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Nouveaux dérivée du pyrrol et procédé pour les préparer
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivée du pyrrol qui sont utiles en agriculture ot en thérapeutique ainsi qu'un procédé pour les préparer. L'invention concerne plus particulièrement une nouvelle classe do dérivée du pycrol qui répon- dent à la formula:
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical acy- le d'un acide organique aliphatique, cycloaliphatique ou aromati- que contenant 1 à 10 atomes de carbone, et n est égal à 2 ou 3, et de leurs sels d'addition non toxiques d'acides organiques ou miné raux.
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Les composé. de départ utilisés dans le procédé le 1 t 1nven..
. tion sont les dérivé< du pyrrol qui répondent à la fclr=lot
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dans laquelle n est égal à 1 ou 2.
On peut préparer comme suit 16 p -( l-méthyl<-4-(l'-méthyl-' 4..n.tro-pyrroi?-oarboxr,mido)-pyrrolcarboacami.do",-propionitri. le (formule II, n " 1), qui n' pas encore été décrit dans la littérature; on prend l'acide 1-méthyl-4-nitro-pyrTol-2-4arboxy. lique, qui est connu, on le convertit on son chlorure en le trai- tant par du chlorure de thionylo, puis on le condense avec du p-am1no-propionitrile pour former ,a .(1-mtly.-4.t.tro-p3rroh -.aarbo.cazdo)-prop.oxi.tr.3.c; on soumet ce dernier produit d'abord à une hydrogénation oatalytiquo en , -(l-m'tbyl-4-amino-pyrrol- 2-canboxmdào)-propionitnle, puis on le condense avec le chlorure de l'acide l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-carboxylique pour former le composé do départ voulu (formule II, va - 1).
On peut préparer comme suit le Il- 1-mthyl-f..",..méti,y7...4..
(1-m6thyl-4-n1tro-pOl-2-oarbxam1dO)-P 1-2-oarboxamido-7- pyrrol-2-oarboxamido -propionitrils (formule II, n 2), qui
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n'a pas encore été décrit dans la littératures on prend le compo-
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te préparé comme ci-dessus répondant à la formule II avec g a 1, on le soumet d'abord rez une hydrogénation en )-±71-nétbyl-4- (l-métbyl<-4-amino-pyrrol-2-oarboxaSLido)--pyrrol-2-carboxamido¯/- prop1onitr11e, puis on le condense avec le chlorure de l'acide
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pour former le compote do départ voulu (formule II, a . 2).
Suivant le procédé de la présente invention, le composé de départ répondant à la formule générale II est amené à réagir avec un alcool aliphatique inférieur anhydre, par exemple le méthanol ou l'éthanol, en présence d'acide chlorhydrique gazeux anhydre, à 0 C environ. Quand la réaction est terminée, on évapo- re les solvants et on obtient un résidu qui contient le chlorhy- drate de l'imino-éther correspondant répondant à la formule lui... vante
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dans laquelle n est 1 ou 2 et R' représente un groupe alcoyle inférieur.
Le chlorhydrate d'imino-éther répondant à la formule III, à l'état pur ou brut, est amené à réagir avec de l'am@oniao gazeux anhydre dans un alcool aliphatique inférieur anhydre, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à uno température de 0 C environ. On acnève la réaction de préférence à la température ambiante. Le produit qui se sépare du mélange réactionnel cet le chlorhydrate d'amidine correspondant qui répond à la formule
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dans laquolle a est 1 ou 2.
Le chlorhydrate d'amidine répendant à la. formule IV, dis- sous ou mis on suspension dans un solvant choisi parmi l'eau, l'acide acétique ou chlorhydrique @ilué à l'eau et un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, est soumis à 1'hydrogénation à température ambiante et à la pres- sion atmosphérique, en présence d'un catalyseur choisi parmi le palladium à 5 % - 10 % sur charbon de bois et le bioxyde de platine.$
Le produit obtenu, qui répond à la formule I (dans laquelle R représenta H) et qui peut être séparé aussi bien comme base librca que nous forme do sel,
peut être acyl avec l'anhydride le chlorure, l'anhydride mixte ou l'ester d'un acide organique aliphatique, oyoloaliphatique ou aromatique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement en présence d'une amine tertiaire telle que pyridine, triéthylamine ou diméthylaniline.
L'acylation et l'isolation des dérivés acylés (formule I, R - aoyle) n'effectuent do la manière connue.
Des dérivés acylés typiques sont le formiate, l'acétate, le propionate, le valérate, le déoanoate, le cyclopentylpropio- nate, le benzoate, l@ phénylpropionate.
Les produits finis répondant à la formule I peuvent être transformée d'une manière connue en sels d'addition non toxiques correspondants d'acides organiques ou minéraux, tels que chlor@y-
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dratent sulfates, phosphates, acétates, maléa%00, 4oorbatem, euocinatoa, benzoates et salicylates.
Les produite préparés par le procédé de la présente inven- tion ont des propriétés biologique* intéressante* qui les rendent utiles aussi bien dans l'agriculture qu'en thérapeutique humaine et vétérinaire. ces produite sont utiles dans l'agriculture comme composés fongicides et comme agents susceptibles de repousser les rongeurs
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et les oiseaux. Ils présentent des prop*.:iétéo fongicides, par exemple à l'égard de la rouille du haricot causée par l' !J'.x-ee, appondioulatuat ou à l'égard de la rouille de l'oeillet causée par l'UxozyceB, 4iqntì, ou à l'égard de la gale du poirier cau- sée par le Fusieladium oininum, ou à 3.' é rxrd du Corconora bot- oola ou de l'Alternaria tenuis.
Los propriétés répulsives à l'égard des rongours et des oiseaux pouvant être démontnéoa on présentant à ces aniMaux des aliments qul. contiennent un ou plu- sieurs des produits préparés par le procédé de l'invention. On observe que les animaux refusent pratiquement de toucher à ces, aliments.
Cette propriété est très utilo dans la préservation des semences et d'autres produits de l'attaque des oiseaux et des rongeurs. En vue de leur utilisation dans l'agriculture, les pro- duits préparés suivant l'invention peuvent être mélangés avec un véhicule inerte, solide ou liquide, tel que des poudres ou des solutions que l'on répand ou projette sur les végétaux qu'il 'agit de protéger.
Les produits de la présente invention peuvent être utilisés
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on thérapeutique humaine ou vétérinaire comme agents anti-fonvi- quels, tripanocides, anti-protozoaires, baotérioidea, anti-virus et anti-tumours. En vue de l'utilisation en thérapeutique humains et vétérinaire, les compositions pharmaceutiques comprennent un
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ou plusieurs produite de la présente Invention et un véhicule solide ou liquide, suivant le mode d'administration qui peut @tre par voie orale, rectale ou parentérale.
Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'inve@- tion, sans on limiter la portée.
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7:. amp7la 1 p - 1-méthyl.."'1-rthy3-1.-(,-mthrl..-sm.no-pyrral-2-oax;at- mido )-pyrrol-2-oarboXamid?J -pyrrol-2-carboxam1do 3 -propion nni.... dine, ses dérivés acylés et les sels da ceux-ci.
On fait tomber goutte à goutte 200 cm3 de chlorure de @hio-
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nyle dans 100 g d'acide l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-oarboxyli-\uet qui est connu dans la littérature (3. Am 0hon. Soc. 22, 19i ?, page 1266).
Après avoir terminé l'addition, on chauffe le mélange ré@c- tiormel au reflux pendant 1 heures Le chlorure de l'acide que l'on obtient après élimination complète du chlorure de thionyle dans le vide, est dissous dans 1 litre de benzène et on l'ajoute
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sous agitation à une solution de 42 g de /$ -e.:m1no-propionitri1e dans 800 cm3 d'oau contonant 70,5 g de bicarbonate de sodium.
On maintient le mélange sous agitation à température ambiante pendant une nuit, puis on recueille le précipité et on le lave
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à l'eau. On obtient 100 g da -(1.-mdti,y.4..u3.tro pro12.. oarbo;ani.do)-propionitrilo qui fond à 1 a-l? C; % GH OH 240 mil- 3. cxona, 1% ??8; À CH30H 307 millimicrons, max 1% lem max E1cm280.
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On prend 8 g de ce produit dissous dans 140 cm3 de d1méthtJ.... formsmido et 70 cm3 d'eau et on le soumet à l'hydrogénation à température ambiante, à la pression atmosphérique, en présence de 2,7 g de palladium à 10 % sur charbon de bois. On débarrasse la solution du catalyseur par filtrage, on la dilue avec trois fois son volume d'eau et on la traite par 3,4 g de bicarbonate
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de sodium ot avec le chlorure da l'acide l-méthyl-4-nitro-pyrrol-"
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2-carboxylique obtenu à partir de 5,7 g de l'acide libre (préparé comme décrit ci-dessus). On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante.
On recueille le produit jaune obtenu.
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Le ,G".-méthl-4-1-aéthl-4-n3.trapyrrol-2-crrboxamido)pyrroJ.-2. carboxam.do",-propion3.tri1 (formule II, n - 1) cristallise de l'éthanol et fond à 254-255 0. Le rendement est de 6,4 g.
A.. OH 3 OH 241 millimicrons, E 156 561 ; max lem À CR 3 OH 2 millimicrons, E 1% 650 . max lom On dissout 5,9 g du produit ci-dessus dans 100 cm3 de diméthyl-
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tormnmide additionné de 50 em3 d'eau et on le soumet à l'hydrogéna- tion en présence de 2 g de palladium à ''0 % sur oharbon de bois, à température ambiante'et à la pression atmosphérique. La solution débarrassée du catalyseur par filtrage est traitée avec 3,5 g du chlorure do l'acide 1-m6thyl-4-nitro-py=ol-2-carboxylique et on ob- tient 6,3 g de - j l.-métha..4..'1-méthyi-4-(1méYrlw4-nitro-pyrrol -carboxam3.do)p trroi-2-carboxatnido",%-pyrroi-2-carboxamido -propio- nitrile (formule II, n - 2), que l'on fait rcr.sta7.lisor du dimé- thyltormam1de et de l'oau; point de fusion 270 CS (aveo décomposition).
On met en suspension 4 g du produit ci-dessus dans 160 cm3
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d'éthanol absolu et on y fait passer un courant d'acide oh,orhtr3.- que anhydre jusqu'à saturation. On évapore la solution jusqu'à aicoi-' té après l'avoir maintenue pendant une nuit à 0 - 5 C. Le résidu
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qui est l'3mj.no éther correspondant (iorrsu3.e IlIg a o 2) est lavé à l'éther anhydre, mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol absolu et additionné ensuite do 25 cm3 d'éthanol saturé à l'ammoniac 1 0 C, puis saturé d'ammoniac gazeux, toujours à 0 C. Après avoir laissé à température ambiante pendant une nuit, on sépare le produit obtenu.
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Le chlorhydrate de a - \ l-méthyl-4-Cl-métbyl-4-(l-m'thyl-4-nitro- pyrrol-2-oanboxeJnido)-hyrroi-2-carboxamiào f-pyrrol-2-oarboxoe4ào ) 'M
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prop1one.mid11'1e (formule IV, p 2) cristallise du méthane et fond à 199-207 C. Le rendement est de 4,2 g.
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À 3 240millimicrcns, E 520 ; max lom OB OH rpr 1% CE30E 297 mîlluuoronat E $32 max al ii.3.limirls'câli! leu
On met en suspension 500 mg de ce dernier produit dans 15 cm3 d'acide acétique et 1,5 om3 d'eau et on le soumet à l'hydrogéna- tion à température ambiante et à la pression atmosphérique, en présence de 200 mg do PtO2 Adams. On lyophilise le résidu et on le reprend au méthanol et à l'éther éthylique.
De la solution
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organique, on isole la - -.-métb,v;.-4-.G"a.mth,,yl.-i!- (1-méthyyl.. t..,..pyrrcl-.-caxboxamià )-po...2-carboxamido",7.-pyrrax-2- ou-boxa.m.ido 1...proPiOnnm1de (formule 1, 1! . 2, H) soit comme base libro, soit comme sel d'addition non toxique d'un acide or- ganique ou minéral.
A partir du produit ci-dessus, on obtient les dérivés acylés correspondants par réaction avec l'anhydride, le chlorure, l'anhy- dride mixto ou l'ester d'un acide organique, aliphatique, cyolo- aliphatique ou aromatique contenant 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement en présence d'amines tertiaires.
On traite 500 mg du composé ci-dessus à 0 C avec 5 cm3 de l'anhydride mixte do l'acide formique HCOOCOCH3. On maintient le mélange à 0 -5 C pondant une nuit, puis on décompose l'excès d'anhydride par de la glace et on lyophilise le mélange. On fait cristalliser le résidu par l'acide chlorhydrique dilué. On ob-
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tient 300 mg de chlorhydrate de -1-méthy..-4-"",-mtiyl-4- (l-méthyl-4-formylamino-pyrrol-2-earboxamido)-pyrrol-2-oarboxa*' mi.do".-pyrrol-2crbaxami.do propionomid3.ne. C'est une sub8tanc<1 blanche hygro8copique qui fond à 185-1890.
CE301i 236,5 5 mill1m1crons E 1% 573 max leu
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J1 3 30z miiiiniorm*, 1% À' '02 m1111m1crona E lcm 694 , max 1cm D'autres dérivée acyléa sont l'acétate, le propionate, le
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vl1lé:#.te, 1e déoaaoate, le ayclopvntyipropionate, le benzoate, le phénylpropionate et leurs analogue a, que l'on peut isoler soit tels quels, soit comme soie d'addition non toxiques d'acides organique a ou minéraux.
Exemple 2
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-(1-méthyl-4-(1-néthyl-i+-mdno-pyrrçl-2-oarb9xmddo)- pysrol2-oscbo:camido.'-propioncxm.dino, son dérivée acylde et les sels de ceux-ci.
En opérant comme il a été décrit à l'exemple 1, on prend du
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>-(1-mébhyl-4-(1-m6thyl-4-dbro-pynnol-2-carboxsmido)-pyrrol- 2.-oarboxcmido-propionitr,le (formule II, 11 . 1), déjà décrit, on le dissout dans l'éthano@ absolu et on le fait réagir avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre à 0 C do manière à obtenir le chlorhydrate de l'imino-éther correspondant (formule III, n 1). On dissout ce produit dans l'éthanol ot on la fait réagir avec de l'ammoniac gazeux à 0 C de manière à le convertir en chlorhy-
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drate due a -""1-métll..4-(1-.méthl-4.-nitco-prrol-2-Carbosm.do). pyrrol-2-oarbOxamidoJ-propionnmidino (formule IV, n - 1).
On pro- cède à l'hydrogénation do ce produit en présence do PtO2 ±dams dans l'acide acétique aqueux de manière à le réduire on ss-[1-
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mtlri..p.-( l..méthy..-4.-am3.no-prrol-2-crrboxamido) -pyrrol 2-casboxa m1doJ-propione.midino (formule Z, n . 1, R . H), qui pout être acylé par le chlorure, l'anhydride, l'anhydride mixte ou l'ester
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d'un acide organique aliphatique cycloaliphatique ou aromatique contenant 1 à 10 atomes do carbone. Les dérivés acylés ainsi ob- tenus peuvent être isolés fols quels ou comme sels d'addition non toxiques d'acides organiques ou minéraux.