BE672307A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de glucosides de la digitale utilisables à des fins thérapeutiques, en raison de leurs propriétés cardiotoniques remarquables. 



   Les nouveaux composés suivant l'invention répondent à la formule générale suivante: 
 EMI1.1 
 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un groupe formyle 
 EMI1.2 
 
Les composés suivant l'invention sont en particu- lier les suivants : 

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 1,la pentaformyldigoxine de formule : 
 EMI2.1 
 Ce composé fond à 161-163 C. 



  2. la tétraformyldigitoxine de formule : 
 EMI2.2 
 Ce composé fond à 150-158 C. puis il se re-solidifie et fond définitivement à   222-226 C.   

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   L'expérimentation pharmacologique a démontré tout d'abord que les composés suivant l'invention possèdent des propriétés cardiotoniques particulièrement intéressantes. a) Incorporés dans le liquide de perfusion d'un coeur isolé de batracien (grenouille par exemple), ces composés provo- quent une   topifica.tion   de l'organe qui finit par s'arrêter en systole; l'enregistrement graphique du phénomène four- nit un tracé absolument caractéristique de toutes les sub- stances douées d'activité cardiotonique. b) Par infusion lente dans le système circulatoire de mammi- fères (chat ou cobaye par exemple), ces composés produisent des modifications de   l'électrocardogramme   qui sont tout à fait typiques de l'imprégnation digitalique. 



   Si l'injection est poursuivie jusqu'au stade des manifestations toxiques, il se produit un arrêt du coeur par fibrillation ventriculaire, comme cela est caractéristique de   tousses   glucosides cardiotoniques naturels de la Digi- tale, pris comme référence. 



   Outre qu'ils possèdent l'action pharmacologique fondamentale des glucosides secondaires naturels, les compo- sés suivant l'invention dont aucun composé correspondant n'est actuellement connu dans le règne végétal, présentent sur les glucosides dont ils dérivent, certains'avantages évidents ainsi   qu'iessort   encore de l'expérimentation pharmacologi- que. 



   En ce qui concerne particulièrement la pentaformyl- digoxine, la dose léthane 50 (DL 50) déterminée par la méthode des probits chez la souris (60 animaux) est de: 
9,66 mg/kg par voie orale 
9,22 mg/kg par voie sous-cutanée, Ceci indique que la résorption du composé est aussi complète par voie orale que par voie parentérale. 

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   La dose léthale 50 de la substance-mère, en l'occurence la digoxine, chez la souris est de 
17,8 mg/kg par voie orale, et 
12,88 mg/kg par voie sous-cutanée. 



  Ces chiffres indiquent une activité intrinsèque plus grande    de la pentaformyldigoxine par rapport à la substance-mère     En ce qui concerne l'activité orale, ces chiffres montrent également une meilleure résorbabilité intestinale de la pen- 
 EMI4.1 
 taformyldigoxine. 



   Chez le cobaye, on a constaté que la substance- mère est très mal résorbée puisque l'administration par la voie orale d'une dose de celle-ci équivalent à 10 fois la dose léthale intraveineuse chez cet animal n'entraîne pas la mort de celui-ci,   tandis   que pour la pentaformyldigoxine, il suffit d'administrer par la bouche 2 fois la dose léthale intraveineuse de ce produit pour arriver au même résultat. 



  Ceci démontre qu'ici encore l'emploi de pentaformyldigoxine doit être préféré à celui de la digoxine par la voie buccale. 



   Pour ce qui est de la tétraformyldigitoxine, les doses léthales chez la souris sont les suivantes: 
5,92 mg/kg par voie orale, 
4,46 mg/kg par voie sous-cutanée Par contre, les DL50 de la substance-mère (digitoxine) sont respectivement de: 
32,7 mg/kg pour la voie orale, et de 22,2 mg/kg pour la voie sous-cutanée. 
 EMI4.2 
 



  L'activité de la tdtr.aformyldigitoatine est donc au moins 5 fois plus élevée que celle de la substance-mère. 



   Les nouveaux composés suivant l'invention sont donc utilisables dans des compositions pharmaceutiques à action car- diotonique et l'invention concerne aussi de telles compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins 

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 un composé de formule   I,   ainsi qu'un excipient ou véhicule pharmaceutique   acceptable   
Les nouvelles compositions pharmaceutiques suivant l'invention peuvent se présenter sous forme de compositions   administrables   par la voie buccale, telles que des comprimés, tablettes, dragées, etc. Elles peuvent aussi se présenter sous forme de compositions liquides administrables par voie paren- térale ou encore sous forme de suppositoires. 



   Les doses des nouveaux composés cardiotoniques suivant l'invention peuvent varier selon l'effet cardiotoni- que désiré. 



   Pour un traitement d'attaque, on peut utiliser, par exemple, 4 mg de pentaformyldigoxine ou 2 mg de tétra- formyldigitoxine sous forme de comprimés, par jour. Les com- primés pouvant contenir respectivement   0,250   mg de pentafor- 
 EMI5.1 
 myldigoxine et 0,125 mg de tétrafrtnyldigitoxine* on peut en administrer 16 par jour. 



   Un traitement d'entretien demande généralement, par jour,3 comprimés de pentaformyldigoxine ou 1 comprimé 
 EMI5.2 
 de t et raformyldigi toxine 
Dans le cas où les composés sont administrés par injection sous forme de préparations liquides, un traitement d'attaque peut nécessiter l'administration de 6 ampoules de pentaformyldigoxine (contenant chacune 0,5 mg de ce composé) ou de 4 ampoules de   tétraformyldigitoxine   (contenant chacune 0,5 mg de ce composé) par jour. Le traitement d'entretien de- mande 1 ampoule de pentaformyldigoxine par jour ou 1 ampoule 
 EMI5.3 
 de tétraformyldigîtoxine tous les deux jours. 



   Lorsque les composés suivant l'invention sont administrés sous forme de suppositoires, on utilise la même posologie que pour les ampoules injectables. 

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   La présente invention est également relative à un procédé de préparation des nouveaux composés répondant à la formule générale I. Suivant l'invention, on soumet un composé choisi parmi la digoxine et la digitoxine, de manière connue en soi, à une   formylation   dans une mesure telle que tous les groupes   OH   estérifiables de la digoxine ou de la digitoxine soient formylés. 



   Dans une forme d'exécution particulière du procédé suivant l'invention, on fait réagir respectivement de la di- goxine ou de la digitoxine avec   l'anhydride   mixte formique- acétique, en utilisant une quantité d'anhydride au moins égale à 170 fois la quantité stoechiométrique respective de la digo- xine ou de digitoxine. De préférence, on utilise une quantité d'anhydride inférieure à 390 fois la quantité stoechiométrique respective de digoxine ou de digitoxine. Les conditions de syn- thèse dépendent donc de la quantité de réactif utilisa et aussi de la température du milieu réactionnel. La limite stoechiomé- trique inférieure est imposée par la nécessité de contrecarrer la formation des tétra-, tri-, di- formyldigoxineset des tri- et di-formyldigitoxines.

   La limite supérieure est nécessaire pour éviter que se forment de   l'anhydrodigitoxine,   q..i se   ma-   nifeste par une fluorescence dans l'U.V. En contrôlant la température du milieu réactionnel de façon qu'elle reste tout au plus égale à la température ambiante, on empêche également la formation de ces dérivés. 



   On a identifié la pentaformyldigoxine et la tétra- formyldigitoxine et leurs dérivés comme suit: 1. Par chromatographie ascendante sur papier Schleicher & Schull   2043b,   imbibé de formamide. On élue avec un mélange   cyclohexane-méthyléthylcétone   saturé de formamide. On opère de la façon suivantes à 100 ce d'un mélange   (6:4)   de cyclohe- xane et de   méthyléthylcêtone,   on ajoute 20 ce de formamide.. 

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  On agite dans une ampoule, on laisse se former les 2 phases, et on décante pour utiliser la phase supérieure comme éluant. 



    On   trouve les Rp suivants; 
 EMI7.1 
 - Pentaformy1digoxine 1,00 0,05 - Tetraformyidigitoxine 1,12: 0,05   2.   Par chromatographie en couches minces, selon Sjôhlm (Svensk   farmaceutisk     Tidskrift     1962,   321) sur plaque de silicagel G   Merck.  On élue avec un mélange de cyclohexane et méthyléthyl- cétone   (6:4).   On trouve les RCM suivants; 
 EMI7.2 
 - Pentaformyâ.digox:ine .,40 = 0,05 - Tétraformyldigitoxine 1,36 ¯ 0,05 Les valeurs de Rp et RCM sont lesrapports relatifs des Rf respectifs de la pentaformyldigoxine et de la   tdtraformyl-   digitoxine aux Rf de la pentaformylgitoxine identifiée dans les mêmes conditions. 



   D'autres particularités de l'invention ressorti- ront des exemplessuivants qui sont donnés à titre illustra- tif et non limitatif. 



   Exemple 1 
 EMI7.3 
 Préparation de pentaformyldigoxine  
On dissout 10 g de digoxine dans 280 ml de pyridine anhydre, Après dissolution, on distille à pression atmosphé- rique jusqu'à obtention d'un volume résiduel de 180 ml   (élimi-   nation de l'eau présente par azéotropisme). On refroidit dans un bain de glace à 0 C, On prépare l'anhydride mixte formique- acétique en ajoutant, goutte à goutte, à 0 C, 205 ml d'anhy- dride acétique à 308 ml d'acide formique (rapport 1:170). On maintient la solution à 0 C pendant 4 heures.   On   ajoute alors, à 0 C, et goutte à goutte, l'anhydride mixte à la solution py- ridinique de dioxine. Après addition, on maintient la solu- tion pendant 16 heures à température ordinaire. On précipite le produit de réaction dans   10   litres d'eau glacée.

   On filtre 

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 le précipité et on le lave à l'eau. Puis, le précipité est re- pris dans 150 ml de   chloroforme.   La solution chloroformique est lavée avec 2 fois   100.ml   d'HCL et 2-fois 100 ml d'eau. 



   Les solutions organiques sont ensuite séchées sur du MgSO4 an- 'hydre et concentrées jusqu'à un volume résiduel de 100 ml. La solution est alors ajoutée, goutte à goutte, à 1 litre de   cyclo-   hexane; en maintenant la température à 0 C. On filtre et en sèche le précipité obtenu. On obtient ainsi 9,5 g de   pentafor-   mylidgoxine. L'analyse donne les résultats suivants : 
Trouvé : 59,82% C;   6 85%   H; 
 EMI8.1 
 Calculé pour d46116 4 0 19* 59,9 % C; 7,00% H. 



     D'indice   de saponification de la pentaformyldi- goxine obtenue est de   6,51-6,'.   



   Exemple 2 
 EMI8.2 
 Préparation de tétraformyldigitoxine. 



   On opère comme dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 9,8 grammes de digitoxine au lieu de 10 g de digoxine. 
 EMI8.3 
 



  On obtient 9 grammes de têtraformyldigitoxine. 



  L'analyse de ce produit donne les résultats suivants: Trouvé: 61,32% C;   7,15%   H. 



  Calculé pour C45H64D17: 61,62% C;   7,35%   H. 



  Indice de saponification (quantité de soude caustique 0,1N en ml nécessaire pour saponifier 100 mg de produit):   5,7-5.9.   



    Exemple 3.    
 EMI8.4 
 



  Préparation de pentaformlldin22Lne. 



   On opère comme dans l'exemple 1, si ce n'est   que   l'on dissout la digoxine dans 360 ml de pyridine et en concen- tre la solution obtenue jusqu'à un volume de 260 ml, tandis que pour préparer l'anhydride mixte formique-acétique, on utilise 286 ml d'anhydride acétique et 429 ml d'acide formique. 

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   Pour précipiter le produit de la réaction, on uti- lise un volume de 15   1:5 très   d'eau glacée. 



   Exemple 4 
 EMI9.1 
 Préparation de tëtraformyldi;itoxine 
On opère comme dans l'exemple 2, si ce n'est que l'on dissout la digitoxine dans 390 ml de pyridine et on con- centre la solution obtenue jusqu'à un volume de 290 ml, tandis que pour préparer l'anhydride dicte formique-acétique. on em- ploie 326 ml d'anhydride acétique et 490 ml d'acide formique. 



   Pour précipiter la tétraformyldigitoxine formée, on utilise 20 litres d'eau. 



   Exemple 5 
On prépare des comprimés pesant chacun 100 mg et contenant chacun 0,250 mg de pentaformyldigoxine, ou 0,125 mg de tétraformyldigitoxine, en utilisant un excipient connu constitué d'un mélange de lactose, d'amidon de riz, de fécule de   pomm..   de terre, de gomme arabique et de talc. 



   Exemple 6 
On prépare une solution injectable pour une ampou- le, en dissolvant 0,5 mg de pentaformyldigoxine ou 0,5 mg de   tétraformyldigitoxine   dans 0,5 ml d'un mélange   (4:1)   de buta- nol tertiaire et d'acétone. La solution doit être diluée dans   4,5   ml de sérum physiologique au moment de l'emploi. 



   Exemple 7 
On prépare des suppositoires pesant chacun environ 2 grammes, en utilisant, par suppositoire, 0,5 mg de pentafor- myldigoxine, ou 0,5 mg de tétraformyldigitoxine. 



   Il est évident que l'invention n'est pas limitée aux détails décrits plus haut et que de nombreuses modifica- tions peuvent être apportées à ces détails sans sortir du ca- dre de l'invention.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1.- A titre de nouveaux composés, les composés répon- dant à la formule générale suivante : EMI10.1 dans laquelle R dézigne de l'hydrogène ou un groupe formyle @O (H-C-O-).

   2.- A titre de nouveau composé, la pentaformylligoxine.

   3.- A titre de nouveau composé,la tétraformyldigitoxine.

   4.- Compositions pharmaceutiques à action cardiotoni- que, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une ou l'autre des reven- dications 1 à 3, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceu- tique acceptable.

   5. - Procédé de préparation d'un nouveau composé sui- vant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé <Desc/Clms Page number 11> en ce qu'on soumet un composé choisi parmi la digoxine et la digitoxine, de maniera connue en soi, à une formylation dans une mesure telle que tous les groupes OH estérifiables de la digoxine ou de la digitoxine soient formylés.

   6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de formation l'anhydride mixte formique-acétique en une quantité au moins égale à 170 fois la quantité stoechiométrique de digoxine ou de digi- toxine.

   7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise une quantité d'anhydride mixte formique- acétique inférieure à 390 fois la quantité stoechiométrique de digoxine ou de digitoxine.

   8.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'on règle la température du mélange réactionnel de façon à ce qu'elle n dépasse pas la tempéra- ture ambiante.

   9. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 5 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise de la pyridine à la fois comme solvant et comme catalyseur de formylation.

   10.- Compositions pharmaceutiques et procédé, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.