JPH01199960A

JPH01199960A - 同化作用を有するゼアララノール誘導体

Info

Publication number: JPH01199960A
Application number: JP63255019A
Authority: JP
Inventors: Martin J Jacobs; マーチン・ジェイ・ジェイコブス
Original assignee: Pitman Moore Inc
Current assignee: Mallinckrodt Veterinary Inc
Priority date: 1987-10-13
Filing date: 1988-10-12
Publication date: 1989-08-11
Also published as: EP0312353A2; EP0312353B1; US4849447A; DE3853804D1; DE3853804T2; ATE122669T1; EP0312353A3; ES2072264T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は動物における同化作用を有する新規な化合物、
これらの化合物を製造する方法、およびこれらの化合物
を利用する方法を指向している。

何年にも亙り、同化剤（ａｎａｂｏｌｉｃ　ａｇｅｎｔ
）は食肉−生産動物における成長速度を増大させる助剤
として多量に使用されて来た。しかしながら、この種の
以前使用された化合物の欠点は、それらの同化作用に加
えて、それらがある度合のホルモン作用を有していると
いう点にある。その結果、これらの化合物で処理した動
物は筋肉の量と比較して相対的に高いレベルの脂肪を生
成する傾向がある。このような訳で、初期の同化化合物
（ａｎａｂｏｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄ　）は体重増加の
点から成る程度の成功を収めたかも知れないが、それら
のホルモン特性は殆ど経済的な価値の無い体重増加をも
たらした。

それは可成りの部分が脂肪の存在によるものであったか
らである。

最近数年間に、動物におけるこれら化合物の使用に関し
別な懸念が生じて来た。それはこれら動物の肉を消費す
る人間に関してこれら化合物の有する発情促進効果の可
能性に起因している。この懸念の結果、この種の一般的
な薬剤の一つであるジエチルスチルベストールはもはや
動物における使用を是認されていない。それは、これら
化合物の人間食物鎖（ｈｕｍａｎ　ｆｏｏｄ　ｃｈａｉ
ｎ　）への登場を阻止するためである。

数多くの同化化合物の他の欠点は、それらが屡々抗菌作
用を有するということである。その結果、動物における
それらの使用が動物の細菌フローラ（ｆｌｏｒａ　）の
バランスを混乱させるという副次的な影響を有するかも
知れないのである。細菌フローラにおけるこの種の変化
は反すう動物において特に重大である恐れがあり、そこ
ではこれらの化合物が動物の健康および生活状態を確実
にするために必要とする第一胃内の細菌フローラのデリ
ケートな生態学的バランスを混乱させる可能性がある。

これらの初期化合物に付随する多くの副次的効果の結果
、そこには望ましくないホルモン作用を有さない新しい
同化化合物についての要求が存在する。

本発明の目的は動物における同化作用を有する新規な化
合物を提供することにある。

本発明の付加的な目的は同化作用と共に低いホルモン作
用を有する新規な化合物を提供することにある。

本発明の別な目的は新規な化合物を合成するための方法
を提供することにある。

方法の補足的な目的は動物における同化作用を生成する
のに有用な組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は動物の同化代謝を増加させる方法を
提供することにある。

本発明によれば、式：（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素ま
たはアルキル、Ｒ３はケト、ヒドロキシル、ケタールま
たはエステル、そしてＲ４は水素、低級アルキル、アミ
ノまたはヒドロキシルである）で表される同化化合物が
提供される。

他の実施態様において、本発明は動物における同化代謝
を誘発するのにを用である本発明化合物を含有する組成
物を提供する。本発明の別の実施ＬＩｉ様において、請
求項に記載された化合物を用いることにより動物におけ
る同化代謝を誘発する方法が提供される。本発明はまた
、クレームされた化合物、の製造方法を意図するもので
ある。

本発明の化合物は動物における同化代謝を誘発する効果
的な手段を提供する。更にこれらの化合物は比較的非ホ
ルモン的であり、かつ抗菌作用を殆ど有していない。

本発明の化合物は同化剤の科学における顕著な進歩を象
徴している。同化剤は知られていたけれども、これら従
来技術による化合物はそれらに関連する顕著な副次的効
果を有していた。たとえば、従来技術による化合物は同
化性であるのに加えて、さらに発情促進性であり、また
屡々癌の増大した危険性を伴っている。その結果、これ
らの従来技術化合物により処理した動物は肥満し勝ちで
あり、腫瘍がより発育する傾向があり、そして目立った
二次性徴、たとえば垂れ下がった乳腺および拡大した交
尾器の発達する傾向が見られる。理解し得るように、可
成りの公衆の関心がこれら同化化合物の人間食物鎖中へ
の導入に関して生じて来た。

他の従来技術による同化化合物の主要な欠点は、多くの
ものがまた抗菌作用を有していて、これが動物の正常な
消化管（ｇｕｔ）フローラにおけるアンバランスを生ず
る可能性があるということである。

この性向は反すう動物、たとえばウシ類およびヒツジ属
において特に重大であって、そこでは第−胃における微
生物の適切な環境バランスが必須であり、動物の適当な
健康および成長を保証するものである。適切なバランス
の維持が重要である。

それはこれらの第−胃微生物が動物をしてセルロースな
らびに動物の食餌中に存在する他の成分を同化させ、か
つ破壊する主要な役割を果たすからである。これらの従
来技術による同化化合物に対して、本発明の化合物は同
化作用を示すが、明らかなホルモンまたは抗菌作用を全
（示さない。従って、本発明の化合物を投与された動物
は、従来技術による同化化合物の投与に付随して一般的
に見出される顕著な副次的効果を伴わない体重増加を示
す。

本発明の同化化合物は、式：（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ，は水素ま
たはアルキル、Ｒ３はケト、ヒドロキシル、ケタールま
たはエステル、そしてＲ４は水素、低級アルキル、アミ
ノまたはヒドロキシルである）で表される。

好ましい化合物は式中、Ｒ，が水素または炭素数約１乃
至約３のアルキル、Ｒ２が水素または炭素数約１乃至約
１８のアルキル、Ｒ３がケトまたはヒドロキシル、そし
てＲ４が水素、炭素数約１乃至約１４のアルキルまたは
アミノであるものである０本発明の特に好ましい化合物
は７−アセトキシ−へキサヒドロジデオキシゼアララン
ー１４−オンである。

本発明の化合物は知られた化合物、α−ゼアララノール
：またはその適当な誘導体から製造することができる。

本発明の化合物は先ずα−ゼアララノールからスタート
するのが好ましく、そして１６−ヒドロキシル基が脱離
されるように進行する。この脱離は中間化合物を選択的
、接触的に水素化することにより行われる。これを遂行
するために、最初に１４−ヒドロキシル基を保護するこ
とが望ましい。

好ましい実施態様において、この最初の水素化の前に７
−ヒドロキシルをエステル化することもまた望ましい。

最初に７−ヒドロキシルをエステル化することにより、
本発明化合物の製品収量は増加する。

１６−ヒドロキシル基の脱離後、この化合物は接触的に
水素化されて芳香族環を飽和する。好ましい実施態様に
おいて、１４−ヒドロキシルはケトンに変換される。

α−ゼアララノールからの本発明化合物の調製は、最初
にエステル化によって７−ヒドロキシル基を保護するこ
とにより達成されるのが好ましい。

このヒドロキシル基のエステル化は、ゼアララノールの
脂肪酸であって、その長さにおいて炭素数約２０までの
ものと反応させることにより行うことができる。好まし
いのは脂肪酸が炭素数約１乃至約６を有することである
。或いは７−位置におけるエステル化は芳香族酸、たと
えば安息香酸およびトルイル酸を用いて行うことができ
る。この反応は触媒量の無機酸、たとえば硫酸、塩酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行うことができ
る。酸触媒として好ましいのは硫酸である。

７−ヒドロキシル基が保護された後、次いで１４−ヒド
ロキシル基の保護されることが好ましい。

この位置における保護は望ましくはエーテルの生成によ
り得られる。好ましい薬剤は塩化ベンジルである。この
反応は炭酸カリウムおよびメチルエチルケトン（ＭＥＫ
）の存在下で行うことができる。保護はまた、たとえば
テトラヒドロピラナール誘導体またはその鎖長において
炭素数１以上のアルキル基を使用することにより行うこ
とができる。

１６−ヒドロキシル基のエステル化が望ましく、そして
これは好ましくはクロロ−フェニル−テトラゾールの添
加により行われる。この反応において有用な他の化合物
はペンゾキサゾイルクロリドおよびメタンスルホニルク
ロリドである。この反応は還流条件下、炭酸カリウムの
存在において行うことができる。

１６−位置からの酸素の除去は好ましくは触媒として炭
素上のパラジウムを介して水素化により行うことができ
る。更に使用できる他の触媒はラネーニッケル、白金、
ルテニウムおよびロジウムである。この反応の生成物は
２−デオキシ−α−ゼアララノールー６゛−アセテート
である。

或いは本発明の化合物は、この位置にエーテル結合を生
成することにより先ず１４−ヒドロキシル基を保護する
ことによってα−ゼアララノールから合成することがで
きる。次にこの反応の生成物を成る化合物と反応させて
、水素化によりこの位置から酸素を除去する前に１６−
ヒドロキシル基をエーテル化する。この工程の後、７−
ヒドロキシル基はエステル化により保護される。通常こ
れら工程のそれぞれは好ましい合成法において先に述べ
たように行うことができる。

化合物２−デオキシ−α−ゼアララノール−６゜−アセ
テートはまた、米国特許筒３，８８７．５８３号中で開
示されるように製造することができる。

接触的水素化を利用して２−デオキシ−α−ゼアララノ
ールー６°−アセテートの芳香族環を飽和させる。この
芳香族環の飽和は、水素雰囲気中でアルミナ上のロジウ
ムを使用することにより有利に行うことができる。更に
使用することができる他の触媒にはパラジウム、ラネー
ニッケルおよび白金がある。。

芳香族環の飽和後、本発明の好ましい実施態様に関して
、１４−位置におけるヒドロキシル基はケトンに変換さ
れる。この変換は、主としてクロム酸、硫酸および水か
ら成るジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ）
の添加により行われるのが好ましい。或いはケトンのヒ
ドロキシル基の酸化は他の薬剤、たとえばｍ−クロロペ
ルオキシ安息香酸または次塩酸素酸ナトリウムの使用に
よって行うことができる。他の酸化剤も有用であり、ま
た当業者に知られている。

本発明化合物の各種の異性体の分離はクロマトグラフ法
によって行うことができる。好ましい分離法は圧力を伴
う、もしくは伴わないカラムクロマトグラフ法である。

本発明の化合物は反すう動物ならびに非反すう動物にお
いて同化代謝を誘発させるのに有用である。代謝に関す
る効果の故で、本発明の化合物を受けずに、同一量の食
餌を受けた動物と比較して、一定量の食餌を供給したと
きにこれらの化合物は動物に対しより体重を増加させる
ことが出来るものである。換言すれば、本発明の化合物
を受けている動物は、体重増加のポンド数を付与するの
に要する飼料のポンド数が、その動物の本発明化合物を
投与されている場合にはより少なくなるような飼料効率
における改良を示すものである。

一般に、本発明化合物の投与についての用量は動物のタ
イプ、その動物の体重および年齢、ならびに使用される
特定化合物によって変化することになる。これらの変数
を考慮して、体重を高めるための適切な投薬量の決定は
当業者の制御と能力の範囲内にある。基準的に投薬量は
約０．０５ｍｇ／動物／日乃至約４．０ｍｇ／動物／日
、好ましくは約０．１　ｇ／動物７日乃至約４．０　ｍ
ｇ／動物／日、最も好ましくは約２　、０　ｍｇ　／動
物７日乃至約４．０ｍｇ／動物／日である。

これらの化合物は皮下、筋肉または静脈内注射、鼻咽頭
または粘膜吸収、皮膚を経由する吸収により、あるいは
時間を掛ける漸進還流によって非経口的に投与すること
ができる。漸進還流が行われる方法の例は蠕動運動手段
によるもの、あるいはバイオ分解可能なマトリックス移
植体を利用するものである。〔ウッド（Ｗｏｏｄ）の「
インターナショナル・ジャーナル・オン・ファーマシ−
」７：１．１９８０年１゜非経口的投与用配合物は滅菌水溶液または非水溶液、懸
濁液およびエマルジョンを包含する。非水溶媒の例には
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油、たとえばオリーブ油ならびに注入可能有機エステル
類、たとえばエチローレート（ｅｔｈｙｌｏｌｅａｔｅ
　）がある。水性キャリヤーは水、アルコール性／水性
溶液、塩水および緩衝媒質を含むエマルジョンまたは懸
濁液を包含している。非経口ビヒクルは塩化ナトリウム
溶液、リンゲル・デキストロース、デキストロースおよ
び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液または不揮発性油
を包含している。静脈内ビヒクルは液体および栄養素補
充物、電解質補充物、たとえばリンゲル・デキストロー
スに基づくもの等を含んでいる。更に、防腐剤およびそ
の他の添加剤もまた存在していてもよく、たとえばそれ
らは抗菌剤、酸化防止剤等である。

本発明の化合物はまた飼料中に、もしくは別々に投与す
ることもできる。動物の飼料とは別に投与する場合、そ
の化合物は通常経口組成物中に存在する。

経口組成物は液体、凍結乾燥状、またはゲル状であれば
よい。固形投薬形状において、その組成物は本発明の化
合物と共に薬学的キャリヤーを含んで構成されてもよい
。その薬学的キャリヤーは水性または非水性液体あるい
は固体であってもよい。その組成物は次のような不活性
稀釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、澱粉または
ひる石ならびに潤滑剤を含んでいてもよい。カプセル、
錠剤およびピルの場合に、その組成物は緩衝剤を含んで
構成されてもよい。経口投与についてのその他の形態は
また、その組成物が腸に達するまでその溶解を阻止する
腸溶皮とともに調製すればよい。

経口投与用の液体投薬形態は一般にその組成物の液体投
薬物を含有するカプセルであって、腸溶皮塗布されたも
のを含んで構成されることになる。

適切な形態には、エマルジョン、懸濁液、溶液およびシ
ロップ含有不活性稀釈剤、たとえば水、砂零唐、多ｔｓ
類、シリカゲル、ゼラチンまたはアルコールがある。

より完全な理解は以下の具体的な実施例を参照すること
により得ることができるが、これらは例示の目的のみに
関して提供されるものであって、本発明の範囲を限定す
る意図を有するものではない。

α−ゼアララノール５．０ｇ、イソプロピルアルコール
１００ｍｆｆ、炭酸カリウム（ＸＩ−１／２　）１．０
）　５．０ｇおよび塩化ヘンシル２．５戚から成る混合
物を４時間に亙り還流させた。この反応混合物を冷却し
、濾過し、そして水５０ｍ１と混合して２．４ｇを得た
。

イソプロピルアルコール３０ｄプラス水２０ｍｆｌから
の再結晶および引き続くエタノール３０ｍ１プラス水１
５ｄからの再結晶により生成物（ｍｐ　１２９−１３１
°ＣＨ，６４ｇを得た。

８．１４−ベンジル−０２−５−フェニル−ＩＨ−２−
−−メチル　−α−ゼアーーノー酉１■引葭無水炭酸カリウム（３５，０ｇ、　０．２５モル）を含
有する乾燥メチルエチルケトン２５０戚中の１４−ベン
ジル−α−ゼアララノールの溶液に、５−クロロ−１−
フェニル−ＩＨ−テトラゾール（３３，９ｇ、　０．２
５モル）を全部−回で添加しながら還流において攪拌す
る。この溶液を窒素下で６２時間に亙り還流させた。こ
のスラリーを濾過し、回転蒸発器において揮発性物質を
部分的に除去し、塩化メチレン２００ｍで稀釈し、水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして回転
蒸発器においてストリップして油を得た。この油を水性
３Ａ−エタノール（水２０００ｄ／　３　Ａ−エタノー
ル１００ｄ）から２回再結晶した。これにより白色針状
結晶４７．６　ｇが得られた（ｍｐ　１２１．５−１２
３°Ｃ）。

ｃ、１６−−゛オキシ−α−ゼア−−ノールの入５％Ｐ
ｄ／炭素（アルドリッチ（八Ｉｄｒｉｃｈ　））１０．
０ｇを含有する３Ａ−エタノール１２００戚中の１４−
ベンジル−１６−（３−フェニル−ＩＨ−２−テトラゾ
リル）−α−ゼアララノール（３３，５ｇ　。

０．０６モル）を水素圧５００ｐｓｉの下で３．５−４
．０時間に亙り７０−７５°Ｃに暖めた。この時間の末
期において、スラリーを室温に冷却し、濾過して触媒を
除去し、そして濃縮して粗製１６−ゾオキシーα−ゼア
ララノール３．４２ｇを得たが、その’Ｈ−ＮＭＲは５
−フェニル−ＩＨ−２−テトラゾロンの存在を示してい
る。

粗製生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、酢酸エチルからの再結晶後、淡黄色固形物
（ｍｐ１８１−１８３°Ｃ）　　９．１ｇ　（収率５０
％）を得た。

１６−ゾオキシーα−ゼアララノール（３，０ｇ。

０．０１−［−ル）を、ＩＨ，５０４（９６％）０．１
ｍｊ！を含有する氷酢酸２４ｍ１に添加した。この溶液
を６５−７２　’Ｃに温め、そしてこの温度範囲に４，
０時間保持した。この時間の間に、１６−ゾオキシーα
−ゼアララノールが溶解した。加熱期間の最後で、冷水
浴を使用してこの溶液を室温に冷却し、そして二の透明
、無色の溶液を妨げられることなく１８時間に亙り放置
した。この時間の間、結晶は全く生成しなかった。この
溶液をＨｚｏ　１０００　ｍｆｔに性別し、吸引濾過に
より粘稠な固形分を得た。

カラムクロマトグラフィー（１５ｄ／分において、シリ
カゲル１５０　ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３５％）は無
色、粘稠な油３．２１ｇ　（Ｒｆ＝０．３）をもたらし
たが、その’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌｌ）はΔ７．７５　
（見掛けの三重線２Ｈ，ＩＨ芳香族およびＩＨフェノー
ルＯＨであって、Ｄ、０″ｉ？置換するもの）、Δ６．
７４　（多重線、２Ｈ２芳香族）、Δ５．３６（多重線
、ＩＨ，６’メチン）、Δ４．９１　（多重線。

ＩＨ，１０’　メチン）、Δ２．５−３．５　　（非常
に広い二重線、　２．２　Ｈ，ベンジル）、Δ１．４０
　（広い多重線、１４Ｈ，メチレン）、Δ１．３６　（
二重線、３Ｈ，メチル（Ｊ　＝６．０　Ｈｚ）　）を示
した。質量スペクトル（ＥＴ）はｍ／ｅ　３４　Ｂ　（
Ｍ）、ｍ／ｅ３３０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）、ｍ／ｅ　２　Ｂ　
Ｂ　（Ｍ−ＨＯＡｃ）、＊／ｅ　２７０　（Ｍ−ＨＯＡ
ｃ　、　−Ｈ２Ｏ）を示した。

Ｅ、ヘキ　ヒ゛ロー　　−−゛オ先りニ」Ｌ１亙、Ｌｉ
５％ロジウム／炭素（アルドリッチ）１．５ｇを含有す
る３Ａ−エタノール３００　ｍｌ中の１６−ゾオキシー
α−ゼアララノール−７−アセテート（３，１２ｇ、　
０．００９０モル）を５００　ｐｓｉ水素に加圧した「
パールＪ圧力反応器（Ｐａｒｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｒ
ｅａｃｔｏｒ）に添加し、そして４０℃において４．０
時間４００ｒｐｍで攪拌した。この時間の最後に反応混
合物を室温に冷却し、内容物を「フィルターエイド（Ｆ
ｉｌｔｅｒ　Ａｉｄｅ）　”’　Ｊ　２５　ｇを介して
吸引濾過し、そしてそのフィルターケーキを３Ａ−エタ
ノール（２Ｘ５０ｄ）で洗浄した。そしてその濾液を回
転蒸発器内でストリップして無色の油２．７６　ｇを得
た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）はΔ４．９７　（多重線
。

２Ｈ，６’および１０’メチン）、Δ３．７０　（広い
多重線、２Ｈ，４メチンおよびＯＨ基（この領域につい
ての積分は、Ｄ　２０を加え、かつスペクトルを再測定
したとき、１プロトンだけ減少する））、Δ２．６５　
（広い多重線、ＩＨ，１メチン）、Δ２．０１（単一線
、３Ｈ，アセチル）、Δ１．１−２．１　　（広い多重
線、２６Ｈ，メチレンおよびメチル）を示した。質量ス
ペクトル（Ｅｌ）はｍ／ｅ　３５４　（Ｍ）、ｍ／ｅ　
３３６　（Ｍ　　ＨｚＯ）、ｍ／ｅ　２９４　（Ｍ−Ｈ
ＯＡｃ）、ｍ／ｅ２７６　ＣＭ　−ＨＯＡｃ、　−Ｈｇ
ｏ）を示した。

酢酸エチル１５０ｄ中のへキサヒドロ−１６−ゾオキシ
ーα−ゼアララノール−７−アセテートの溶液を、亜硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（０，５０ｇ、　０．
００１４７モル）を「クロロックス（Ｃｈｌｏｒｏｘ）
　”’　Ｊブリーチ（ＮａＯＣｌ　２．６６％−八。

密度１．０６８／ｍ、Ｎａ０Ｃ１４，２３ｇ、０．０５
６８モル）と共に添加しながら攪拌した。この混合物を
７時間激しく攪拌した。この時間の末期に層が分乱し、
上部相をＥｔＯＡｃ　　（２Ｘ５０ｍｇ、）で洗浄し、
乾燥し、濾過し、そしてストリップして無色の油を得た
が、その’Ｈ−ＮＭＲは本発明の生成物と一致した。そ
のＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）は出発１４−ア
ルコール中の４個のスポットの内２個が今やより高いＲ
ｆであることを示している。

粗生成物（２，４７ｇ　）に対し２５％ＥｔＯＡｃ／ｐ
ｅｔ、エーテルを溶媒として使用することによりフラッ
シュクロマトグラフィーを施した０回転蒸発器において
溶媒を除去して三つの両分を得た。

Ａ、　０．６３ｇ　Ｒｆ　Ｏ，２８Ｂ、　０．３５ｇ　Ｒｆ　Ｏ，３２Ｃ，０，３８ｇ　Ｒｆ　Ｏ，５２（広）ｉ分−八この両分を代表する粗製油を２５％アセトン／ヘキサン
（１０ｄ／ｇ）から再結晶させて白色固形物（ｍｐ１３
４−１３５℃、未修正）０．３８ｇ、そして母液からは
黄色の油０．１２　ｇを得た。その’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ）はΔ５．００　（広い多重線、ＩＨ，エステル　
メチン）、Δ２．９５　（広い多重線。

ＩＦ（、Ｃｌメチン）、Δ２，０１　（単一線、３Ｈ，
アセチル）、Δ１．２７　（二重線、　（Ｊ　−６，Ｏ
Ｈｚ　）　。

３Ｈ，メチル）、Δ２．７０−１．０　　（広い多重線
）。

２３Ｈ，メチＩ／：／）を示した。”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，）　　は（ｐｐｍ）　２１０．１　（ケトン）　
、　１７３．２　。

１７０．４　　（アセテート、ラクトン）　、？３．３
．６９．６（Ｃ−ＯＲ）　、４４．３．４４．２．３９
．１．３８．８．３５．１゜２９．９．２９．１．２７
．６．２６．０．２４．９．２３．８．２１．２゜２０
．６．２０．２．１８．４を示した。ＦＴ−ＩＲ（薄膜
）は２９４２．２８６５．８Ｃ１１−’　（ＣＨ）　、
１７２５　（ケトン、ラクトン、エステル）を示した。

質量スペクトル（Ｅｌ）は３５２　ｔｍ／ｅ　（Ｍ）、
３２４　ｔａ／ｅ（Ｍ−Ｃｏ）　、３０９　ｔｍ／ｅ　
　（Ｍ−アセチル）を示した。

弐Ｃｔ＠ＨｓｚＯｓで示される化合物について計算した
元素分析はＣ，６８，１５％、Ｈ，９，１５％、０゜２
２．７％であった０画分Ａの物質についての分析は、そ
れがＣ，６８，１１％、Ｈ，９，１３％、０．２２．９
４％を含有することを示した。

ｉ分−旦粗製油を１５％アセトン／ヘキサンから再結晶させて固
形？Ｉ（ａｌｌ）７８−８１℃、未修正）　０．０８０
ｇを得、また母液から油０．２４　ｇを得た。そのＩＨ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）はΔ５．０２　（広い多重線、
２Ｈ。

エステル　メチン）、Δ２．９９　（広い多重線、ＩＨ
。

Ｃｌメチン）、Δ２．０１　（単一線、３Ｈ，アセチル
）、Δ１．２Ｂ　（二重線、　　（Ｊ　−６，０Ｈｚ）
、３Ｈ，メチル）、Δ１．８５−０．９　　（広い多重
線、２３Ｈ，メチレン）を示した。”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ）は（ｐｐｍ　）２１０．０　　（ケトン）　、
１７３．４　、１７０．５　　（アセテート。

ラクトン）　、７３．１　、７１．３　（Ｃ−ＯＲ）　
、４５．８　。

４５．２　、３９．５　、３５．９　、３０．８　、２
Ｂ、７　、２Ｂ、６．２６．０゜２４．８　、２３．７
　、２１．３　、２０．９　、２０．２　、１９．９を
示した。ＦＴ−ＪＲ（Ｆｉ膜）は２９４６．２９８３．
２８７７゜２８５７ＣＩＩ−’　（ＣＨ）　、１７１１
Ｃ１−’　（Ｃ−０）を示した。

質量スペクトル（Ｅｌ）は３５２　ｍ／ｅ　（Ｍ）、３
２４　ｍ／ｅ　　（Ｍ−Ｃｏ）　、３０９　ｍ／ｅ　　
（Ｍ　−アセチル）を示した。

弐ＣｔｏＨｓｚＯｓで示される化合物についての元素分
析は以下の組成、すなわちＣ，６８，１５％、Ｈ２Ｓ、
１５％、０．２２．７０％を有するであろうことが計算
された０画分Ｂの化合物について求めた実測値はＣ，６
７，８９％、Ｈ，９，１３％、０．２３．０４％であっ
た。

貢１この両分の粗製油は、反復された試みにも拘らず、結晶
化することはない、この物質の１３ＯＮＭＲスペクトル
は少なくとも２種類、多分４種類の成分の存在すること
を示した。質量スペクトル（ＥＩ）は３２６ｍ／ｅを示
したが、これは予想生成物とは−敗しなかった。

α−ゼアララノール４００　ｇ、濃ＨｚＳＯ４４ｄおよ
び氷酢酸４１から成る混合物を、攪拌器、凝縮器および
温度計を備えたフラスコに添加した。

この反応混合物を７０”−７５℃で７時間加熱した。内
容物を一晩中室温に冷却させた。白色結晶を真空濾過に
より取り出し、そして熱３Ａエタノール７６００Ｍ１に
゛溶解した。室温に冷却した後、得られた白色結晶を真
空濾過によって取り出した。この結晶を約４８−７２時
間自然乾燥した。正味重量は３７９ｇ、１Ｉｌｐ１２２
−２６°であった。結晶、更に２７ｇをその３Ａ母液か
ら回収して合計収量的４０６ｇ、あるいはα−ゼアララ
ノールの出発重量基準で８１％を得た。

α−ゼアララノールー７−アセテート１２２０ｇ（２，
９２モル）　、　（９９，９％）塩化ベンジル４８１ｇ
（３，８０モル）、無水炭酸カリウム１２００　ｇ　（
８，６８モル）およびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）８
ｆｆｉを含有する溶液を、マントル、攪拌器および２個
の還流冷却器を備えるフラスコに加えた。内容物を加熱
して還流させ、かつ７１時間保持した。反応の進行をシ
リカプレート上のＴＬＣによりモニターした。還流は本
質的に全てのゼアララノール−７−アセテートが反応す
るまで継続した。その反応混合物を冷却し、そして無機
固形分を濾過により取り出し、そしてＭＥＫ３００１１
１で洗浄した。

このＭＥＫ反応溶液および洗浄物を濃縮し、そして数段
階において濾過して粗生成物合計９５４ｇを得た。３Ａ
エタノール６　：　１　（ｖｏｌ／ｗｔ）からの再結晶
は生成物７６９ｇをもたらし、ＨＰＬＣにより９７−９
８％が分析された。逆相カラムを２５４ｎｍにおけるＵ
、Ｖ、検出を伴って、９０：１０アセトニトリル：水を
もって溶離させた。生成物の概略収量は７７５ｇまたは
α−ゼアララノールー７−アセテートの出発重量基準で
約５８％であった。

メチルエチルケトン（８Ｉ！、）、１４−ベンジル−α
−ゼアララノールー７−アセテート７８０ｇ（１，７１
モル）、５−クロロ−１−フェニル−ＩＨ−テトラゾー
ルおよび無水炭酸カリウム４７８ｇ３．４６モル）をマ
ントル、攪拌器および２個の還流冷却器を備えた１２！
の還流フラスコに加えた。

その内容物を合計６３時間還流させた。進行をシリカ上
のＴＬＣによりモニターし、そして逆相ＨＰＬＣにより
９０：１０アセトニトリル−水をもって溶離した。

ＭＥＫｔ９媒の大部分をフード内で室温において蒸発さ
せた。得られた半固形環を３Ｉｌの樹脂フラスコに移し
、そしてポンプ真空において１１時間に亙る窒素パージ
を伴う蒸気浴上で真空ストリップした。そのストリップ
した物質の重量は１０９０ｇであった。

この粗生成物１０９０グラムを四つの略等しい部分に分
け、そしてそれぞれを３Ａエタノール３００ｄ中に溶解
した。このエタノール溶液は室温で数時間攪拌した後、
白色針状結晶を析出した。この針状結晶を濾過し、そし
てそれらの乾量の３倍の３Ａエタノール（ｖ／ｗｔ）を
もって倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した、得られた結晶
性固形分を濾過し、かつ乾燥した。この乾燥した結晶生
成物の合計量は８２３ｇ　（１，３８モル）の重量を有
しており、これは１４−ベンジル−α−ゼアララノール
−７−アセテートの出発重量の８１％であった。

Ｄ・−り旦：ｊシ（支り−ａニガ１上Ｌｉス：」ヒニュ
ニーヱ立之二上少金底１４−ベンジル−１６（３−フェニル−ＩＨ−２−テト
ラゾリル）−α−ゼアララノールー０６゜−アセテート
の合計９８３ｇを炭素上のパラジウム触媒を介して水素
化した。合計１３回の実験を２ｅのｒパール」オートク
レーブ内で行った。代表的な実験を以下に説明する。先
の実験モは１４−ベンジル−１６（３−フェニル−ＩＨ
−２−テトラゾリル）−α−ゼアララノールー７−アセ
テート６０ｇを装填したのに対し、後の実験では実験当
たり１２０ｇを装填した。

基準的に水素化は８０℃で、５００ｐｓｉｇ水素をもっ
て５時間行った。その触媒を濾過により除去し、そして
エタノールを回転蒸発器上でストリップして固形分９８
．６　ｇを残留させた。

この反応からの粗生成物を四塩化炭素（５：１ｖ／ｗｔ
）をもって倍散し、そして微多孔性圧力フィルターを介
し濾過してフェニルテトラゾリノン副生物を除去した。

得られた物質は１６−ゾオキシーα−ゼアララノール−
７−アセテート約８８％およびフェニルテトラゾリノン
１２％を含有していた、１６−ゾオキシーα−ゼアララ
ノール−７−アセテートのへキサヒドロ−１６−ゾオキ
シーα−ゼアララノール−７−アセテートへの変換に関
して、フェニルテトラゾリノン１−２％の他はみな除去
することを要する。これはフラッシュクロマトグラフィ
ーにより達成された。

１６−ゾオキシーα−ゼアララノール−７−アセテート
２０ｇ、アルミナ上５％ロジウム触媒４ｇおよび３Ａエ
タノール１１から成る混合物を、水素ガスにより１００
０　ｐｓｉに加圧された２Ｉ１．の高圧攪拌反応装置に
加えた。その内容物を６０°Ｃに加熱し、かつ４時間攪
拌し、そして温度ならびに圧力を１０００　ｐｓｉに維
持した。この時間の最後において、反応器内容物を室温
に冷却し、濾過により触媒を除去し、そして溶媒を回転
蒸発器において除去した。残留油を、０．２　ｍｔｍＨ
ｇで作動する真空ポンプをもって一定重量で汲み上げた
。この粘稠油生成物は次の工程において直接使用された
。

Ｆ・　　−シーへ　　ヒ・口、・・−・　９、・ヘキサ
ヒドロ−１６−ゾオキシーα−ゼアララノール−７−ア
セテ−）　（１５，０ｇ）をアセトン５００Ｉｄ中に溶
解し、そしてＯｏ−５°Ｃに冷却した。最初の緑色が橙
茶色に変化するまで、ジョーンズ試薬（濃Ｈ，ＳＯ４１
１５ｄ中のクロム酸１３４ｇに５００ｄとするに足るＨ
、Ｏを加えたもの）を滴下法で添加するが、これは５分
間持続する。ジョーンズ試薬の精確な量は使用するヘキ
サヒドロ−１６−ゾオキシーα−ゼアララノール＝７−
アセテートの純度に左右される。これは薄層クロマトグ
ラフ法　（ＴＬＣ）により容易に求めることができる。

平均で、１７ｄのジョーンズ試薬を必要とした。試薬の
添加が完了したとき、その試薬混合物を５分間以上攪拌
し、水５００　ｍｌを添加し、そして溶液をエチルエー
テルで抽出した０回転蒸発器において一緒にした抽出物
から揮発性化分を除去した。粘稠残留物を真空ポンプに
より一定量をもって汲み上げて生成物１３．５ｇを得た
が、これはＨＰＬＣ分析の結果所望異性体３０％、不活
性異性体５０％および残り不純物を含有していた。この
２種類の異性体は上記実施例１、パートＧ中で説明した
ように分離かつ生成された。

上記（実施例ＩＧ）の画分Ｂから生成した化合物をヒツ
ジにおいて試験してその同化作用を求めた。ヒツジには
この化合物を毎日皮下注射し、そしてその同化作用を、
ジエチルスチルベストロール（ＤＢＳ）の注射を受けて
いるヒツジおよびブラセボ（ｐｌａｃｅｂｏ）対照動物
、すなわち同化化合物を全く受けていないものと比較し
た。周期的に１０−１４日間に亙り、血液試料を採り、
そして血液尿素窒素（ＢＵＮ）を測定した。同化作用を
有する化合物は、プラセボ対照注射したヒツジに対し、
処置したヒツジに関してはＢＵＮにおける減少を生ずる
ことになる。その検討の結果は第１表中に示す。

第１表ゼ　−−ンー　　−オンの　　　ｉ処　置　　第４日　　　第８日　　　第１１日Ｄ　Ｅ　
Ｓ　　　　−２，１８−４，５３°　　−３，４８’本
発明１０．１　　　−１．６６　　　−０．９３　　　−０．
７００．４　　　−０．９０　　　−１．０１　　　　
０．９５２．０−２．２１ｃｍ１．１６　　　−１．４
５４．０　　　　０．１０−２．１０ｃｍ２．００ｃｍ
ブラセボ対照動物と比較したときのＢＵＮ値における差
として表示。

１ｍｇにおける実施例ＩＧ、画分Ｂの化合物。

Ｃｐ＜０．１０ ’　　Ｐ＜０．０５ −ｐ　＜ｏ、ｏｔ百分Ｂの化合物を受けている動物のＢＵＮは、投薬レベ
ル２．に／動物／日における第４日日ならびに投薬レベ
ル４，０ｍｇ／動物／日における第８日および第１１日
日において顕著に低下した。

この検討は本発明化合物（画分Ｂ）のＢＵＮ低下作用を
立証し、また同イし剤としてのそのを動性を示すもので
ある。

本発明は十分に説明されたので、当業者には多くの変更
および変形が本発明の精神または範囲を逸脱することな
く為し得ることが明らかであろう。

特許出願人　ピットマンームーア・インコーホレイテッド代理人　弁理士　　１）澤　博　昭（外２名）手続補正書（方式）％式％ｌ、事件の表示　　　特願昭６３−２５５０１９号２、
発明の名称同化作用を有するゼアララノール誘導体３、補正をする
者名称　　ビットマンームーア・インコーホレイテッド５
、補正命令の日付平成１年１月３１日６、補正の対象（１）願書の特許出願人の国籍および代表者の欄（２）
明細書（３）委任状およびその訳文７、補正の内容（１）　　別紙のとおり願書の特許出願人の国籍および
代表者を補正する。

（２）明細書の浄書（内容に変更なし）（３）別紙のと
おり委任状およびその訳文を補充する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキル、Ｒ＿２は水
素またはアルキル、Ｒ＿３はケト、ヒドロキシル、ケタ
ールまたはエステル、そしてＲ＿４は水素、低級アルキ
ル、アミノまたはヒドロキシルである。）で表されるこ
とを特徴とする同化化合物。
（２）Ｒ＿１が水素または炭素数約１乃至約３のアルキ
ル、Ｒ＿２が水素または炭素数約１乃至約１８のアルキ
ル、Ｒ＿３がケトまたはヒドロキシル、そしてＲ＿４が
水素、炭素数約１乃至約４のアルキルまたはアミノであ
る請求項１記載の化合物。
（３）それが７−アセトキシ−ヘキサヒドロジデオキシ
ゼアララン−１４−オンである請求項１記載の化合物。
（４）ａ）無機酸触媒の存在下、α−ゼアララノールの
７−ヒドロキシルを有機酸で選択的にエステル化する工
程と、ｂ）工程ａ）の生成物の１４−ヒドロキシルを選択的にエーテル化する工程と、ｃ）工程ｂ）の生成物の１６−ヒドロキシルを選択的にエーテル化する工程と、ｄ）工程ｃ）の生成物を選択的に接触水素化する工程と、ｅ）工程ｃ）の生成物の芳香族環を接触的に水素化して前記環を飽和させる工程と、ｆ）工程ｅ）の生成物中の１４−ヒドロキシルをケトンに変換する工程とを含んで構成されること
を特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキル、Ｒ＿２は水
素またはアルキル、Ｒ＿３はケト、ヒドロキシル、ケタ
ールまたはエステル、そしてＲ＿４は水素、低級アルキ
ル、アミノまたはヒドロキシルである。）で表される化
合物の製造方法。
（５）更に、前記工程ｆ）で生成した異性体を分離する
工程を含む請求項４記載の方法。
（６）前記工程ａ）において、前記有機酸が鎖長におい
て炭素数約２０までの脂肪酸である請求項４記載の方法
。
（７）前記脂肪酸が鎖長において炭素数約１乃至約６で
ある請求項６記載の方法。
（８）前記工程ａ）において、前記有機酸が芳香族酸で
ある請求項４記載の方法。
（９）前記芳香族酸が安息香酸またはトルイル酸である
請求項８記載の方法。
（１０）前記工程ａ）において、前記無機酸触媒が硫酸
、塩酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選
択される請求項４記載の方法。
（１１）前記触媒が硫酸である請求項１０記載の方法。
（１２）前記工程ｂ）において、前記選択的エーテル化
が、ベンジル、テトラヒドロピラニルおよびアルキルか
ら成る群から選択される化合物を使用するものである請
求項４記載の方法。
（１３）前記工程ｂ）が炭酸カリウムおよびメチルエチ
ルケトンの存在下で遂行される請求項４記載の方法。
（１４）前記工程ｃ）において、前記選択的エーテル化
が、クロロ−フェニル−テトラゾール、ベンズオキサゾ
イルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドから成る
群から選択される化合物を使用するものである請求項４
記載の方法。
（１５）前記工程ｃ）が還流条件下で炭酸カリウムの存
在において遂行される請求項４記載の方法。
（１６）前記工程ｄ）において、前記触媒がパラジウム
、ラネーニッケル、白金、ルテニウムおよびロジウムか
ら成る群から選択される請求項４記載の方法。
（１７）前記工程ｅ）において、前記触媒がロジウム、
パラジウム、ラネーニッケルおよび白金から成る群から
選択される請求項４記載の方法。
（１８）前記工程ｆ）において、前記変換がジョーンズ
試薬、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸および次亜塩素酸
ナトリウムから成る群から選択される試薬を使用するも
のである請求項４記載の方法。
（１９）ａ）α−ゼアララノールの１４−ヒドロキシル
を選択的にエーテル化する工程と、ｂ）工程ａ）の生成物の１６−ヒドロキシルを選択的にエーテル化する工程と、ｃ）工程ｂ）の生成物を選択的に接触水素化する工程と、ｄ）無機酸触媒の存在下、工程ｃ）の生成物の７−ヒドロキシルを有機酸で選択的にエステル化す
る工程と、ｅ）工程ｄ）の生成物の芳香族環を接触的に水素化して前記環を飽和させる工程と、ｆ）工程ｅ）の生成物中の１４−ヒドロキシルをケトンに変換する工程とを含んで構成されること
を特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキル、Ｒ＿２は水
素またはアルキル、Ｒ＿３はケト、ヒドロキシル、ケタ
ールまたはエステル、そしてＲ＿４は水素、低級アルキ
ル、アミノまたはヒドロキシルである。）で表される化
合物の製造方法。
（２０）更に、前記請求項１９記載の前記工程ｆ）で生
成した異性体を分離する工程を含む請求項１９記載の方
法。
（２１）前記工程ａ）において、前記選択的エーテル化
が、ベンジル、テトラヒドロピラニルおよびアルキルか
ら成る群から選択される化合物を使用するものである請
求項１９記載の方法。
（２２）前記工程ａ）がアルコール性炭酸カリウムの存
在下で遂行される請求項１９記載の方法。
（２３）前記工程ｂ）において、前記選択的エーテル化
が、クロロ−フェニル−テトラゾール、ベンズオキサゾ
イルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドから成る
群から選択される化合物を使用するものである請求項１
９記載の方法。
（２４）前記工程ｂ）が還流条件下で炭酸カリウムおよ
びメチルエチルケトンの存在において遂行される請求項
１８記載の方法。
（２５）前記工程ｃ）において、前記触媒がパラジウム
、ラネーニッケル、白金、ルテニウムおよびロジウムか
ら成る群から選択される請求項１９記載の方法。
（２６）前記工程ｄ）において、前記有機酸が鎖長にお
いて炭素数約２０までの脂肪酸である請求項１９記載の
方法。
（２７）前記脂肪酸が鎖長において炭素数約１乃至約６
である請求項２６記載の方法。
（２８）前記工程ｄ）において、前記有機酸が芳香族酸
である請求項１９記載の芳香族。
（２９）前記芳香族酸が安息香酸またはトルイル酸であ
る請求項２８記載の方法。
（３０）前記工程ｄ）において、前記無機酸触媒が硫酸
、塩酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選
択される請求項１９記載の方法。
（３１）前記触媒が硫酸である請求項３０記載の方法。
（３２）前記工程ｅ）において、前記触媒がロジウム、
パラジウム、ラネーニッケルおよび白金から成る群から
選択される請求項４記載の方法。
（３３）前記工程ｆ）において、前記変換がジョーンズ
試薬、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸および次亜塩素酸
ナトリウムから成る群から選択される試薬を使用するも
のである請求項１９記載の方法。
（３４）動物に対し、同化的に有効量の式：▲数式、化
学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキル、Ｒ＿２は水
素またはアルキル、Ｒ＿３はケト、ヒドロキシル、ケタ
ールまたはエステル、そしてＲ＿４は水素、低級アルキ
ル、アミノまたはヒドロキシルである。）で表される化
合物を投与することを特徴とする前記動物における同化
代謝を増加させるための方法。
（３５）Ｒ＿１が水素または炭素数約１乃至約３のアル
キル、Ｒ＿２が水素または炭素数約１乃至約１８のアル
キル、Ｒ＿３がケトまたはヒドロキシル、そしてＲ＿４
が水素、炭素数約１乃至約４のアルキルまたはアミノで
ある請求項３４記載の方法。
（３６）前記化合物が７−アセトキシ−ヘキサヒドロジ
デオキシゼアララン−１４−オンである請求項３４記載
の方法。
（３７）前記化合物が非経口的に投与される請求項３４
記載の方法。
（３８）前記非経口的投与が皮下、筋肉内または静脈内
注射、あるいは鼻咽頭または粘膜吸収、あるいは皮膚を
経由する吸収によるものである請求項３７記載の方法。
（３９）前記投与が漸進還流によるものである請求項３
７記載の方法。
（４０）前記漸進還流が蠕動運動手段によるものである
請求項３９記載の方法。
（４１）前記漸進還流が分解性マトリックスの使用によ
るものである請求項３９記載の方法。
（４２）前記化合物が経腸的に投与される請求項３４記
載の方法。
（４３）前記化合物が約０．１ｍｇ／動物／日乃至約１
０ｍｇ／動物／日の投薬量をもって投与される請求項３
４記載の方法。
（４４）前記化合物が約０．１ｍｇ／動物／日乃至約４
．０ｍｇ／動物／日において投与される請求項３４記載
の方法。
（４５）前記化合物が約２．０ｍｇ／動物／日乃至約４
．０ｍｇ／動物／日において投与される請求項３４記載
の方法。