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; C, - 1 * e 1 - Aralcoylamines. , ## *#** *',.#'; Faisant l'objet de trois premières demandes de brevet . déposées aux Etats-Unis d'Amérique les 18 juin 1962,
26 décembre 1962 et 11 avril 1963 par Charles Ferdinand
Huebner, Chatham, New Jersey, U.S.A.
La présente invention est relative à de nou-,
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#.',' vellee compositions anorétiques renfermant des 2-méthyl- l-(x-métbyl-y-Rl-z-R2-phényl)-2-propylamines répondant à la formule
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dans laquelle R1 représente un alcoyle inférieur, R2 de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou des sels d'ad- dition acides pharmaceutiquement utilisables desdites propylamines, ou des mélanges de celles-ci en mélange ou en combinaison avec une matière de support pharma- ceutique,
Le groupe R1 dans la formule ci-dessus repré- sente un alcoyle inférieur, en particulier un méthyle, de même qu'un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un
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n-butyle et analogues.
Le groupe R2 représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, spécialement un méthyle, de même qu'un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle et analogues.
Les sels d'addition acides non-toxiques, phar- maceutiquement utilisables, avec des acides également-'¯: pharmaceutiquement utilisables, sont par exemple des sels avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfu- rique, phosphorique, acétique, propionique, glycolique, ; malonique, succinique, maléique, hydroxy-maléique, fuma- rique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, salicy- lique, 4-maino-salicylique, 2-acétoxy-benzoïque, méthane- sulfonique, éthane-sulfonique, 2-hydroxy-éthane-sulfoni- que, éthane-1,2-diaulfonique, benzène-sulfonique, toluè- ne-sulfonique, naphtalène-2-sulfonique et analogues.
Les composés présentant la structure de la
2-phényléthylamine, tels que par exemple la d,# -1- phényl-2-propylamine (d,# -amphétamine), la d-1-phényl-
2-propylamine (d-amphétamine), la N-méthyl-l-phényl-2- propylamine (méthamphétamine), la 3-méthyl-2-phényl- morpholine (phénométrazine) et analogues, sont connus comme étant des agents anorétiques, c'est-à-dire suppri- mant l'appétit, et ils sont employés dans le traitement de l'obésité et états analogues. Toutefois, les composés connus ayant la structure essentielle de la 2-phényl- éthylamine présentent de sérieux effets secondaires qui, dans bien des cas, exigent une surveillance constante du patient et très souvent un arrêt du traitement.
En de- hors des propriétés hypertonsives qui peuvent aggraver
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les conditions hypertensives accompagnant l'obésité,
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les 2-phényléthylamines connues utiliséan comme agehts . anorétiques présentent des effets prononcés de stimula- tion. Etant donné que l'obésité est souvent accompagnée d'une hyperatimulation et d'une nervosité latentes non- aisément décelables, un agent anorétique possédant des effets secondaires de stimulation est par conséquent contre-indiqué dans le traitement d'un excédent de poids accompagné et souvent causé par la nervosité.
Dans, bien des cas, l'agent anorétique est par suite combiné avec un agent sédatif, par exemple avec du phénobarbital, du pentobarbital et analogues, ou avec un composé tran - quillisant ou un composé de relaxation musculaire, par exemple la l-(p-chloro-a-phényl-benzyl)-4-(2-hydroxy- éthoxy-éthyl)-pipérazine (hydrazine), la 2-chloro-10-
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C3-('-méthyl-4-pipérazino)-propyl¯7-phénothiazine (pro- 1 olorpérazine), le dicarbamate du 2-méthyl-2-n-propyl-
1,3-propane-diol (méprobamate) et analogues. Toutefois, un équilibrage convenable du composé anorétique ayant des effets stimulants avec l'agent sédatif ou tranquil- lisant pour compenser ces effets secondaires dépend lar- gement du patient considéré et ne peut, par suite, être déterminé de façon précise au préalable.
On a maintenant trouvé, particulièrement à propos d'études faites avec des singes en vue d'évaluer simultanément plusieurs effets pharmacologiques, tels que l'anorexie, la stimulation ou la tranquillisation, que les nouvelles compositions, en particulier celles renfermant une 1-(di-méthyl-phényl)-2-méthyl-2-propyl- .
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amine, telle que la 1-(2,4-diméthyl-phényl)-2-méthyl-2-
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propylamine ou la 1-(3,4-diméthyl-phényl)-2-métbvl-2- propylamine, ou une 1-(triméthyl-phényl)-2-méthyl-2- propylamine telle que la 1-(Z,,6-trimétiyl-phén,yl)-2- méthyl-2-propylamine ou des sels d'addition acides tels que des sels d'addition acides non-toxiques, pharmaceu- tiquement utilisables de ces propylamines, possèdent des propriétés anorétiques et qu'elles sont,
à l'encon- tre des 2-phényléthylamines connues supprimant l'appé- tit, pour toutes les utilisations pratiques, dépourvues d'effets hypertenseurs et, en particulier, de propriétés stimulantes. De plus, les compositions de l'invention,
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spécialement les composés dialcoyl-phénylée, présentent des effets sédatifs ou tranquillisants, même aux doses contrôlant pleinement l'appétit. Les compositions de l'invention sont de ce fait utilisables comme agents servant à réfréner l'appétit, spécialement dans le trai- tement de l'obésité or analogues.Elles peuvent aussi être utilisés comme tranquillisants dans le traitement de l'anxiété, de la nervosité ou de l'agitation.
Les composés renfermés dans les nouvelles compositions de l'invention peuvent être préparés sui- want des méthodes connues, par exemple en transformant, dans un dérivé N-formylé d'amines de la formule (I), dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci- dessus, le groupe N-formylaminogène en un groupe amino- gène N-non-substitué et, si on le désire, en transfor- mant un sel d'addition acide obtenu en le composé libre ou en un autre sel d'addition acide, et/ou, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un sel d'addition acide.
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'#'",- . La transformation du groupe, N-formylaminogdne .. è en le groupe aminogène N-non-aubstitué est avantageuse- ment effectuée par traitement avec un agent d'hydrolyse acide renfermant un acide ou un mélange d'acides, tel . qu'un acde minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique et analogues, spé- cialemert une solution aqueuse d'un tel acide ou un mé- . lange d'acides. le'hydrolyse peut être effectuée à la tem-
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' !;# pérature ambiante, mais elle est de préférence menée à ,;7 ," ea fin à température élevée, si c'est nécessaire en vase clos, et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte, par exem- ple dans une atmosphère d'azote.
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Les N-formyl...2-méthyl-l-(x-métbyl-y-Rl-z-R2- phbryl)-2-propylaminea qui servent de substances de dé- part et dans lesquelles R1 et R2 ont la signification donnée précédemment, peuvent être préparées suivant des méthodes connues. On fait par exemple réagir un réactif magnésien de Grignard d'un halogénure de (x-méthyl-y- Rl-z-R2-phényl)-méthyle, en particulier d'un chlorure,
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sur de l'acétone, et le 2-méthyl-l-(x-méthyl-y-R,-z-R2- phényl)-2-propanol qui se forme est ajouté à une solu- tion fortement acide d'un cyanure métallique convenable, tel que par exemple le cyanure de potassium et analogues, en utilisant un acide fort ou un mélange d'acides, par exemple un mélange d'acide acétique et d'acide sulfuri- que.
Le second stade qui fournit la N-formyl-2-méthyl-l-
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(x-m6thyl-y-Rl-z-R2-phényl)-propyl&mine désirée servant de matière de départ, est effectué par la méthode dite
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de Ritter nitter et autres, "J. Am. Chem. éoc, vol.
70, page 4.045 (1948) ; vol. 71, page 4.128 (1949) ;
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vol. 72, page 5.577 (195O)J..". ; ':' 'ù< ,': # V'\-. , L'hydrolyse du groupe N...,t nl11aminogène dansez une N-Pormyl-2-anétbyl.l-(x-métbyl-y81--R2-phéayl)-r , propylamine peut aussi être effectuée sans isoler les '#"*/ dérivés N-formylaminogèaes après leur formation par la. voie de la réaction de Ritter.
Ainsi, le 2-méthyl-l-(x-
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méthyl-y-Ri-z-R2-phényl)-2-propanol qui peut aussi être préparé en faisant réagir dans du sulfoxyde de di-
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méthyle un chlorure de x-méthyl-y-Rl",,-R2-benzyle sur f,; : un cyanure métallique, par exemple sur du cyanure de
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sodium et analogue, en transformant le x-méthyl-y-81- /-" z-Rg-benzonitrile résultant en l'ester de l'acide (x-
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méthyl-y-Rl-z-R2-phényl)-acétique, par exemple l'eater ' éthylique et analogues, et en faisant réagir ce dernier :
sur un halogénure de méthyl-magnésium, par exemple l'io- .
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dure et analogues¯7 peut être amené à réagir sur le aya='. nure métallique ou sur le nitrile organique en la pré- sence d'un acide fort ou d'un mélange d'acides, et la
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N-formyl-2-méthyl-l-(x-méthyl-y-Rl-z-R2-phényl)-2-pro- pylamine résultante est hydrolysée sans autre purifica- tion.
Un sel d'addition acide obtenu peut être trans- formé en le composé libre par traitement aveo un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalino-terreux ou un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate ou un bi- carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, avec de l'ammoniaque et analogues, avec un échangeur d'ions hydroxyles ou avec tout autre agent basique con- venable.
Un sel d'addition acide obtenu peut être trans-
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formé en un autre sel d'addition acide suivant des mé- thodes connues ;par exemple, un sel avec un acide inor- ganique peut être traité par un sel métallique tel qu'un sel de sodium, de baryum, d'argent et analogues d'un acide, en la présence d'un diluant convenable dans le- quel le sel inorganique formé lors de la réaction est insoluble et est alors éliminé du milieu la transfor- mation en un autre sel peut aussi être effectuée par traitement avec un échangeur d'anions approprié.
Un composé libre obtenu peut être transformé en un sel d'addition acide dudit composé, en faisant par exemple réagir ce dernier, de préférence en solution dans un solvant convenable ou dans un mélange solvant convenable, sur l'un des acides mentionnés ci-dessus ou sur une solution dudit acide, ou sur un échangeur d'a- nions, puis en isolant le sel désiré. Les sels peuvent être obtenus sous la forme d'hydrates ou peuvent ren- fermer du solvant de cristallisation.
Les nouvelles compositions sont préparées en combinant la substance active dans des proportions dé- terminées avec un support pharmaceutique convenable; organique ou inorganique. Les compositions de l'inven- tion peuvent être conçues pour renfermer au plus des quantités égales de la substance active ayant un effet anorétique et du support ; habituellement, ce dernier représente la majeure partie des compositions de l'in- vention, et il renferme\de l'ordre de un à 50 % au plus, de préférence de l'ordre de 5 à 40 % en poids de la sub- stance active ayant un effet anorétique.
Les comprimés, les capsules, les dragées et
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analogues représentent la forme préférée d'administra- tion par voie orale. Ces compositions applicables par voie orale peuvent être préparées de manière à présenter par unité de dosage élémentaire de l'ordre de 0,01 g à 0,2 g environ, spécialement de l'ordre de 0,025 g à 0,15 g environ de la substance active à effet anorétique qui est de préférence utilisée sous la forme d'un sel d'addition acide non-toxique, pharmaceutiquement utilisable, tel que l'un des sels mentionnés ci-dessus avec un acide inor- ganique ou organique, par exemple avec les acides chlo- rhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, maléique, citrique, méthane-sulfonique, p-toluène-sulfonique, naph- talène-2-sulfonique et analogues.
En dehors du composé actif, les préparations administrables par voie orale peuvent renfermer des substances habituellement utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour préparer des compositions en unités dosées. Ces compositions peuvent renfermer des excipients, des Hauts, des charges, des stabilisants ou tous autres ingrédients désirés. Des exemples de telles matières de support sont l'amidon, par exemple l'amidon de froment et analogues, des sucres, par exemple le lactose, le su- crose et analogues, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, des silicates d'aluminium et do magnésium, le talc, la gomme adragante, l'acacia, le polyéthylène- glycol et analogues.
Les quantités de ces ingrédients peuvent varier largement et elles dépendent, dans une certaine mesure, de l'apparence physique désirée (molles- se et analogues) et de la présentation de la composition.
La mise en capsules peut aussi être effectuée en utili-
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sant, 11' on le désire, les mômes excipients que ceux utilisés pour les comprimés. La combinaison des formu- lations est généralement assurée de la manière normale- ment usuelle en la matière. Tout colorant compatible, approuvé et certifié par les lois en vigueur peut être utilisé pour des buts d'esthétique ou comme moyen d'iden-
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titioatlon.
Certaines compositions administrables par voie orale peuvent aussi procurer un effet anorétique prolon- gé et soutenu. Par exemple, les comprimés peuvent ren- fermer la substance active enrobée dans un noyau en cire (pour une absorption prolongée dans le tronçon intesti- nal inférieur), noyau autour duquel est comprimé un mé- lange granulé de la substance active et d'un support (pour une absorption immédiate dans l'estomac). Les cap- sules destinées à maintenir des effets prolongés peuvent contenir des pilules microscopiques dans lesquelles de petites particules de l'agent ayant un effet anorétique sont couvertes par des enrobages présentant des vitesses de décomposition différentes. Ces préparations à effet prolongé sont préparées suivant des méthodes connues.
D'autres préparations pharmaceutiques conve- nables, pouvant être utilisées pour supprimer l'appétit et renfermant de l'ordre de un à 50 % au plus, de préfé- rence de l'ordre de 5 à 40 % environ de la 2-méthyl-l-
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(x-mthyl-y-B 1-B 2-Phényl) -2-propylamine ou un sel d'ad- dition acide, non-toxique, pharmaceutiquement utilisa- ble de cette propylamine en tant qu'agent à effet anoré- tique, sont par exemple des élixirs administrables par voie orale, des solutions administrables par voie paren-
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térale et analogues. Cea préparations sont fabriquées suivant des méthodes connues dans l'industrie pharmaceu- tique en utilisant des matières de support convenables.
Les élixirs sont, par exemple, constitues par des solu- tions de la substance active dans de l'eau renfermant une faible quantité, par exemple de l'ordre de 5 %, d'éthanol, de sucre ou d'une substance remplaçant le eu- , cre, de préparations donnant du goût et/ou de la couleur, Compte tenu du fait que la substance à effet anorétique, sous la forme de ses sels d'addition acides non- toxique s, est une substance soluble dans l'eau, les solutions pa- rentérales renferment, comme solvant primaire, de l'eau (purifiée pour être utilisée dans des solutions paren- térales) d'autres ingrédients, en particulier des sta- bilisante tels que par exemple des anti-oxydante comme la thiourée, le sulfure de sodium, le métabisulfinte de sodium,,
l'acide ascorbique, le chlorhydrate de cystéine, le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium et analogues, le mono-thioglycérol, le thiosorbitol et analogues, des combinaisons-tampons telles que par exemple un mélange d'acide acétique et d'acétate de sodium, un mélange de p[htalate de potassium et d'hydroxyde de sodium, un mé- lange de {phosphate secondaire de potassium et de phos- phate secondaire de sodium, un mélange de phosphate se- condai de potassium et d'hydroxyde de sodium et analo- gues, des sels servant à la prépartion de solutions isotoniques, par exemple le chlorure de sodium et ana- logues, sont ajoutés pour assurer aux solutions la sta- blité nécessaire pour l'injection.
Il est désirable de mainterir un pH de l'ordie de 7, et tous tampons four-
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nissant un tel pH peuvent 8tre utilisée,
L'invention est décrite dans lea exemples non- ..limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures . , sont indiquées en degrés oentigradeo.
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EXEMPLE 1
On peut préparer comme suit des comprimés ren- fermant, comme substance active, 0,05 g de chlorhydrate de la l-(2,4-diméthyl-phényl)-2-méthyl-2-propylamine ; Ingrédients (pour 10.000 comprimés) :
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Chlorhydrate de la 1-(2.4-diméthyl-phényl)-
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<tb> 2-méthyl-2-propylamine <SEP> 500,00 <SEP> g
<tb>
<tb> lactose <SEP> USP <SEP> 1. <SEP> 210,00 <SEP> g
<tb>
<tb> gomme <SEP> adragante <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb>
<tb> talc <SEP> USP <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> froment <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 140,00 <SEP> g
<tb>
alcool 3A, à 50 %, quantité suffisante.
On place la gomme adragante, le chlorhydrate
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de la 1-(2,4-dimétiyl-phényl)-2-méthyl-2-propylamine et 1. 000 g de lactose dans un malaxeur convenable et mélan- ge jusqu'à homogénéité. On ajoute le reste du lactose et l'amidon de froment, et la granulation est formée en ajoutant l'alcool. Après avoir fait passer la granula- tion à travers un tamis utilisant une grille N 4 de la norme américaine, à une vitesse moyenne, on la sèche en faisant passer de l'air déshumidifié, puis la fait à nouveau passer à travers un tamis utilisant une grille N 2 de la norme américaine. La granulation broyée est renvoyée au malaxeur, après quoi on ajoute le talc et le stéarate de magnésium et continue à mélanger.
Avec la masse résultante, on fabrique à la presse des com- primés d'un poids de 0,2 g en utilisant un poinçon de 63 mm de diamètre.
Dans l'exemple ci-dessus, on peut remplacer
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3.9 chlorhydrate de 1% l-(2,4-diméthyl-phényl)-2-méthyl- - 2-propylamine par d'autres sels tels que le sulfate, le
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tartrate, le citrate, le méthane-sulfonatoi le naphta- lène-2-aulfonate, et autres sels, de la l-(2,4-diméthyl- , ". , phéryl)-Z-méthyl2-propylamine, ou par une autre 1-(x- méthyl-y'R 1-x-R2-Phéltyl )-2-méthyl-2-propylamine dans la- quelle R1 et R2 ont la signification donnée précédemment, :
par exemple une autre 1-(diméthyl-phényl)-2-méthyl-2-
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propylamine telle que la l-(3,4-diméthyl-phényl)-2- méthyl-2-propy lamine, ou par un sel d'addition acide non- toxique, pharmaoeutiquement utilisable, de ladite propyl- amine,comme le chlorhydrate, le sulfate, le tartrate, le
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citrate, le méthane-aulionate, le naphtalône-2-sulfonate et analogues.
EXEMPLE 2
On peut préparer comme suit des comprimés des- tinée à prolonger l'effet du composé anorétique, et constitués par un noyau renfermant 0,067 g du chlorhydrate
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de la 1-(3,4-dim6thyl-phényl)-2-méthyl-2-propylamine et par une enveloppe renfermant, comme substance active, 0,033 g du chlorhydrate de la 1-(3,4-diméthyl-phényl)-2- méthyl-2-propylamine.
Pour 10.000 comprimés A. Noyau Ingrédients
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Chlorhydrate de la 1-(3#4-diméthyl-phényl)-
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<tb> 2-méthyl-2-propylamine <SEP> 6?0,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Cire <SEP> de <SEP> Carnauba <SEP> 655,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Alcool <SEP> etéarylique <SEP> 655,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 20,00 <SEP> g.
<tb>
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On fait fondre la cire de Oarnauba et l'alcool stéarylique, puis ajoute sous forme finement broyée le
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chlorhydrate de la 1.-(34-diméthyl-phényl)-2-métyl.-2- propylamine ; on agite le mélange pour obtenir une dis- persion uniforme, On fait couler la masse fondue sur un tambour de refroidissement ;on rassemble les flocons ainsi formés et les fait passer à travers un tamis (N 12 de la norme américaine). On ajoute le stéarate de magné- sium, puis fabrique par compression du mélange sur une machine de Manesty Dry Cota, des noyaux de 8 mm de dia- mètre environ, pesant chacun 0,2 g.
B. Enveloppe Ingrédients
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Chlorhydrate de la l-(3,4-diméthyl-phényl)-
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<tb> 2-méthyl-2-propylamine <SEP> 330,00 <SEP> G
<tb>
<tb>
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> "6000" <SEP> 132,50 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acacia <SEP> 53,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 53,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 1.551,45 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucre <SEP> de <SEP> confiseur <SEP> 397,50 <SEP> G
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 132,55 <SEP> g
<tb>
Alcool 3 A, à 50 %, quantité suffisante.
Dans un malaxeur convenable, on mélange le
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chlorhydrate de 1-(3,4-diméthyl-phényl)-2-méthjl-2-prgpyl- amine, l'acacia, la gomme adragante, le lactose, le sucre de confiseur et le talc. On dissout dans l'alcool le poly- éthylène-glycol "6000" et l'ajoute au mélange ci-dessus pour former la granulation que l'on fait passer à travers un tamis (N 16 de la norme américaine), sèche et fait à nouveau passer à travers un tamis (N 16 de la norme
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américaine). Une enveloppe de cette matière, pesant chaque fois 0,265 g, est ensuite comprimée autour du noyau précédemment décrit, sur une machine de Manesty
Dry Cota, utilisant des poinçons d'un diamètre de 10,4 mm.
Le poids total du comprimé à action prolongée est de . 0,465 g.
Dans la formulation ci-dessus, le chlorhydrate
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de la 1-(3,4-dimétbyl-phényl)-2-métb,yl-2-propylamine peut être remplacé par d'autres sels tels que le sulfate, le
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tartrate, le citrate, le méthane-aulionate, le naphtalène- 2-eulfonate, et analogues, de la 1-(3,4-diméthyl-phényl)- 2-méthyl-2-propylamine, ou par une autre l-(x-méthyl-y- R..-z-Rp-phényl)-2-méthyl-2-propylamine dans laquelle R, et R2 ont la signification donnée précédemment, par exemple une autre l-(diméthy?-phényl)-2-méthyl-2-propyl- amine telle que la 1-(2,4-diméthyl-phényl)-2-méthyl-2- propylamine, ou un sel d'addition acide non-toxique, pharmaceutiquement utilisable, de ladite propylamine, par exemple le chlorhydrate, le sulfate, le tartrate, le citrate, le méthane-sulfonate,
le naphtalène-2-sulfonate et analogues.
EXEMPLE 3
On peut préparer comme suit des comprimés ren- fermant, en tant que substance active ayant un effet anc- rétique, 0,05 g de chlorhydrate de la 2-méthyl-l-(2,4,6- triméthyl-phényl)-2-propylamine :
Pour 10.000 comprimés : Ingrédients :
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<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> la <SEP> 2-méthyl-l-(2,4,6-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> triméthyl-phényl)-2-propylamine <SEP> 500,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> USP <SEP> 1.210,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> USP <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> froment <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 140,00 <SEP> g
<tb>
Alcool 3A,
à 50 %, quantité suffisante.
On place la gomme adragante, le chlorhydrate
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de 2-méthyl-l-(2,4,6-trinéthyl-phényl)-2-propylamine et 1000 g de lactose dans un malaxeur convenable et mélange jusqu'à homogénéité. On ajoute le reste du lactose et l'amidon de froment, puis forme la granulation en ajou- tant l'alcool. Après avoir fait passer la granulation à travers un tamis en utilisant une grille N 4 de la norme américaine, à une vitesse moyenne, on la sèche en faisant passer de l'air déshumidifié, puis la fait à nouveau passer à travers un tamis N 2 de la norme américaine. La granu- lation broyée est renvoyée dans le malaxeur, puis on ajoute le talc et le stéarate de magnésium, puis pour- suit le mélange. La masse résultante est comprimée à l'aide d'un poinçon et d'une matrice d'un diamètre de 6,3 mm environ, en comprimés pesant chacun 0,2 g.
Dans l'exemple ci-dessus, le chlorhydrate de la 2-méthyl-l-(2,4,6-triméthyl-phényl)-2-propylamine peut être remplacé par d'autres sels tels que le sulfate, le
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tartrate, le citrate, le méthane-aulfonate, le naphtalène- 2-sulfonate, et analogues, de la 2-méthyl-l-(2,4,6-tri- méthyl-phényl) -2-méthyl-2-propylamine, ou par une autre 2-méthyl-l-(triméthyl-phényl)-2-propylamine ou par un sel
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d'addition acide non-toxique, pharmaceutiquement utili- sable, de cette propylamine, comme le chlorhydrate , le
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sulfate, le tartrate, le citrate, le methane-sulfonate, le naphtalène-2-eultonate et analogues.
EXEMPLE On peut préparer comme suit des comprimés assurant un effet prolongé du composé anorétique, et constituée par un noyau renfermant 0,067 g de chlorhydrate
EMI17.2
#',| ' de 2-méthyl-1-(2,4,6-triméthyl-phényl)-2-propylamine, et Oferpàr une enveloppe contenant, comme substance active, 0,033 g de chlorhydrate de 2-methyl-l-(2,4,6-trimethyl- phényl)-2-propylamine : Pour 10. 000 comprimée A.
Noyau Ingrédients
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<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> la <SEP> 2-méthyl-l-(2,4,6-
<tb>
<tb> triméthyl-phényl)-2-propylamine <SEP> 670,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Cire <SEP> de <SEP> Carnauba <SEP> 655,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Alcool <SEP> stéarylique <SEP> 655,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 20,00 <SEP> g
<tb>
On fait fondre la cire de Carnauba et l'alcool stéarylique, puis ajoute sous forme finement broyée le chlorhydrate de la 2-méthyl-l-(2,4,6-triméthyl-phényl)- 2-propylamine ; on agite le mélange de manière à obtenir une dispersion uniforme. On fait couler la masse fondue sur un tambour de refroidissement ; on rassemble les flo- cons résultants et les fait passer à travers un tamis (N 12 de la norme américaine).
On ajoute le stéarate de magnésium, puis fabrique avec le mélange, par compression sur une machine Manesty Dry Cota, des noyaux d'un diamètre de 8 mm environ, pesant chacun 0,2 g.
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B. Enveloppe Ingrédients
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Chlorhydrate de la 2-méthyl-l-(2,4,6-' triméthyl-pàényl?2-propylamiie \ #. 330,00 g
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<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> "6000" <SEP> 132,50 <SEP> g
<tb>
<tb> Acacia <SEP> 53,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 53,00 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Lactose <SEP> 1.551,45 <SEP> g'
<tb>
<tb> Sucre <SEP> de <SEP> confiseur <SEP> 397,50 <SEP> g
<tb>
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Talc T .,;y, ; v t u ; -¯ :'"- 132, 55 g , Alcool 3A, à 50 %, quantité suffisante.
Dans un malaxeur convenable, on mélange le chlorhydrate de 2-méthyl-l-(2,4,6-triméthyl-phényl)-2- propylamine. l'acacia, la gomme adragante, le lactose, le sucre de confiseur et le talc. On dissout le poly- éthylène-glycol "6000" dans l'alcool et ajoute le tout au mélange ci-dessus pour former la granulation qu'on fait ensuite passer à travers un tamis N 16 (norme amé- ricaine), sèche et fait à nouveau passer à travers un tamis N 16 (norme américaine). Une enveloppe de cette matière, pesant chaque fois 0,265 g, est ensuite compri- mée autour du noyau précédemment décrit, en utilisant sur la machine de Manesty Dry Cota un poinçon do 11 mm environ. Le poids total du comprimé à effet prolongé est de 0,465 g.
Dans la formulation ci-dessus, le chlorhydrate
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de la 2-méthyl-1-(2,4,6-trimétiyl-phényl)-2-propylamine peut être remplacé par d'autres sels tels que le sulfate, le tartrate, le citrate, le méthane-sulfonate, le naphta- lène-2-sulfonate, et analogues, de la 2-méthyl-l-(2,4,6-
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triméthyl-phényl)-2-propylamine, ou par une autre 2-méthyl- 1-(triméthyl-phényJ.)-2-méthyl-2-propylamine ou par un sel d'addition acide non-toxique, pharmaceuciquement utili- sable, de celle-ci,, par exemple le chlorhydrate, le sul- fate, le tartrate, le citrate, le méthane-eulfonate, le
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naphtalène-2-sulfonate et analogues.
Les composés actifs peuvent être obtenus comme suit : a) A 9,75 cm3 d'acide acétique, on ajoute, tout en refroidissant et en agitant, 3.93 g de cyanure de sodium, puis traita le mélange résultant par une solution de 9,75 cm3 d'acide acétique dans 11,1 cm3 d'acide sulfu- rique, en agitant. On ajoute à cette solution acide, à une vitesse modérée, 14,0 g de 1-(2,4-diméthyl-phényl)- . ti
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2-métyl-2-propano:l, ce qui *ait que la température monte spontanément. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 70 sur une période de 30 minutes ; on maintient la tem- pérature à cette valeur pendant 2 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, neutralise en ajoutant du carbonate de sodium et extrait à l'éther diéthylique. On lave la solution organique avec de l'eau, la sèche et l'évaporé.
Le résidu, renfermant la 1-(2,4-
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diméthyl-phényl)-N-formyl-2-métyl-2-propylamine, est chauffé pendant 90 minutes au bain de vapeur en présence de 50 cm d'une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique. Par refroidissement, il préoipite le chlorhydrate de la l-(2,4-diméthyl-phényl)-2-méthyl-2- propylamine, de formule
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que l'on sépare par filtration et recnistallise dans de l'éthanol ;il fond à 270-271 .
La matière de départ utilisée dans l'exemple ci- dessus est préparée comma suit A un mélange de 62,0 g de cyanure de sodium dans 290 cm3 de sulfoxyde de dimé- thyle, on ajoute rapidement 180 g de chlorure de 2,4- diméthyl-benzyle (préparé par chlorométhylation de m-xylène suivant la méthode décrite par von Braun et autres, dans la publication intitulée "Ber. ", vol. 6?, page 1094 [19347), en chauffant à 80 . Pendant l'addition, la température monte à 170 ; on agite le mélange réaotion- nel pendant 30 minutes de plus sans chauffer, et on re- froidit ensuite, puis dilue avec 500 cm3 d'eau. On extrait la matière organique avec de l'éther diéthylique, lave la solution organique avec une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique, avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore.
On distille le résidu et obtient le 2,4-diméthyl-phényl-acétonitrile bouillant à 150-155 sous une pression de 15 mm de mercure.
On chauffe pendant 6 heures à reflux un mélange
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de 124 g de 2,4-diméthyl-phényl-acétonitrile, de 204 em3 d'éthanol à 95 % et de 91 cm3 d'acide sulfurique, puis dilue avec 150 cm3 d'eau. On extrait la matière organique avec de l'éther diéthylique, lave la solution organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 10 % de
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carbonate de sodiun et à nouveau avec de l'eau, sèche sur du sulfate de nagnésium et évapore. On distille le résidu et obtient :e 2,4-diméthyl-phényl-acétate d'éthyle bouillant à 155-150 sous une pression de 17 mm de mercure.
Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 62,5 g de 2,4-diméthyl-phényl-aoétate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthor diéthylique sec à une solution d'un .,réactif de Grignard dans l'éther diéthylique (préparée à partir de 22,4 g de magnésium, de 138,5 g d'iodure de
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. '1 :' . f méthyle et de 275 'm3 d'éther diéthylique) On chauffe ..,j , le mélange réaotionnel à reflux pendant 6 heures, le laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ambiante et le décompose en ajoutant une solution saturée -. de chlorure d'ammonium.
On décante la solution organique, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore ; le 1-(2,4-
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diméthyl-phényl)-2méthyl-2-propanol désiré est obtenu en distillant le Résodu : il bout à 150-155* sous une pression de 19 mm de mercure.
D'autres composés pouvant être préparés sui- vant le procédé ci-dessus sont, par exemple la 1-(3,5-
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l, diméthyl-pbényl)-2-méthyl-2-propylamine la 1-(2in6- triméthyl-phényl)-?-méthyl-2-propylamine, la l-(4-iso- propyl-2-méthyl-phényl)-2-méthyl-2-propylamine et ana- logues. b) A une solution de 6,4 g de cyanure de sodium dans 16,1 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 17,9 cm3 d'acide sulfurique concentré et 16,1 cm3 d'acide acétique glacial, en agitant et en maintenant une tempé- rature de 20 . On traite ensuite le mélange obtenu par
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23,0 g de 1-(3,4-d:lméthyl-phényl)-2-méthyl-2-propanol.
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Durant l'addition, la température du mélange réaotionnel monte modérément et est ensuite portée à 70 sur une période de trente minutes, valeur à laquelle elle est maintenue pendant 2 heures. On traite le mélange réaction- nel comme déorit sous a) dans l'exemple pour obtenir la
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1-(3,4-diméthyl-phényl)-N-formyl-2-méthyl-2-propylamine désirée.
On chauffe à 100 , pendant une heure à une heure et demie, un mélange de 21,2 g de l-(3,4-diméthyl-phényl)-
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N-tormyl-2-métbyl-2-propylamine et de 50 car d'une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique. On dilue la solution aqueuse avec de l'eau, l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et l'extrait à l'éther diéthylique. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et l'évapore jusqu'à siccité ; le résidu est
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distillé et l'on obtient la 1-(34-diméthyl-phényl)-2- méthyl-2-propylamine de formule
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qui passe à 129-134 sous une pression de 14 mm de mercure, et qu'on transforme en chlorhydrate en la traitant par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Ce composé fond à 211-213 .
La matière de départ utilisée dans le procédé ci-dessus est préparée comme suit. On traite à reflux,
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par 18,2 g d'acétone dans 25 em3 d'éther diéjthylique, un réactif de Grignard préparé à partir de 50 1 de chlorure
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de 3,4-dimétbvl-bencyle et de 7,8 g de magnésium dans de l'éther diéthylique. On laisse ensuite le mélange réaction- nel reposer pendant une nuit à la température ambiante et le verse dans un mélange de glace et d'acide sulfurique (à 10 % environ). On sépare la couche organique, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évaporé à sec. Le 1-(3,4- diméthyl-phényl)-2-méthyl-2-propanol désiré est isolé en distillant le résidu et en le recueillant à 131-135 sous une pression de 15 mm de mercure.
D'autres composés préparés suivant le procédé ci-dessus sont, par exemple, la l-(2,6-diméthyl-phényl)- 2-méthyl-2-propylamine, la l-(2,3-diméthyl-phényl)-2-
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méthyl-2-propylamine. c) A un mélange de 3,28 g de cyanure de sodium dans 8,15 cm3 d'acide acétique glacial et de 9,35 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 8,15 cm3 d'acide acé- tique glacial, on ajoute 13,5 g d'alcool 5-isopropyl-2- méthyl-benzylique. On effectue la réaction comme décrit sous a) dans cet exemple et hydrolyse la N-formyl-l-(5-
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isopropyl-2-méthyl-;hézyl)-2-méthl-2-propylamine résul- tante avec une solution aqueuse hexanormale d'acide chlor- hydrique pour obtenir le chlorhydrate désiré de 1-(5-iso-
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propyl-2-méthyl-phé:
ayl)-2-méthyl-2-propy lamine, de formule
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qui fond à 313-315 après recristallisation dans de l'éthanol.
La matière de départ utilisée dans le procédé ci-dessus est préparée comme suit : Suivant la méthode décrite par von Braun et ses Collaborateurs (loc. cit.), on traite par de l'acide chlorhydrique gazeux un mélange de 134 g de cymène, de 106 g d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et de 400 cm3 d'acide chlorhydrique concentré ; le chlorure de 5-isopropyl-2-méthyl-benzyle résultant est rassemblé à 115-120 sous une pression de 14 mm de mercure.
A un mélange de 9,7 g de cyanure de sodium et de 35 cm3 de suif oxyde de diméthyle, on ajoute 32,8 g de chlorure de 5-isopropyl-2-méthyl-benzyle ; la réaction est effectuée comme décrit sous a) dans cet exemple, et elle fournit le 5-isopropyl-2-méthyl-phényl-acétonitrile qui est rassemblé à 162-165 sous une pression de 22 mm de mercure.
On chauffe pendant 18 heures à reflux un mélange
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de 22,0 g de 5-isopropyl-2-méthyl-phcnyl-acétonitrile, de 32 cm3 d'éthanol et de 10 cm3 d'acide sulfurique, puis traite comme décrit sous a) dans cet exemple ; 5-iso- propyl-2-méthyl-phényl-acétate d'éthyle est rassemblé à 155-157 sous une pression de 20 mm de mercure.
A 0,3 mole d'un réactif méthylé de Grignard préparé à partir de 7,2 g de magnésium et de 42,5 g d'iodure de méthyle dans l'éther diéthylique, on ajoute 22,0 g de 5-isopropyl-2-méthyl-phénylacétate d'éthyle (0,1 mole) dans l'éther diéthylique; la réaction est effectuée comme décrit sous a) dans cet exemple et le
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1-(5isopropyl-2-méthyl-pk3ay1)-2-méthyl-2-propanol désiré est recueilli à 133-137 sous une pression de 13 mm de meroure. d) A 5,85 cm3 d'acide acétique, on ajoute, en refroidissant et en agitant, 2,35 g de cyanure de sodium, puis traite le mélange résultant, tout en agitant, par une solution de 5,Et5 cm' d'acide acétique dans 6,66 cm3 d'acide sulfurique.
On ajoute à cette solution, à une vitesse modérée, 9,0 g de 2-méthyl-l-(2,4,6-triméthyl- phényl)-2-propanol, la température montant spontanément.
On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 70 sur une période de 30 minutes ; la température est maintenue à cette valeur pendar.t 2 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans ur. mélange de glace et d'eau, neutralise par addition de carbonate de sodium et extrait à l'éther diéthylique. On lave la solution organique avec de l'eau, la sèche et l'évapcre. Le résidu renfermant la N-formyl-
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2-méthyl-l-(2,4,6-triméthyl-phén,yl)-2-propylamine est Chauffée pendant 90 minutes au bain de vapeur avec 15 cm3 d'une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique.
On alcalinise le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde d'ammonium, puis extrait la matière organique avec de L'éther diéthylique. On sépare la phase organique, la sèche et l'évapore, et obtient à l'état brut la 2-méthyl- 1-(2,4,6-triméthyl-phén,yl)-2-propylamine de formule
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qui est transformée en son chlorhydrate par traitement avec une solution décanormale d'acide chlorhydrique ;
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le chlorhydrate de 2-méthyl-l-(2,4,6-trimthyl-phényl)- 2-propylamine fond à 3500 environ après recristallisation dans de l'éthanol.
La matière de départ utilisée dans le procédé ci-dessus est préparée comme suit : On chauffe à 80-90 au bain de vapeur, pendant 18 heures, suivant la méthode décrite par Vavon et ses Collaborateurs dans la publi- cation intitulée "Compt. Rend.", vol. 204, page 1826 (1937), un mélange de 120 g de mésitylène et de 88 g d'éther chlorométhyl-méthylique dans 300 cm3 d'acide acétique, puis verse dans de l'eau. On extrait la matière organique avec de l'éther de pétrole ; sépare la phase organique, la sèche et l'évapore. Le chlorure de 2,4,6-triméthyl-benzyle résultant est purifié par dis- tillation et rassemblé à 122-127 sous une pression de 18 mm de mercure.
A un mélange de 18,5 g de cyanure de sodium dans 185 cm3 de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute rapi- dement 59,0 g de chlorure de 2,4,6-triméthyl-benzyle, en chauffant à 80 . Durant cette addition, la tempéra- t-ure monte à 170 ; on agite le mélange réactionnel pen- dant 30 minutes de plus sans chauffer, puis le refroidit et le dilue avec 230 cm3 d'eau. On extrait la matière organique avec de l'éther diéthylique ; lave la solution organique avec une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique, puis avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évppore. On distille le résidu et obtient le 2,4,6-triméthyl-phényl-acétonitrile
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bouillant à 143-146 soue une pression de 13 mm de mercure.
On chauffe pendant six heurs.¯ à reflux un mé- lange de 49,0 g de 2,4,6-triméthyl-phényl-acétonitrile,' de 73 cm3 d'éthanol à 95 % et de 32,7 g d'acide sulfu- rique, puis dilue avec 150 cm3 d'eau. On extrait la matière organique avec de l'éther diéthylique ; on lave la solution organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'éva- pure. Le résidu est distillé et l'on obtient le 2,4,6- triméthyl-phénylacétate d'éthyle bouillant à 140-1450 sous une pression de 13 mm de mercure.
Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 15,5 g de 2,4,6-triméthyl-phénylacétate d'éthyle dans 60 cm3 d'éther diéthylique sec à une solu- tion d'un réactif de Grignard dans de l'éther diéthylique (préparée à partir de 5,41 g de magnésium, de 32 g d'iodure de méthyle et de 70 cm3 d'éther diéthylique).
On chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures, le laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ambiante, puis le décompose en ajoutant une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la solution organique, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore ; le2-méthyl- l-(2,4,6-triméthyl-phényl)-2-propanol désiré est obtenu en distillant le résidu ; il bout à 137-139 sous une pression de 13 mm demercure.
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D' autres ?-métlyl-1-(trimétYgl-phényl?-2-propyl- amines préparées suivant le procédé ci-dessus sont, par exemple, la 2-méthyl-1-(2,3,4-triméthyl-phényl)-2-propyl-
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amine, la 2-méthyl-1-(2,3,5-trimétiyl-phényl)-2-propyl- amine, la 2-méthyl-l-(3,4,5-triméthyl-phényl)-2-propyl- amine et analogues. e) A 28,7 cm3 d'acide acétique, on ajoute, en refroidissant et en agitant, 11,5 g de cyanure de sodium ; on traite le mélange d'abord par 28,7 cm3 d'acide acétique dans 32,7 Cm3 d'acide sulfurique et ensuite par 41,0 g de l-(2,5-diméthyl-phényl)-2-méthyl-2-propanol. La réaction est effectuée suivant le procédé décrit sous a)
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dans cet exemple ; on hydrolyse la '--(2e5-diméthyl-phényl).
N-formyl-2-méthyl-2-propylamine résultante en la chauffant dans une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique, après quoi il précipite le chlorhydrate désiré de 1-(2,5-
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diméthyl-phényl)-2-méthyl-2-propylamine, de formule
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qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 299-301 .
La matière de départ utilisée dans le procédé ci-dessus eat préparée suivant la méthode décrite sous a) dans cet exemple : A un mélange de 35,0 g de cyanure de sodium dans 140 cm3 de suif oxyde de diméthyle, on ajoute 100,0 g de chlorure de 2,5-diméthyl-benzyle ; la réaction fournit 79,0 g du 2,5-diméthyl-ph4nyl-acéto- nitrile qui est purifié par distillation et est recueilli à 132-135 sous une pression de 13 mm de mercure.
On chauffe pendant 5 heures à reflux un mélange de 79,0 g du 2,5-diméthyl-phényl-acétonitrile dans 130 cm3 d'éthanol
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à 95 % et de 58 cm3 d'acide aulfurique, et l'on obtient
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70,0 g du 2,5-dlmêthyl-phénylaoétate d'éthyle que l'on distille et recueLlle à 130-133 sous une pression de
13 mm de mercure.',On prépare un réactif de Grignard à partir de 26,2 g de magnésium, de 155 g d'iodure de mé- thyle et de 350 cm3 d'éther diéthylique anhydre - or\
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ajoute 70,0 g du ±,5-diméthyl-phénylacétate d'éthyle dans 100 OM3 d'étlaer diéthylique, la réaction tournis- ,: sant le 1-(295-dit4éthyl-phényl)-2-méthyl-2-propanol désiré bouillant à 120-122 sous une pression do 14 mm de mercure.