BE664052A - - Google Patents

Description

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  "Procédé pour la préparation de pénicillines   demi-synthétiques   "et pénicillines conformes à celles obtenues par le présent procédé ou procédé similaire" 
On a déjà constaté parmi les dérivés      acyle de l'acide 6-amino-penicillanique et les pénicillines demi-synthétiquescérivés d'acides organiques possédant des substituants assez   volumineux   au point de vue stérique dans la proximité de carboxyle - comme par exemple dans la série des dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique dérivant d'acides   diphényle-2-carboxyliques   2'-substitués, la présence   d'antibio-   tiques. 



   Cependant jusqu'à maintenant , on n'avait pas réussi à découvrir de nouveaux dérivés intéressants de ce produit. 

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     La.   présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients et concerne à cet effet   '.   un procédé pour la préparation de pénicilline demi-synthétique, procédé caractérisé parce qu'on fait réagir l'acide   6-amino-'     pénicillanique   avec un acide de formule générale: 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 (où les substituants R1' R, R,.

   R4, R'1' R'2' R 3, '4' signifient soit atome d'hydrogène, soit atome d'élément   halogène.   soit alcoyle, soit alcenyle, soit alconyle, soit le groupement   alcoyle-mercapto   possédant 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupement nitré), ou avec son halogénure ou son anhydride, en présence d'agents à réaction basique et de solvants organiques   miscibles   à l'eau, ce qui permet d'obtenir une nouvelle pénicilline d'une très grande stabilité et résistance en présence des acides, de formule générale      
 EMI2.3 
 

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   (où 1 les   substituants R1, R2, R3, R4, R'1, R'2,   R',   R'3, ont la même signification que dans sa formule I et où Z   signi-   fie soit hydrogène,

   soit anide d'une base organique ou' inorganique, telle qu'aminé ou diamine). 



   Suivant une caractéristique de l'invention,; un procédé pour la préparation de pénicilline demi-synthétique conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on emploie comme halogénure de l'acide de formule générale II son chlorure. 



   Suivant une caractéristique de l'invention, un procédé pour la préparation de pénicilline demi-synthétique conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on emploie comme anhydride de l'acide de formule générale II   pénicillanique   son anhydride mixte, de préférence avec   l'acide '      ahlorocarbonique;   
Suivant une caractéristique de l'invention, un procédé pour la préparation de pénicilline demi-synthétique conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on emploie comme agents à réaction basique: a) des agents organiques      b) des agents inorganiques 
L'invention concerne aussi les pénicillines:

   obtenues par la mise en oeuvre du procédé conforme aux   revendi-',   cations 1 à 6. i 
Conformément   à   l'invention, on emploie notamment comme agent à réaction basique des carbonates   aoides        des métaux alcalins, amines soit iliphatiques, soit hétérocycli- ques et comme solvants organiques miscibles avec l'eau - notamment l'acétone, dioxane, acétonitrile, diméthyle-formiamide 

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Ces acides ayant comme formule générale la formule II sont facilement accessibles - par exemple par fixations diéniques des dérivés de butadiène sur les acides cinnamiques et par déshydrogénation subséquents des produits d'addition.

   Afin d'obtenir ces acides, de formule générale II, on procédera aussi par scission alcaline des fluorénones substituées de façon correspondante. On peut aussi, toujours dans le même but utiliser la   réactio   par oxydation des produits de réaction des halogénures d'aryle- magnésium avec les dérivés de la cyclohexanone, après le déshydratation et la déshydrogénation antécédentes. 



   Les pénicillines de formule générale I et obtenues conformément à l'invention   possédent   des qualités plus avantageuses que celle de notamment la 2-diphénylyle-péni- cilline déjà connue. Cette amélioration vient de ce que l'on introduit un ou plusieurs atomes d'élément halogène dans la molécule de l'antibiotique de formule générale I et qu'on augmente ainsi de façon significative son acido-résistance. ; 
On isole les produits finaux avantageuse- ment sous forme des sels. On obtient ces sels par neutralisation, des acides 6-aminopénioillaniques substitués et par évaporation ,      soit à basse pression, et à basse température, soit dans les conditions permettant la cristallisation du sel demandé directe-'      ment dans un système approprié des solvants.

   Parmi ceux-ci, les sels d'acide -éthyl-oaproique ont fait leur preuve en tant que transporteurs de sodium et de potassium, si l'on      en fait usage lors de l'isolation de petites quantités de sels, soit sodiques, soit potassiques d'antibiotiques de formule générale 1;      

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On vérifie la structure de, toutes les nouvelles pénicillines poly-synthétiques de formule générale I- -préparées selon la présente   invention -   par chromatographie sur papier, oomplétée par bio-autographie ;

   on constate la pré-   sence   du cercle   -lactamique   par spectroscopie infra-rouge aus- si bien que par les expériences   bactériologiques.   On effectue l'évaluation quantitative du contenu des nouveaux antibiotiques par titration iodométrique, titration d'hydroxylamine, ou bien par spectrophotométrie infra-rouge. 



   Le procédé conforme à l'invention est décrit dans les exemples ci-après non limitatifs 
Exemples de   'Procédure:   
 EMI5.1 
 Exemple 1 : La -dichlor-2-d3. hén 1 1- énicill.r,e, On ajoute goute-à-goutte la solution de 
 EMI5.2 
 3,3 gr du chlorure brut d'acide 4,4'-dichlor-diphényle-2-carbo- xylique dans 10 ml d'acétone à la solution agitée constamment de 2,4 gr d'acide 6-amjno   pénicillanique   dans 30 ml d'eau,   40   ml d'acétone et 2,7 gr de carbonate acide de potassium. On      agite le mélange réactionnel encore pendant une heure à tempé- rature ambiante. Puis on dilue le mélange   réactionnellavec   200 ml d'eau distillée et on écarte les portions neutres par une double extraction à l'éther en quantité de   20   ml.

   Ensuite on dilue de nouveau la solution aqueuse contenant l'antibiotique avec 20 ml d'éther et on l'acidifie avec de l'acide   2N-aulfuri-   que jusqu'à un pH 3,0 tout en agitant et refroidissant avec de l'eau glacée. On sépare la couche   éthérique   contenant l'antibiotique, on épuise la couche aqueuse encore une fois à l'éther en quantité de 30 ml.

   On réunit les extraits éthéri- ques ; c'est en ajoutant une quantité calculée de la solution du sel potassique d'acide -éthylcaproique - après évaluation analytique précédente de la teneur en antibiotique - que le   sel potassique d'antibiotique se précipite ; ils'élimine d'a-   bord en forme oléagineuse, puis - après le double lavage dans l'éther absolu - il se désintègre sous une forme filtrable La teneur en antibiotique est de 70   p.cent.   On obtient ainsi 

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   3el   gr d'antibiotique stable en présence d'aoides. 
 EMI6.1 
 Exemple 2 t La '-dib me-2.di h .

   nia 3.ne 
De la façon analogue à celle décrite à l'Exemple 1 , on obtient 4,5 gr de sel potassique solide d'antibiotique en partant de   2,4   gr d'acide   6-amino   pénicillani- que et de 3,0 gr de chlorure brut d'acide 4,4'-dibrome-diphényle- 2-carboxylique; cet antibiotique est résistant à la pénicillinse 
 EMI6.2 
 il est plus stable en milieu acide que la 2-âiphényd,-.péz.oil.l..-   ne'déjà   connue. L'analyse noua démontre la teneur en antibioti- que de 67 p. cent. La chromatographie sur le papier, complétée par la bio-autographie, prouve que le sel potassique en question est une substance uniforme. 
 EMI6.3 
 



  Exemple : La -chl.or-2-diphénwlyl-oénic311ine. 



   En procédant de façon analogue à celle décrite à l'Exemple 1, on obtient 2,5 gr de sel potassique d'an- tibiotique , par réaction de 1,7 gr d'acide 6-aminopénicillanique avec 1,75 gr de chlorure brut d'acide   4-chlor-diphényle-2-   carboxylique,; la teneur en antibiotique est de 62 p. cent Cet antibiotique nouveau est acide-stable. 
 EMI6.4 
 



  Exemple 4 : La 4-brome-2-di-phénylyl-pénieilline, 
En procédant selon l'Exemple 1 on obtient 3,5 gr de sel potassique d'antibiotique par réaction de 2,4 gr d'acide 6-amino-pénicillanique et de 2,5 gr de chlorure d'acide 4..brome-diphényle-2-carboxylique; cet antibiotique est stable en milieu acide. La teneur en antibiotique selon l'analyse est      de 75 p. cent. 
 EMI6.5 
 



  Exemple 5- : La 5-méthyle-2-diphénylyl-pénicilline. 



   En procédant selon l'Exemple 1 on obtient 3,5 gr de sel potassique d'antibiotique par réaction de 4,1 gr d'acide 6-amino-pénicillanique et de 3,9 gr de chlorure brut      

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 d'acide 6-méthyle-diphényle-2-carboxylique; cet antibiotique se décompose partiellement (50p, cent) en milieu acide. La teneur en antibiotique selon l'analyse est de 69 P. cent. 
 EMI7.1 
 Exemple 6 1 La 4.5-diméthYle-2-diphényl,yl-nén3vi111ne. 



   En procédant selon l'Exemole 1 on obtient 3,5gr de sel potassique d'antibiotique par réaction de 2,4 gr d'acide 6-aminopénicillanique et de 2,6 gr de chlorure d'acide 
 EMI7.2 
 4,5-dimétkyle-2-carboxylique, La teneur en antibiotique selon l'évaluation analytique est de 68p.cent. Il se décompose partiellement   (70p.cent)   en milieu acide. 



   Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de   réalisation   ci-dessus décrits et représentés à partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes sans pour cela sortir du cadre de l'invention. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1 ) Procédé pour la préparation de pénioil- line demi-synthétique, procédé caractérisé parce qu'on fait réagir l'acide 6-amino-pénicillanique avec un acide de formule générale : EMI7.3 EMI7.4 (où. les substituants R R, R, R4$ Rslp R12t B83# R'4' signifient soit atome d'hydrogène, soit atome d'élément halogène, soit alcoyle, soit alcényle, soit alconyle, soit le groupement alcoyle -mercapto possédant 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupement nitré), <Desc/Clms Page number 8> où aveo son halogénure ou son anhydride, en présence d'agents à réaction basique et de solvants organiques miscibles à l'eau, ce qui permet d'obtenir une nouvelle pénicilline d'une très grande stabilité et résistance en présence des acides, de formule générale EMI8.1 EMI8.2 (où les substituants Ri$ R2' R3,

   R4# R11' R#2p R'3, R'4' ont la même signification que dans la formule I et où Z signi- fie soit hydrogène, soit anion d'une base organique ou inorgani- que, telle qu'amine ou diamine).

   2 ) Procédé pour la préparation de pénicil- line demi-synthétique conforme à la revendication 1, caractéri- sée en ce que l'on emploie comme halogénure de l'acide de formule générale II son chlorure.

   3 ) Procédé pour la Réparation de pénicilli- ne.demi-synthétique, conforme à la revendication 1, caraoté- risé en ce que l'on emploie oomme anhydride de l'aoide de formu- le générale II pénicillanique son ahydride mixte, de préférenoe ' aveo l'acide chlorocarbonique.

   4 ) Procédé pour la préparation de pénilcilli- ne demi-synthétique, conforme à la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on emploie comme agents à réaction basique. a) des agents organiques b) des agents inorganiques 5 ) Procédé pour la préparation de pénicilli- ne demi-synthétique, conforme aux revendications 1 et 4, carac- térisé en ce q'on emploie comme agents organiques <Desc/Clms Page number 9> ou inorganiques : a) des carbonates acides des métaux alcaline b) des aminés aliphatiques c) des amines hétérocycliques 6 ) Procédé pour la préparation de pénicilli- ne demi-synthétique, conforme à la revendication 1 , caractéri- sé en ce que l'on emploie comme solvants organiques miscibles avec l'eau ;

   a) l'acétone b) dioxane c) acétonitrile d) diméthyle formiamide 7 ) Pénicillines obtenues par la mise en oeuvre du procédé conforme aux revendications 1 à 6.