filtration ou traitement par la chaleur
Le complexe à activité protaminique formé selon ce procédé possède des propriétés qui varient légèrement en fonction du degré de la réaction entre le complexe de formai*
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déhyde et les groupes lHI2 libres.
D'une façon générale, toutefois, il possède outre une meilleure solubilité et une plus grande stabilité en solution que les protamines ou leurs sels à pH neutre, acide ou alcalin, une toxicité nettement
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plus faible. Des essais sur souris ont indiqué une DI 50 de l'ordre de 2000 mg/kg de poids corporal, Il ne présente pra- tiquement pas de tendance à se décomposer pour former de la protamine lorsqu'on le conserve en ampoules,
On peut se rondro compte, d'après ce qui précède, que les solutions décrites dans la demande de brevet prdoi- tée présentent de gos avantages par rapport à la protamine elle-môme lorsqu'il s'agit d'administrer de fortes doses de
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substance protaminée.
Comme les solutions neutres obtenues enohauffant de la protamine avec un complexe de formaldéhyde ont une toxicité réduite et une plus grande stabilité à pH
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neutre, on les préfère pour les compositions selon l'in- vention, lies doses unitaires melon l'invention peuvent être administré en une moule injection, ou par administration
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prolongée, pur exemple pu? goutte à goutta Intraveineux Lovoqu'il @'agit d'un* seule injection, les QOmpo.1on.
sont normalement présentées en ampoules protes à l'injection et
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contiennent généralement une concentration élevée en #ubittn- ce protaminée, par exemple 10 ou plus* Lorsqu'il t'tgit d'ad- ïainiatration par goutte à goutte întraveïneuxo la concentra- tion sera bien plus faible ) par exemple entre 0905 et \t0ft> en poids et, de préférence, de Opl à 0#5 environ* Les exemples suivants sont donnes à titre d'illub- tration de l'invention
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foQBMKtaLl On dissout 500 g de sulfate de protamine du com
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meroe, provenant de saumon, dans 5 litres de sérum ïootïnî- quel on amène le pH à 10#0 à l'aide de soude caustique, puls on chauffe la solution à 7000# on filtre le précipité brun qui s'est formé,
On traite le filtrat par l'aoide ohlorhy- drique dilué jusqu'à pH 7,6 puis on le filtre à nouveau. Une huile se sépare au bout de 4-5 jours de repos à une tempéra-
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ture de 400, Pn décante le liquide surnageant et on le jette. On lave l'huile résiduelle (Constituée par de la protamine base ainsi qu'une quantité à peu près égale d'eau) avec du sérum isotonique glacé, on laisse à nouveau décanter par repos au froid, et on recueille le précipité. On recommence
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ce processus, A l'aide d'une solution aqueuse de formalddhy- de-bixtulfite de codium à 15p on amené h 250 ml 50 g de l'hui- la de pi-obtimine ainsi obtenues On amené le plI de la solution à 500 pur addition d'une quantité euf l'iuanto d'acide ohlorhy- drique dilue.
La solution est tout à fait stable aux tempéra- tures ordinaires, on la filtre sur filtre baotdrologiquel
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et on en remplit des ampoules de 5 ml contenant chacune en- viron 500 mg de protamine base. De cette façon, on obtient
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une solution contenant N total . 2$26 poids/vol, oorrespon- dant à une solution à 10 de ulfate de protamine, Mlle U$t pyvoehne chon leu lapin% k une doue 0# 20 m8 par kg de poids* Qorvo.l et au tQx1a16, pur administration Intraveineuse à dou uuris, correspond à une DL 50 de 54 mg de protamine par kilo.
On trouve que le produit neutralise l'activité ant1- coagulante de l'héparine, ylftgft en utïliaant du plasma' de mouton et, à cet égard.son activité est égale, poids pour
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poids, à uelle de sulfate de protamine du commerce. En outrer il neutralise l'offet de l'héparine sur le temps de ooagula- tion chez les souris, et, dans ce but, on peut l'administrer par la voie intramusculaire, montrant ainsi en même temps qu'il se produit une absorption de la protamine lorsqu'on la donne sous cette t'orme,
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;
mXEl,IJ!1 i On chauffe 500 g d'huile de protamine provenant de ij-erme de saumon (salmine) avec une solution de 200 g de à'Ormalddhyde-bîoulfïte de sodium dans 500 ml d'eau, sur un bain-marie bouillant, pendant 16 heures, après avoir ame- né le pH du milieu réaotionnel à 10,5 , avec de la soude caustique. Après refroidissement, on neutralise la solution à pH 7,4 par addition d'acide ohlorhydrique dilué, on l'amène à un volume de 2500 ml à l'aide d'eau distillée, on la clari- fie par filtration et on la stérilise, après en avoir rempli des récipients appropriée, à l'autoclave, sous une pression de vapeur d'eau de 0,7 kg/om2, pendant 30 minutes.
A l'ana-
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lyse, on trouve que la teneur en azote est de 2,2# ce qui oorrompond à une solution de py'otfuftinw à 10è Des 4okumt:Lllon. ne montrent ttpvroibnes chats le t-,pin & une dose équivalent à 20 illie do produit pu? kilo de poids 001,I)OIul et claiiu de
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essais chez des souris, on trouve que la DZ 50 est d'environ 2000 mg de protamine par kilo.
Ensuite, après stérilisation, on remplit des fla oons stériles de 15 ml avec la solution, chaque flacon con- tenant alors 1500 mg de protamine.
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nxmou 3 On chauffe 5 g d'huile de protamine provenant à* sperme de saumon, pendant 2 heures, dans une solution prépa- rée à partir de 2 g de formaldéhyde sulfoxylate de sodium dans 20 ml d'eau et amenée à un pH de 11,0. Après refroidi.-
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sement, on ajuste le pH de la solution à 74- à l'aide d'a01- de ohlorhydrique dilué, on amène le volume à 25 ml et on fil- tre la solution. On obtient ainsi le produit sous forme d'un-
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solution stable.
On en remplit ensuite des 6l!1' cules de ml contenant chacune 500 mg de protamine caue. âââ2kjàl à On dissout 5 g de l'huil. de protamine obtenue à partir de sulfate de protamine du oo..,arva, comme k l'exemple 1, dans une quantité suffisante de solution aqueuse à 20% poids/vol de formaldéhyde sulfoxylate de sodium. pour obtenir un volume final de 25 m1 La solution ainsi obtenue, une toit le pH amené à 5 par addition de quelques gouttes d'acide ohlorhydrique dilua, reste stable à température ambiante.
On en remplit des ampoules de 15 ml contenant cha-
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cune 1500 mg de protactine base* ,t, u=
On prépare une solution comme à l'exemple 1, on la stérilise, puis on en remplit des flacons stériles de 15 ml, chaque flacon contenant alors 1500 mg de protamine,
On prépare des flacons similaires en utilisant le produit de l'exemple 3
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On dissout 500 g de sulfate de olupéine dans 4000 m1 de sérum physiologique. On amène le pH de la solution à 10,7 à l'aide de soude caustique et, après avoir élevé la tempé-
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rature à ?4 0, on filtre le liquide pendant qu'il est encore chaud, de façon à séparer un précipité brun, ON amène ensuite le pH du filtrat à 7,
6 à l'aide d'acide ohlorhydrique dilué.
On laisse reposer à 4 C pendant 3 jours, et il se sépare une huile. On retire le liquide surnageant par décantation, puis
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on agite l'huile avec 4, litres d'une solution à 1,8% de chlorure de sodium, puis on laisse décanter au repos à 4 C On dissout 50 g de l'huile ainsi obtenue (N=12,2%) dans une
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solution aqueuse à 15ci,', de formaldéhyde-bisulfite de sodium, de façon à obtenir un volume final de 250 ml.
On amène le pH de la solution à 5,0 à l'aide d'acide ohlorhydrique dilué*
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On remplit aioptlquemont des umpoules de 5 ml avec la lo1u* tion (N - 2plOe4)# chacune contenant 500 mg de protamine b,. se, la solution ayant des propriétés biologiques sensible- ment identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1 ci- dessus.
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ffXBIJHtë 7, On dissout 1000 g de olupéine base aqueuse (N"13*3%) dans 4 litres d'eau contenant 400 g de formaldéhyde-bisulfite de sodium. On amène le pH de la solution à 10,15 à l'aide
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de soude caustique, puis on chauffe le mélange 70a0, pan" dant 18 heures.
Après refroidissement, on abaisse le pH du
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liquide à 7p35 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, et on amène le volume de la solution à 4560 ml avec de l'eau distil- liée. Apres 'tiltration stérile, on remplit des ampoules de 5 ml et de 10 ml avec la solution, chacune contenant, res- peot1vemont, 500 et 1000 mg de protamine base, On chauffe ensuite celles-ci pendant 30 minutes sous une pression de
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vapeur d'eau de 0,7 1/cm2d On analyse le produit, et on trou-
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ve qu'il contient 2,5% de N. On procède à des essaie de toxi cité ohee les souris, et on trouve que la DL50 du produit est de l'ordre de 1500 mg par kilo de poids corporel,le dosage étant exprimé en protamine.
Dane des essaie d'apro Unicité sur les lapins, la substance cet stisfaisante à une dose dont la valeur correspond à 20 mg de protamine par kilo d'anumal
EXEMPLE 8
On prépare une solution à 10% de sulfate de prêta- mine dans du sérum physiolongique, à pH 3,0 et on remplit des ampoules de 10 ml chaque ampoule contenant ainsi 1000 mg de protamine
EXEMPLE 9 On dissout 0,5 mg de sulfate de protamine dans 500 ml de sérum physiologique, à pH 3,0,et on en remplit un flacon, de façon à l'utiliser ultérieurement pour un trai- tement par goutte à goutte intraveineux;
EXEMPLE.10
On procède comme à l'exemple 7 en n'utilisant que 1/3 de la quantité d'eau, de façon à obtenir une solution à 30% de protamine base (sous forme combinée avec du formal- déhyde-bisulfite de sodium). On remplit des ampoules de 5 ml avec cette solution, chaque ampoule contenant 1,5 g de prota- mine base.
REVENDICATIONS
1 Compositions Injectables utilisables pour lut ter contre les tumeurs caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de doses unitaires, chaque dose uni taire contenant, en association avecun véhicula pharmaceu tiquement acceptable par voie parentérale, une dose non-tod xiuqe comprise entre 250 mg et 6000 mg de protamine ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables formée par addition
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avec des acides, ou d'un complexe à activité protaminique,
2.- Compositions suivant la revendication 1, cacao-' térisées en ce que la protamine est présente sous la'forme de la base libre ut/ou d'un sl d'addition avec un acide,
en association avec un complexe formaldéhyde-bisulfite et/ou fomaldéhyde-sufoxyale à titre d'agent stabilisant.
3 Compositions suivant l'une ou l'autre des re vendications 1 et 2, caractérisées en ce que le principe actif deadites compositions est la protamine ou l'un de son sels, et chaque dose unitaire contient de 250 à 1500 mg du. dit principe actif) exprimé en quantité équivalente de pro- tamine base?
4.- Compositions suivant l'une ou l'autre des re- vendications 1 et # caractérisées en ce que le rapport entre complexe de formaldéhyde, lorsque celui-ci est présent, et protamine, et d'au moins 1/1 en poids.
5.- Compositions suivant la revendication 4 oarao- térisées en ce que ledit rapport est de 3/2 en poids, ou plas
6. - Compositions suivant la revendication 1, carac- térisée en oe que le principe actif est un composé à activité protaminique formé entre la protamine et un complexe formal- déhyde-bisulfite ou formaldéhyde-sulfoxylate
7 Compositions suivant la revendication 6, oarao- térisées en oe que le rapport entre le complexe de formaldéhy- 1e et la protamine est d'au moins 23
8 Compositions suivant la revendication 7 carac- térisées en ce que le rapport entre le complexe de formaldéhy- de et la protamine est de 1/1,25 environ.
9.- Compositions suivant l'une ou l'autre des re vendications 6 à 8, caractérisée en ce que ledit complexe actif est formé en chauffant de la protamine avec ledit com
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plexe de formaldéhyde à un pH compris entre 9,5et 13 à une température supérieure à 40 C
10.- Compositions suivant l'une ou l'autre des revendications 6 à 9 caractérisées en ce que chaque dose unitaire contient de 500 à 6000 mg dudit complexe actif titre de substance à activité protaminique,exprimée on quan tité équivalente de protamine base.
11.- Compositions suivant la revendication 10, caractérisées en ce que chaque dose unitaire contient de 1500 à 4000 mg dudit complexe actif.
12.- Compositions suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisées en ce que le @ desidtes compositions est comprit entre 5 et 8
13 Compositions Injectables pous combattre les tumeurs, an substance, telles que décrites plus haut, noter, ment dans les exemples
14 Procédé pour lutter contre les tumeurs, carac térisé en ce qu'on procède à une injection parentérale d'une composition suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.
15.- Procédé suivant la revendication 14 carac térisé en ce que la dose quotidienne de substance à activité protaminique est de 2000 à 6000 mg exprimée en quantité équi- valetnt de protamine base,