BE679501A

BE679501A -

Info

Publication number: BE679501A
Authority: BE
Priority date: 1965-04-15
Filing date: 1966-04-14
Publication date: 1966-10-14

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 uveaux esters non saturés et procédé pour leur préparation 
La présente invention est relative à la prépara-    tien.   d'estres de formule 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente un reste acyle, R1 et R2 représentent des restes aryliques, et R3 représente un groupe aminogène tertiaire aliphatique.. 



   Comme restes acyles, on envisage surtout des restes alcanoyliques inférieurs comme les restes acétyle,   propionyle   ou butyryle. 



   Des restes aryliques sont surtout des restes phényles. Ceux-ci peuvent être non substitués ou être nono-, bi- ou poly-eubstitués. Des substituants peuvent, par exemple, être des restes alcoyliques inférieurs comme les restes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou des restes butyles droits ou ramifiés qui sont liés 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 dans une position quelconque, des groupes alcoxl 1n!é- rieurs, en particulier des groupes méthoxyéthox pro- poxy ou   butoxy,   ou des atomes d'halogène, surtout des atomes de fluor, de chlore ou de brome,

   ou le groupe trifluorométhyle 
Comme groupe aminogène tertiaire aliphatiques en envisage un groupe aminogène qui est substitué par un reste bivalent ou par deux reste* monovalents de caractère ali-   phatique.   Les substituants du groupe aminogène peuvent surtout être des restes   alcoyliques   tels que des restes   alcoyliques   inférieurs, par exemple ceux indiqués, ou des restes   alcoyléniques   droits ou ramifiés tels que, par 
 EMI2.2 
 exemple, les restes butylène-'(l,4), peritylêne.(lp5)y l,5 diméthyl pentylène-(l,5)| hecy3.êre.(.,,Z?a hexylène- (1,5), eu des restes oxa-, aza" ou th,a.-alcQy.én.quea! en particulier ceux qui fournissent avec .'hétéro.atome au plus dix termes au cycle, comme par exemple les restes 3-oxa- ou 3-thia. pentylène..(l$)! 3méthyl aza heacy.ène- (1,6), 3.

   éthyl195..diméthyl..3-azapentylân,e (J.sS ou 3- méthyl 3.aza-per.tyléne-(1 5j. 



   Le groupe aminogène aliphatique tertiaire est en premier lieu un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpho- 
 EMI2.3 
 lino, thia-morpholino ou un groupe IZ'.alcoyl(inférieur) pipérazino comme le groupe N'-méthyl'-pipérazino, mais surtout un groupe di-alcoyl(inférieur)-'aminogène comme le groupe   diéthylaminogène.ou,   mieux encore, le groupe   diméthylaminogèna .    



   Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, par exemple un effet analgé- sique et un effet de dilatation des coronaires, ainsi que 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 le montrent des expériences effectuées sur des animaux, par exemple sur la souris et sur le rat, ou sur le chat. 



  En outre, ils agissent comme antagonistes de la morphine. 



  Ils peuvent par suite être utilisés comme analgésiques ou comme agents circulatoires. 



   Les composés peuvent en outre servir de produits de départ ou de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés précieux.. 



   Sont particulièrement intéressants, en ce qui a trait à leur effet analgésique, les composés de formule 
 EMI3.1 
 dans laquelle   R   et R5 représentent par exemple, comme indiqué, des groupes phényles substitués ou non substitués, R6 représente un reste alcanoylique inférieur, et R7 re- 
 EMI3.2 
 présente un groupe pipéridino, N-alcoyl(inférieur)-pipè- razino, morpholino ou pyrrolidino, ou surtout un groupe   di-alcoyl(inférieur)-aminogène   comme le groupe diéthyl- aminogène ou tout particulièrement le groupe   diméthyl-   aminogène, en particulier les composés de formule 
 EMI3.3 
 dans laquelle R8 représente le groupe méthyle ou le groupe éthyle, et R9 représente le groupe diméthylaminogène ou le 
 EMI3.4 
 groupe pyrro'!idino,

   et surtout le lyl-diphényl-1-acétoxy-2- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 di.méthylaminométhyl2..propène ainsi que 1 1,1-diphényl- l-pr.opionyloxy-2-diméthylaminométhyl-2-propène. 



   Les nouveaux composés sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes. 



   On procède par exemple de telle sorte qu'on acyle des composés de formule 
 EMI4.2 
 dans laquelle R1, R2 et R3 possèdent les significations données au début. 



   L'acylation peut, par exemple, avoir lieu par réaction sur un agent d'acylation, par exemple sur l'acide désiré, de préférence sous la forme de ses dérivés fonc- tionnels tels que les halogénures, en particulier les 
 EMI4.3 
 chlorures, les amides réactifs comme les imidazolxes, ou les anhydrides, par exemple les anhydrides internes comme les cétènes, ou les esters   énoliques,   par exemple 
 EMI4.4 
 l'acétate dlisopropénylee ou en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, un agent de condensa- tion basique, ou lorsqu'on utilise l'acide libre, par exemple du   dicyclohexyl-carbodiimide   et composés analogues. 



   Suivant les conditions opératoires et les subs- tances de départ qui sont choisies, on obtient les subs- tances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels qui font également partie de l'invention. Les sels des substances finales peuvent d'une manière connue en soi, par exemple avec des alcalis ou des échangeurs d'ions, être transformés en les bases libres. A partir de ces dernières, on peut, par réaction sur des acides organiques 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 on inorganiques, en particulier sur ceux convenant à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels.

   Comme acides de ce genre, on citera par exemple les hydracides halogènes, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, des acides   carbo-   xyliques ou sulfoniques aliphatiques,   alicycliques,   aroma- tiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique,   propionique,   succinique,   glycolique,   lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique,   hydroxy- !   maléique, pyruvique ou   lévulique ;

     les acides phényl- 
 EMI5.1 
 acétique, benzoïque, p-amino-benzolque.anthranilique, p- hydroxy-benzoïque, salicylique ou p-amino-salicy3..,.qu   méthane-sulfonique,   éthane-sulfonique, hydroxy-éthane- sulfonique,   éthylène-sulfonique,   les acides halogéno- 
 EMI5.2 
 benzène-.sulfoniques toluène-sulfoniques, naphtalène- sulfoniques ou l'acide sulfanilique. 



   Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés, comme les picrates, par exemple, peuvent aussi servir à la purification des bases libres obtenues, tandis qu'on trans- forme ces dernières en sels, qu'on sépare lesdits sels, et qu'on met   à   nouveau les bases en liberté à partir des sels. 



  Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par bases libres, dans le même sens et dans le même esprit, 
 EMI5.3 
 d'entendre éventuellement aussi les sels correspondeute, 
L'invention concerne également les formes d'exécu- tion du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 procédé, ou dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction, ou dans les- quelles les composants de la réaction se présentent éven- tuellement sous la forme de leurs sels.

   C'est ainsi qu'on peut en particulier utiliser le composé hydroxylé à acyler sous la forme de ses oxydes, par exemple de ses oxydes métalliques, par exemple des oxydes de métaux alcalins comme les sels de sodium ou de potassium, ou des   oxyhalo-   génures de magnésium comme les sels du bromure de magnésium tels qu'ils se forment par exemple lors de la réaction de Grignard, c'est-à-dire   qu'on   peut directement faire réagir sur l'agent d'acylation le complexe qui se forme dans la réaction de Grignard lors de la préparation des substances de départ. 



   Pour les réactions conformes à l'invention, on utilise surtout des substances de départ fournissant les composés préférés qui ont été mentionnés ci-dessus. 



   Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant; des méthodes connues. 



   Les substances de départ de formule 
 EMI6.1 
 peuvent par exemple être obtenues en faisant réagir une cétone de formule 
 EMI6.2 
 dans laquelle R1 et R2 possèdent les significations données au début, sur un composé de formule 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 dans laquelle R3 possède la signification donnée au début, et   "hal"   représente du chlore ou du brome, et, si on le désire, en décomposant le complexe obtenu.

   ' 
La réaction a lieu d'une manière connue en soi, surtout en présence d'un solvant ou d'un diluant, par exemple d'un éther comme le tétrahydrofuranne.La décomposition du complexe obtenu est effectuée   d'une   manière usuelle, par exemple par hydrolyse, 
Dans le cas des composés dans lesquels R1 et R2 sont différents,les racémates éventuellement obtenus peu- vent être décomposés en les antipodes optiques suivant des méthodes connues, par exemple comme   suit :

    on fait réagir les bases racémiques, en    solution   dans un solvant inerte approprié, sur un acide optiquement actif, puis sépare les sels obtenus, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, en les diastéréo-isomères, à partir desquels les antipodes des nouvelles bases peuvent être mis en li- berté en faisant agir des agents alcalins. Des acides optique- ment actifs, qui sont particulièrement usuels, sont les formes dextrogyre et lévogyre des acides tartrique, di-o- toluyl-tartrique, malique, mandélique,   camphosulfonique   ou quinique. La séparation peut, par exemple, être également effectuée en recristallisant le racémate pur obtenu dans un solvant optiquement actif. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes. 



   Les nouveaux composée peuvent, par exemple, $tre utilisée Bous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre ou sous la forme de leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, orga- nique ou inorganique, solide ou liquide, qui est appropriée 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 pour une application   entérale,   parentérale ou topique Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool   stéarylique,   le stéarate de magnésium, le tala, des huiles végétales, des alcools   benzyliques,   des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. 



   Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, d'onguents, de crèmes, ou sous forme li- quide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. 



   Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuse  
Zes préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles. 



   L'invention concerne également, à titre de pro-   duits industriels nouveaux, les composés obtenue par la mise défini   en oeuvre du   procédé/ci-dessus .   



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui   suivent, dans   lesquels les   tempé-   ratures sont indiquées en degrés centigrade.. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
EXEMPLE 1 Dans 75 cm3 d'anhydride acétique et 50 cm3 de 
 EMI9.1 
 pyridine,' ou chauffe pendant 5 heures, à 1.20  20 g de 1,1- diphényl-2-diméthylaminométhyl-2-propéne. On évapore sous vide, ajoute au résidu, tout en refroidissant à la glace, 100 car d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de bicar- bonate de sodium, puis extrait à deux reprises avec de l'éther.

   On lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et   l'évaporé.   On dissout le résidu dans 75 cm3 d'a- cétate d'éthyle, puis ajoute 15 car environ d'une solution alcoolique 2,5-normale   d"acide   chlorhydrique   jusqu'à   avoir une réaction acide, après quoi, en ajoutant une autre quan- 
 EMI9.2 
 tité d'acétate d'èthyle, la cristallisation se produit ins-" tantanément , Le chlorhydrate de 3., id.phénpl.-9..acétoy 2  dim&thylaminométhyl'-2"propène isolé, de formule 
 EMI9.3 
 fond à   210-212 .   Il est facilement soluble dans l'eau. 
 EMI9.4 
 Le 1,-diphényl-2-diméthylaminométhy-2-pr$pène- 1-o1 utilisé comme matière de départ est obtenu de la façon suivante :

   
Dans un ballon pourvu d'un agitateur, on attaque avec peu d'iode 7,2 g (0,3 mole) de magnésium, puis ajoute 20 cm3 de   tétrahydrofuranre   absolu et 0,8 cm3 de bromure d'éthyle. On met la réaction en route en chauffant légère- ment et ajoute goutte-à-goutte, au cours de 15 à 20 minutes,      

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 49,2 g (0,3 mole) de N*N-d.méthyZ.2bromal,lylami.na dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne absolu, de manière que la solution reste constamment à l'ébullition. On chauffe pendant 30 mi- nutes de plus à l'ébullition jusqu'à ce que le magnésium se soit dissous en ne laissant que de petits restes.

   Tout en refroidissant, on ajoute alors goutte-à-goutte 39,2 g (0,2 
 EMI10.2 
 mole) de  e,aphxzne dans 125 oma de tétrahydrofurannt ab- solu, de manière que la solution réactionnelle reste cons- tamment à ,' éâu.,,iaz. On fait ensuite bouillir au reflux pendant 6 heures de plus, verGe dans une solution de 60 s de chlorure d'ammonium dans 500 cm3 d'eau, extrait à l'éther l'huile qui   s'est   séparée, la lave à l'eau, l'extrait à plu- sieurs reprises avec de l'acide   acétique   binormal (au total 
 EMI10.3 
 avec 450 ou5# alcalinise l'extrait aven 125 ca3 d'une solum tion   décanormale   d'hydroxyde de sodium, reprend dans de l'éther l'huile qui s'est séparée et   obtient, à   partir de 
 EMI10.4 
 l'éther, le 1,1diphényl-2iméthylaminométhyl-2-propène-l-ol. 



  La base cristallise et fond alors à 83  (point de fusion brut), En ajoutant à sa solution dans de l'acétate d'éthyle une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, on obtient 
 EMI10.5 
 le chlorhydrate du 1.1-diphényl-2-diméthylaminométhyl-2- propène-1-ol, qui fond à 203-2040. 



  La N,N-diméthyl-2- bromallylamine (bouillant à 63-64  sous une pression de 76 à 79 mm de mercure) qui est utilisée comme substance de départ peut être obtenue en faisant passer deux moles de   diméthylamine   dans une solution benzénique de   2,3-dibromopropène,   en refroidissant à la glace et en chauffant ensuite à 50 . 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



    EXEMPLE   2 
 EMI11.1 
 Dans 100 en? d' anhydride propionique et 25 en? de pyridine, on chauffe pendant 5 heures, à 700e 25 g de l,l-diphényl-2-diaiéth.ylaminométhyl-2 'propèiie-l-ol  On eva" pore à sec sous vide, reprend le résidu, tout en refroidis- sant à la glace, dans de l'éther et dans une solution de bicarbonate de sodium (200 cm3), lave l'éther avec de l'eau et isole, à partir de ce dernier, un résidu qui, en vue d'être davantage   purifié,   est dissous dans de l'hexane, puis versé sur une colonne de 460 g d'oxyde d'aluminium neutre.

   En lavant avec un mélange (1: 1) d'hexane et de 
 EMI11.2 
 benzène, on obtienne 1,1-d.phéz.yl l--propioza,ylox'-   diméthylaminométhyl-2-prcpène   désiré, de formule 
 EMI11.3 
 tandis que des   soue.-produite   et de la matière de départ éventuellement présente sont retenus sur la colonne. 



  Analyse C21H25O2N calculé trouvé 
77,98 % 77,9 % 
H 7,79 % 7,5 % 
N 4,33 % 4,1 % 
EXEMPLE 3 
Dans 100 cm3 d'anhydride propionique et 25   car   
 EMI11.4 
 de pyridine, on dissout 18,0 g de 1,1di-(p-éthoxyphényl)- 2-diméthyaminométhyl'-2<-'propène-l-'ol puis chauffe pendant 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 5 heures au   bain-marie   à 50 .On évapore sous vide, ajoute au résidu, tout en refroidissant à la glace, 100 cet d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de   bicarbonate   de sodium, puis extrait à deux reprises avec de l'éther.

     On   lave la so- lution éthérée avec de l'eau, la sèche et   l'évaporé.     On   dissout le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle, puis ajoute 19 cm3 environ d'une solution alcoolique 2,4-normale d'acide chlorhydrique jusqu'à avoir une réaction acide, après quoi, lorsqu'on continue à ajouter de l'acétate d'éthyle et de l'éther, il se produit une cristallisation progressive. Le chlorhydrate isolé de   l,l-di-(p-méthoxyphényl)'-   
 EMI12.1 
 7.pxopiony.ocy-2-.diméthylam.nom,éthyl,propénex de formule 
 EMI12.2 
 fond à 138-141 . 
 EMI12.3 
 



  Le ,...d3. (pznét.orphény,...d..mtby.aa.nométhyl- ,.. Propène-1-ol utilisé comme matière de départ peut ttre préparé de la façon suivante : 
Dans un ballon pourvu d'un agitateur, on attaque avec de l'iode 7,2g (0,3 mole) de magnésium, puis ajoute 
 EMI12.4 
 20 cm' de tétrahydrofuranne absolu et 08 cm' de bromure   dtthyle.   On met la réaction en route en chauffant légèrement* Au cours de 20 minutes, on ajoute au tout goutte-à-goutte 
 EMI12.5 
 49,2 g (0,3 mole) de N:N'd.méthy. 2bromallylamine dans 50 om3 de tétrahydrofuranne, de manière que la solution reste en 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 permanence   à   l'ébullition.

   On fait ensuite bouillir pendant   30   minutes de plus, ajoute alors une solution   (le   60,6 g 
 EMI13.1 
 (0,25 mole ) de 4+'. diméthaxybenop.o dans 150 OM3 de tétrahydrofuranne, au cours de 15 minutes, fait bouillir au reflux pendant 8 heures de plus, verse dans une solution, aqueuse de chlorure d'ammonium, reprend dans de l'éther, lave ce dernier à l'eau et l'extrait avec de l'acide acé- tique binormal (au total avec 500 cm3). On met la base en liberté arec une solution décanormale d'hydroxyde de sodium, la reprend dans de l'éther, puis isole à partir de ladite 
 EMI13.2 
 base le 1,l-di-(p-méthoxyphényl)-2-diméthylaminométhyl-2-'   propène-l-ol.   La base cristallise peu à peu et présente un point de fusion 'brut de 90 .

   En solution dans de l'acé- tate d'éthyle, elle fournit,avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, un chlorhydrate qui fond à 178-180 . 



   EXEMPLE 4 
Dans 100 cm3 d'anhydride acétique et 25 car de pyridine, on chauffe pendant 5 heures, à 50 , 18,0 g de 
 EMI13.3 
 ilài-p-.mëthoxyphbnyï)--diméthylaminométhyJ.-2-propène-1-sl. ¯ On évapore sous vide, ajoute au résidu, tout en refroidissant à la glace, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis extrait à deux reprises avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et l'évapore. On dissout le résidu dans 75 cm3 d'acé- tate d'éthyle et y ajoute environ 13 cm3 d'une solution alcoolique   2,5 normale   d'acide chlorhydrique   jusqu'à   avoir une réaction acide, après quoi, en continuant d'ajouter de 
 EMI13.4 
 l' acétate d'éthyle, il se puasduit une cristallisation im- médiate.

   Le chlorhydrate isolé du l,l-dl (p -méthoxyphényl)   ' .-s,cétoxy2 à.znéthy.aminométhyl..2.propér.e= de formule 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 fond à 169-171 . 



   EXEMPLE 5 
Avec 100 cm3 d'anhydride acétique et 50   cet   de pyridine, on chauffe pendant 5 heures, à 80 , 19,0 g de 
 EMI14.2 
 1 -phény 1-1- (m¯ehlor ophényl ) -2- ( dimé t hylaminomé thy 1 ) -2   propène-1#ol. On évapore sous vide, reprend le résidu dans 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de bicarbonate de sodium (saturé) et d'éther, lave l'éther à une reprise avec une solution de bicarbonate de sodium et à deux reprises avec de l'eau. 



    On   dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle le produit obte- nu en évaporant l'éther, puis transforme, aveo 25 cm3 d'une solution éthanolique   2.5-normale   d'acide chlorhydrique, en le chlorhydrate du   l-phényl-l-(m-chlorophényl)-l-acétoxy-2-   (diméthylaminométhyl)-2-propène, de formule 
 EMI14.3 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 qui cristallise lentement et est avantageusement obtenu sous forme cristalline (fondant à 192-196 ) par dissolution   à   plusieurs reprises dans de l'acétate d'éthyle et précipite,- tion avec de l'éther. 
 EMI15.1 
 



  Le ..-piény.-.(n ch.orophényla2..(di"mé,y,a.m.nQ. méthyl)'<2'-propène-l'"ol qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé de la façon   suivante ;   
Dans un ballon pourvu d'un agitateur, on attaque avec de l'iode 7,2 g (0,3 mole) de magnésium, puis ajoute 20 cm3 de tétrahydrofuranne absolu et 0,8 cm3 de bromure d'éthyle.

   On met la réaction en route en chauffant légè-   rement.   Au cours de 20 minutes, on ajoute au tout   goutte-à-   
 EMI15.2 
 goutte 49,2 g (093 mole) de N,N-diméthyl-2-'bromallylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, de manière que la solution reste constamment à l'ébullition, On fait bouillir encore pendant 30 minutes de plus, ajoute alors, au cours de 15 minutes, une solution de 54,1 g (0,25 mole) de m-chlorobenzo- phénone dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, fait bouillir au reflux pendant 8 heures de plus, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, reprend dans de l'éther, lave ce dernier avec de l'eau et l'extrait avec de l'acide acétique binormal (au total 500 cm3 )

   et ensuite avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique   binormal.   On met la base en liberté avec une solution décanormale d'hydroxyde de sodium, la reprend dans de l'éther et isole à partir de ce dernier le 
 EMI15.3 
 l..phényl-l-(m-chlorophényl )-2-(diméthyl.aminométhy. )2 propène  1-01. La base se solidifie et présente un point de fusion de 64 à 66 .

   Dans l'acétate d'éthyle, elle fournit, avec une solution alcoolique 2,5-normale d'acide chlorhydrique, un chlorhydrate qui fond à   220-221 ,   

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 EXEMPLE 6 Avec   100   cm3 d'anhydride   propionique   et 50 car 
 EMI16.2 
 de pyridine, on chauffe pendant 5 heures, à 80 , X9|0 g de ..phéyl-l..m(.,:orophéx)l)2-(diméthylaminométhyl))   propène-1-ol,     On   évapore sous vide, reprend le résidu dans 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de bicarbonate de sodium (saturé) et d'éther, lave l'éther à une reprise avec une solution de bicarbonate de sodium et à deux reprises avec de l'eau. 



  On dissout dans 100 car d'acétate d'éthyle le produit obte- nu en évaporant l'éther, ajoute 25   car   d'une solution étha-   nolique     2,5-normale   d'acide chlorhydrique, puis précipite avec 500 cm3 d'éther.   On   purifie le produit obtenu en le dissolvant à plusieurs reprises dans de l'acétate d'éthyle et en précipitant avec de l'éther.

   On obtient ainsi le chlor- hydrate du   l-phényl-l-(m-chlorophényl)-l-propionyloxy-2-   
 EMI16.3 
 (dimétbylaminométhyl)-2-propènet de formule 
 EMI16.4 
   EXEMPLE 7    
Dans 100 cm3 d'anhydride acétique, on chauffe pen- dant 5 heures, à 100 , 20 g de   l,l-diphényl-2-(pyrrolidino-   
 EMI16.5 
 méthyl)-2-propène-1-olo On évapore l'agent d'acylation sous vide, reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute 14   car   d'une solution éthanolique   2,5-normal   d'acide 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 chlorhydrique, jusqu'à avoir une réaction acide. On évapore sous vide, dissout dans 25 cme d'acétate d'éthyle et   préci-   pite avec 300 cm3 d'éther.

   On sépare par décantation la so- lution qui surnage et dissout le résidu à nouveau dans 25   car   d'acétate d'éthyle et précipite à nouveau avec 300 cm3 d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate du 1,1-diphényl- 
 EMI17.1 
 l-acétoxy-2-(pyrrolidinométhyl)-2-propèney de formule 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 Le 3.tl..diphn.y,-.2-(pyrro..d,nouéth hj2popène- 1-01 qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit   '   
Dans un ballon pourvu d'un agitateur, on attaque avec peu d'iode 7,2 g (0,3 mole) de magnésium, puis ajoute 20 cm de tétrahydrofuranne absolu et 0,8 cm3 de bromure d'éthyle.

   On met la réaction en route en chauffant légèrement et ajoute goutte-à-goutte, au cours de 15 à 20 minutes, 57,0 g (0,3 mole) de   N-(2-bromallyl)-pyrrolidine   dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne absolu, de manière que la solution reste constamment à l'ébullition. On chauffe pendant 30 minutes de plus à l'ébullition jusqu'à ce que le magnésium se soit dis- sous en ne laissant que de petits restes. Sans refroidir on ajoute alors 39,2 g (0,2 mole) de benzophénonc dans 125 cm de tétrahydrofuranne absolu, de manière que la solution réactionnelle reste constamment à l'ébullition.

   On fait ensuite 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 bouillir encore pendant 6 heures de plus au reflux, verse dans une solution de 60 g de chlorure d'ammonium dans 500 cm3 d'eau, extrait à l'éther l'huile qui s'est séparée, lave l'éther avec de l'eau, l'extrait   à,plusieurs   reprises avec de l'acide chlorhydrique binormal (au total 350 cm3 alca- linise l'extrait avec 125 cm3 d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium, reprend dans de l'éther l'huile qui s'est séparée et obtient à partir de ce dernier le 1,1-   diphényl-2-(pyrrolidinométhyl)-2-propène-l-ol,   d'un point de fusion de   100 à   104 . 



   En dissolvant la base dans de l'acétate d'éthyle et en ajoutant une solution éthanolique d'acide chlorhydri- que, on obtient le chlorhydrate du 1,1-diphényl-2-(phrro- lidinométhyl)-2-propène-1-ol, d'un point de fusion de 198 à   201 .   



   La N-(2-bromallyl)-pyrrolidine qui est utilisée comme matière de départ peut être obtenue, d'une manière analogue à celle de l'exemple 1, à partir de pyrrolidine et de 2,3-dibromopropane dans du benzène ; elle bout   à     84-88    sous une pression de 23 mm de mercure. 



   EXEMPLE 8 
On peut préparer des comprimés renfermant 30 mg de chlorhydrate de 1,1-diphényl-1-propionyloxy-2-(diméthyl-   aminométhyl)-2-propène   et présentant la composition sui- vante : 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 PÇir 80mprimé Chlorhydrate de 1,1-diphényll¯propionyloxy-2-(diméthyl- aminométhyl)-2-propène 30,0 mg 
 EMI19.2 
 Acide silicique colloïdal 3su mg Lactose 20,0 mg Amidon de froment 10,0 mg Poudre de cellulose 20,0 mg Amidon de Marante 10,0 mg Talc   6,0   mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 
100,0 mg 
 EMI19.3 
 C:XE=:3:S:=K=:SS Préparation On mélange le chlorhydrate de lel-diph-ényl-1-   propionyloxy-2-(diméthylaminométhyl)-2-propène,   le lactose, l'amidon de froment et la poudre de cellulose, puis humecte bien ce mélange avec de l'alcool éthylique.

   On ajoute ensuite par petites portions l'acide silicique colloïdal et pétrit   jusqu'à   ce qu'il se soit formé une masse plastique.   On   fait passer cette dernière à travers un tamis d'une   labour   de maille de 4 à 5 mm et la sèche à 45 .On fait passer la granulation sèche à travers un tamis d'une largeur de   maillo   de 0,8 à   1,0   mm, puis mélange de manière homogène avec les agents de désagrégation, de lubrification et de glissement. 



  Avec le mélange, on fabrique à la presse, de manière usuelle, des compris d'un diamètre de 6 mm et d'un poids brut de 100 mg. 



   D'une manière analogue, on peut préparer des com- 
 EMI19.4 
 primés renfermant 30 mg de chlorhydrate de .,1-d.phényll- aeétoxy 2 (diméthylaminométhyl)-2-propène.

Claims

R e v e n d i c a t i o n s.

. le- Un procédé de préparation d'esters de formule EMI20.1 dans laquelle R représente un reste acyle, R1 et R2 repré- sentent des restes aryliques, et R3 représente un groupe aminogène tertiaire aliphatique, ledit procédé étant carac- térisé par le fait qu'on acyle des composés de formule EMI20.2 dans laquelle R1, R2 et R3 possèdent les significations données ci-dessus, ou leurs sels, et, si on le désire, qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou qu'on transforme les bases libres obtenues en leurs sale.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants 1) L'acylation a lieu par réaction sur un aida ou sur un dérivé fonctionnel de celui-ci 2) On utilise, comme dérivés réactifs d'un acide, ses halogénures, ses amides réactifs, ses anhydridesou ses esters.

3) On utilise, comme dérivés réactifs d'un acide, les cétènes correspondants.

4) On part d'un composé obtenu comme produit in- termédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encoremanquantes dudit procédé, ou bien forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou l'utilise sous la forme d'un sel. <Desc/Clms Page number 21>

5) On fait directement réagir sur l'agent dtacy- lation le sel d'halogénure de magnésium qui se forme lors- qu'on prépare les substances de départ suivant la réaction de Grignard.

6) On utilise les substances de départ eonvenant à la préparation de composés de formule EMI21.1 EMI21.2 dans laquelle R4 et R 5représentent des groupes phényles substitués ou non substitués, R6 représente un reste aloanoylique inférieur, et R7 représente un groupe pipéridino, EMI21.3 l'-ualcoyl(infêrîeur)-pipérazino, morpholino ou pyrrolidino, ou \4 groupe di alcoyl(inférieur)-aminogène.

7) On utilise les substances de départ convenant à la préparation de composés de formule EMI21.4 dans laquelle R8 représente le groupe méthyle ou le groupe éthyle, et R9 représente la groupe diméthylaminogène ou le groupe pyrrolidino.

8) On utilise les substances de départ convenant EMI21.5 à la préparation du ll-diphényl-'l-'propionyloxy-<2-diméthyl-' aminométhyl-2-propène.

9) On prépare les nouveaux composés sous forme libre. , <Desc/Clms Page number 22> 10) On prépare les nouveaux composée sous la forme de leurs sels.

II.- A titre de produits Industriels nouveaux @ 11) Les composée obtenue par la mine en oeuvre du procédé défini noue I.- et 1) à le).

12) Les composés de formule EMI22.1 EMI22.2 dans laquelle R représente un reste acyle, n 1 et na repré. sentent des restes aryliques, et R3 représente un groupe aminogène tertiaire aliphatique, 13) Les composés de formule EMI22.3 dans laquelle R4 et R5 représentent des groupes phényles substitués ou non substitués, R6 représente un reste aloa- EMI22.4 noylique inférieur et R? représente un groupe pipérîdizo, N-alooyl(inférieur)-pipérazin0t morpholino,ou pyrrolidino, ou un groupe di-alcoyl(inférieur)-amînogènee 14) Les composés de formule EMI22.5 <Desc/Clms Page number 23> dans laquelle R8 représente le groupe méthyle ou le groupe EMI23.1 éthyle, et Eg représente le groupe diméthylaminogène ou le groupe pyrrolidino.

15) Le ls 1-d.phényl.-.. acétox.y.-2-d3.méthyJamixo- méthy,)-2APropène.

16) Le .,L..c,phéy. l...prop.ory.oacy.2-d3.métly... aminométhyl)-2-popène.

17) Le 1..-.s..fPméthophby.)1-px op.ou,,y.o 2.d.métlay7.aminométhyl.)2..propne.

18) Le ,7,-d,pméthoxyphény.).-.-acétoxy'., d,méthylaminomé thyl j2propêxe .

19) Le l-phény1-1-(m-chlorophény1)-1-acétoxy- 2.dimétb,ylaminométhyl)2..propéxte.

20) Le lwphéuyJ.1.(m-.ch.oxophényl)-l-ProP.onyh oxy-2-(diméthy1awinométhyl)-2-propène.

21) Les composés indiqués sous 12) à 20), sous forme libre 22) Les composés indiqués sous 12) à 20), sous la forme de leurs sels.

23) Les composés indiqués sous 12) à 20), sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. EMI23.2

24) Le l,l-diphényl-l-acétoxy-2-(pyrrolidino- méthyl)-2-propne.

25) Le composé indiqué sous 24), sous forme Hbre.

26) Le composé indiqué sous 24), sous la forme de ses sels.

27) Le composé indiqué sous 24), sous la forme de ses sels thérapeutiquement utilisables.

28) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués sous 12) à 21) et sous 23). <Desc/Clms Page number 24>

29) Les préparations pharmaceutiques renfermant,, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués sous 24), sous 25) et sous 27).