<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Nouveaux médicaments àactiritcW.nti-ïn:Ia:matoi,:e et -=ti=lirritxsrala ( ¯y¯ ,¯4-- , /'G A? C C w-7 / (TY! f h ¯¯..¯¯¯¯¯Q ' /" C/f IÎ % li N ' 11" - 7 /'%lx :v,,cIZI,r
La présente invention, faite dans les services de la Française des Matières Colorantes S.A., concerne de nouveaux mé-
EMI1.2
d4ea-aeri-ls dérives de l'indazole, à propri6tés anti-inriannatoires et antirhum2tisales de formule générale :
EMI1.3
EMI1.4
dans laquelle X5 ou X7 représente un groupe 2..:.:' - :)'J i:T;;1 un autre X un atooe d'hydrogèr.e ou ,1.i chlore 1 # ..,.#,- . ¯
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
.ao#<1# ,i'hj;.17z.i';#<3 "''-'-' -.-..? ù'li;,"à., ..r.c; on croup= acyl.
±1 Jr.=I?;"'iÎLi= s a=i;=ic,-5 it -'#'-,., i--. -.
.nd.;oc= C.2:"JfIL:;.: .i= L.i:1':.i ù,1=L... li <cl:lJr.FJ ' :':".,'::':e dans la littérature <1;±,iL ' - ' , j .>.: .z .l . f..K?z " ,iJ .!or Deutsclic.-i Che=. Gos vO"- 37, >"±570' .et ;'o,1 .55 - 1.4 -, bre.iet i'=m-nçnis 9S:.432 àéPJ51l le 1 ivi"ii 'fi,13s l'a:-,i;,o-5 chloro-J iniazole, non eco:-:: <14crit, e=t o'J t.%:;,< pn.= =+é<:'-ictLon du nitro-5 chloro-3 inda- =oQ* CeS prot. ##,# ,,# aC:fl;> p2.r des acides organl- quc:cnu2s te13 qe les acides ac,>tiçue, propio;1<ue, succi- niquc, .gi;tarL#ue, 1 trithoxJ-J,4,5 benzo!que, tri,ét-010- x:r- J, 4, 5 1J<?nzoj?i a:;LnoacàtLq>ie, ucu Ilicotinique, an thrani- ll<'i,?, ± - .:>'aO=1<?'G%. " "2'.:.. z,.roLr li8u sulv:l.'1t toute rétho- ,, .., co#=?'ia; cn p,ùzt Par --P, .0 agent d'acy- .?tL'fn, ±n ?ii",214X >r± d--'. .2? rbo;,"1=jr>, anhydride d"a(:ide z-,3 anhydride d-'alde Un -n 1 Yi.:
inù=rnù d'un 2c!le ,ol:rcarboxylique, e, -In,3! 12.ctc0 Ol - -la rtiaction d'acy- lac"?±1 fi<ô'àt éV 1= au sfàLn ,;'x solvant organique rue le è=1/%fl2¯> c, 0 e 1:' ±1.à"lz-'l:le, la <àLm,itii;vlforJàaE4e ou cêoe en r:Ji:.u 2.q:.e1;..: ou ac.5:iq'.:,.
Les exep:83 de pr6parat:o:1 suiva-"ts sont dO'1és à titre non les -""" in<àfq*.és sont en poids sauf mention cont:l1l".
#-#iL--¯# ô.=#= '" :1).1:''2:::' :':1'....."'1: (1'1l..'1 ô.glt,'1.teu: rotatir, d'1L"l ter- ::;0::;;:,: -? d'::., """"" ±2 Ci?.aà<ia,e, on introduit 16,75 partie d9 eh-',<;r.i-.l Dmi >-7 .-". ....4. so,is aGitation ajoute I-i;ie#.i,'xt 5<J ).:r t1 <:>inhir.1;?14? a-:.J t.1ue et chauffe pro g:'es 51 ve- la Jusqu'à el.1 lyespace dellne heure.
-.\pr..s ::-.o:,;,-:'oidi.::;';18n O!1 ,##, l.::. 2.':;S9 Cri#tai1iàle vert clalrl 1,?'" .1 L'?<1"1> "SSô'>? .# 342'"..?..-i 15 parties de bzz bi'i'r. ,4,>-%S #'Cr2fiCaÎl..=..i >=: .i . :;:?-:lisatio d<1..'1$ un élJ...'1;e acétone-
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
eau(1:1 en volumes) le N 1 (ou ?z) acétyl actfl3.:::'.r.o-7 chlore- indazole fond à 184 C. au bloc 1,iaquen4,e.
E:C..PL 2 De.J1S un appareil nu-ni d'un réfrigérai. 1 ¯ : ¯'¯::>-y ':')'':''' dispositif d'agitation et d'un jaugeur, on int:'0':'J-:' rC ; :¯ ::, d'acétone puis 5 parties de chloro-3 am:ro--5 inG,',:,): de :..a:r. de fusion 203 C. (préparé par réduction au fer du chlon-3 r..:. 'o-5
EMI3.2
indazole, extraction des boues de fer à l'alcool et purification
EMI3.3
par dissolution dans l'acide chlorhyàrique dilué et rop:>4cipit;-
EMI3.4
tion par la soude caustique et le carbonate de sodium) et chauffe
EMI3.5
à .0 C. pour dissoudre le mélange; ensuite on introduit sous ci-
EMI3.6
tation une solution de 3 parties d'anhydride succinique dans 25 parties d'acétone à chaud (40 C). Au contact de ces deux solutions
EMI3.7
une précipitation se produit.
On continue d'agiter po:::ld':n:. 3h---u-
EMI3.8
EMI3.9
res en laissant progressivement revenir à la *e pcr: tur p a::i-te, Aprbs filtration, lavage à l'eau et séchage on obtient 7, 12 par- ties de produit brut (carbox;r-2' éthyl carbony.a'.^o-7 ciloro-3 indazole) fondant à 2d5 C au bloc '4aqueime.
EMI3.10
Apres purification par dissolution dans une solution
EMI3.11
de soude norm;<le et précipitation par l'acide c:-1lo=h;,àriice normal on obtient un produit fondant également à 265 C. au bloc ;.!3. -:;'.l8:::1'.
ESC='spL4, 3 Dans un appareil muni d'un dispositif d'aitt;o n et d'un thero8tre on dissout 20 parties de triaetsl0::;,1-3',!',5'- ph6nyl-2 oxazolone-5 dans 40 parties de dioxanne anhydre et acute 13,4 parties de clllor<)-5 arnino-7 indazole; la suspension obtnuo est chauffée r^odér:ment (55 C) jusqu'à dissolution; on la 1¯ refroidir lentement à la température amb1-inte. On filtre le .;=µ- clpité ±'orné à froid, lave au dioyar.ne, et sch .'1 l"?:'J'2 ::.)"'#.
On obtient 26 parties de trlméthox,-3',l+' 5' b;r.:::;)y:::;.:::no-2.':' -:/:..- amlno-7 chloro-5 indazole fondant au bloc :'Íaq,ue:::1, ?63''C. :.:>:';s la purification pa: dissolution dans la d:1.:::r:t:l:/l±'.')r::.'.:"1l':!.': '1 :1.lè.i.-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
t :, #,,,#,,,, obtLenz wn >r , uit fondant à 269 C a'.] o-oc il.i:=.;..;n:>. ':::':;3 ce; 12un d".an r<Cfz+ .e.#., dun agitateur ",:)';;.1:.:' ;.i ±. :>; <ài±pJ.;i=.ii .. :;-h:u':"a5 e: ae, on introduit 120 p;;=t.".,JJ .i".#;nli;pàrL;le ;,,14.;'q.à:1 e.t j9;'µ paY-tL. s d>a;iLno-5 i-ndazole. r,ii.n,iv,z """#'- =,=JrL.= .;x éciiauiie cei,1 spontaxù,S est porté ii ? 'ési" .LtiJ# 5 Par re:'!,çdl$seC1ent il y a cris- tal11stlon. On :ilt8 la ### lave à l'eau et seche il -.....O.C.
On '.J,;)t,:....n:; 43 paties d'act5tyl-l (ou 2) acétyl- am>-oo-5 .,.. ,,#, deux recristalllsations dans l'alcool mé- tInylj.qtae ' profit fond à 160 C au bloc YJaqu..'lne.
==? -,oeg, j, cé;',cu' peur Cn HIl N 3 2 .. c% 60,82 li% 5,10 Z 19,34 gfll.IPi,1.1 5 71'OûV'2 EO,49 5,44 19>63 5#.ns un appareil un;. d r,'irLgér,=nt à refl'ix d'un
EMI4.2
reflux
EMI4.3
a,iita'ùe;àr rotatif on r'< .>s<r<,:z 5.?, É> -)p-<- de chlorure d'acide tri- chlorure diacide trj- z6;1,o=.g.-$;± 5 be;izol.g=J,> 'iL,;:; 1±<J p..-rtLb= de pyridine a.'1hycre -'L.:.", l''lt--].*- PreG pyridine anhydre et 1n.-::.:.'(;J.;..:.",; 1,>ntezen.t '.'-'le: ::;()::"i,:(O:1 dt 3J,25 parties d'anino-5 inda- ": dos .lil'# partès à<i ## -. - ré?nnge ré<zct<o;nel s'écl;.;;à;'S,; jisqi'à 5JoC; on a;;inti<nt certe températ>are durant une ;e-zL-h>;,ir.;, la2nre r.;iro iir '.7erse le mélazice réaction- . "/" ±>J4 na=:1n5 1,1 C12cc ç=àlée. L= pr6ci)lt formé est f11tr6, 1.à;<; -.r 1>1<c:.=àan,a';; 4:<,1-.>0 l'eau.
On ob12::1t 50 parties de ôil:;,'i';.1 =..,,J ' ¯....'; 5' ''-'""-3 ind.flzole. ,Îpr?is deux cristal- ##..--..:. <;l:i.is À'*lc.c,>À 1- i ,; pro,.i;1.t 'ond 204 C pLEà.iir..# ,.!.# M;::1.....ii=.".]; nf ia. au 'Jlo'1 Mienne. m±;>J ; C.l.uld ,i ?o;;r C.,-.FJ, ,<?' x*, .. r..-t /.2 )r- Rd 5 '"'3 ('Id 1'" 83) <. -, ; 'of 70-,± .... q ... , 62.80 5,5
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 6
EMI5.1
Dans un appareil identique à cel.1: :.::-..'.. -.
E 1";x,.=ji:i 1 on dissout, sous agitation, 25,1 parties de tri-':-'..'-3'5' phényl-2 ox azolone-5 dans 100 parties de d:ov¯^.^e :¯...^..%:-,; 11 ce produit umj ùlolu t;iO!1 totale vers 40 C. ' J:1 ajouta prcç=:;r:1.;;,ent l3 parties i' a.mLno-5 indazole en ma:.raenan la tT-rature àu mélange à 45+C; la dissolution totale du réactif est suivie de l'apparition d'un précipité qui se prend en :nasse. On filtre à
EMI5.2
froid, essore, lave au dioxanne, et seche à l'tu.ve à 5CoC. On obtient 35,8 parties d'unproduit qui, après deux recristallisa- tions par dissolution dans la di.-nét'.Iiylformamide et addition û'a?- cool éthylique, fond à 218 C au capillaire (bloc Cul3ttl)j il s'agit du trimét:oxf-3',,',5' benzo/laaino-acétylasino-5 indazole. n.nal-rse : Calcula pour Cl9H20N40S .....
C% 59,36 E,149 5, 24 : 14,57 Trouva 59,17 5,9 14,21
Le tableau ci-dessous donne les caractéristiques de quel-
EMI5.3
ques produits obtenus de sani-re analogue. La colonne concernant les substituants X précise les significations de deux d'entre eux, les autres étant des atomes d'hydrogène. Les lettres TMB désignent
EMI5.4
le radical tiwéthoxy-3,4,5 benzc.yle. Les données numériques de la colonne P.F. sont les points de fusion instantanée au bloc Maquenne sauf pour le dernier produit.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
1 ##---- ., -"'. - - .---., ------ -------.- - c ï- 1 '""'.:> :-,-.,...1 T? "-'e "'- 1 j u -..¯.¯-.¯¯ ! . ¯ "c 1¯ . Cale.; Tr.
3 2 3 5.' 5o 51;172 40 04 19,34 7 , -:"---------10--' -#12¯¯'--.¯¯ 236o 5;, 56I 51,53 z0,0, 19,75 X1'=Cl #########- 7 0 --3 -COCa3 la 52,49 5z,57 z6,69 X7:::"00 1 -COCH) ! Cl,Hl0.3ClO') 154 152,49 52,57 !6e69 L6 71 X5=Cl ###- 3ci o5oi z52,61 16,69 3¯¯¯¯3 12,4952.6116.69 16,50 4'"\,, J'''"..' ..:r' ..:: 105 ' , 1 1 16,50 1 ! .
1 Cl'""'S3C:03 !!.35 i49.0415.70 15,!r z"'2''2 ,J \\t2/?;: f ; z, 7 .
X3=Cl x 5 X5=!:-c=0 -il i "1sq101t3-03 265 49,35 49,z1 15,70 15,58 1 C003 ':-1 - -- '*########### x4=Cl; y.?::: T.j 253- !54,,48 54,85 17"";0;'" .":' ".,,.. 1195 354.4854.8513.37 13,35 l'''H.-', J2- - Je;1.. 54,s5 13,37 ! 13,35 .( :::'J¯-; l -= ; n , ¯ i.r ¯ ; ,.. ,; , Y r î" .1 ! "690 -4 '8 ¯4 SO 13.37 1'" 93 54,80 13,37 12,93 3 " ! 1-;--01 1 1 T:-.L:;::' ¯:-CJ:aii j -H 19, 'tij'::' f':r ",... 'T;- 't... C,H1 9) ,0 ..\jJ. ....21, :>4, 48 154,28 13,37 13,.:1
EMI6.2
TO:(I(;6':: '2 .
IMAI 7- e ' tcxicités . 1 \.J... 'i .: - . -. 1- , 'n "C e c> par vote orale, sur des
<Desc/Clms Page number 7>
. souris de race C 57 31ack, les produits étant ni-3 en suspension à
EMI7.1
des concentrattois diverses de 3 à 10 dans s - -1 a 1 1 -u w ..¯ à 3,;, Le tableau ci-dessous donne les doses raxi#a± ix no toxiq.; obto- nues pour les produits suivants:
EMI7.2
D. . 1, .=.a 1 'µ ;
>
EMI7.3
Trim4tiaoicy-j',4',5' benzoylgllcyla#iino-7 chloro-5 indazole 2 Trinéthoxy-3',4',5' benzoylglycyla=ino-5 chloro-3 in1élzolc h 5 Acôtylanino-7 chloro-4 indazole 0,6 Trimé tho;ty-3' , l+' , 5' benzoyleminoacetylamino-5 lndazole
EMI7.4
<tb> Chloro-4 <SEP> amino-7 <SEP> indazole <SEP> 0,3
<tb>
<tb> Amino-5 <SEP> indazole <SEP> 0,1
<tb>
<tb> Amino-7 <SEP> indazole <SEP> 0,3
<tb>
L'autopsie pratiquée sur des animaux ayant reçu des uoses toxiques révèle que dans tous les cas les organes sontanatomique- ment normaux, que l'ensemble de ces produits provoque une action vasodilatatrice des différents systèmes vasculaires, plus spéciale- mentaux niveaux pulmonaire et digestif, ainsi qu'une codification de la pigmentation des lobes hépatiques.
EMI7.5
P90PRI'-'TS '",CC10GIQOS -
Les composés selon l'invention ont été étudiés dans le cadre des tests antiphlogistiques suivants : - Test du granulome (P. Héler & Coll., Experientia, 1950, 6, 469).
Ce test consiste à insérer sous la peau du rat, un. tampon de ouate
EMI7.6
comprimé siesurant 4 à 5 rom et pesant environ 50 ::1:-; cett Inz,?rtion. d'un corps étranger neutre détermine dix jours plus tard un granu- lome parfois purulent, qui est alors prélevé et pesé. On compare
EMI7.7
alors statistiquement les poids des granulomes des an::::"lUX t,1.#Jins et des animaux traités, ceux-ci, ayant reçu les è.:.f:::.5:-.:::s s , .. I par voie orale une fois par jour, à partir de l'intervention.
<Desc/Clms Page number 8>
Les résultats obtenus sont, ;:! - exemple, les suivants :
EMI8.1
Produit >e en , diminution du Valour g/E<,j '; ids des gr.anu- statique limes 1- P>
EMI8.2
rL-7'''/-3-' ,i,, , µ ? 'J,%nzojr? - ..1 ,l¯ll.a.t"f chInro-5 :.::1,l.. ',; - : ?,67 13 0,01 I :Lir.i ôhoil;r -3 ' , ,à ' , j ' <^.::QV glycvlamiao-5 chloro-3
EMI8.3
<tb> indazole <SEP> 1,25 <SEP> 27 <SEP> 0,001
<tb>
EMI8.4
Aaino-5 indazole 0,03 21 0,001 tCE'v,/,dûl..'10--7 chloro-4 1"dazo' e 0,20 27 Q ' Ql Aino-7 1;dazole 0,10 9 0,01 - Tests basés sur la codification de la perméabilité vasculaire.
Ces test sont basés sur la mesure comparative d'un oedème expéri-
EMI8.5
ae-ntal déterminé par l' 1nj ection intradermique, dans le prexiier espace métatarsien de la patte de l'ar=1#re train, de différents agents 'phï::!";:12.codyna:::1.c:¯us> Cr. utilise pour ces tests des souris C. 57 31ac;;.:; on injecte soit de lhisa=iine, à la dose de 25 y j soit de i'hj,àiro:;y-5 tryptanine à la dose de 5 ô. L'oed?me est éva- lc4 45 m..nut:s aprs l'injection par comparaison, du poids de la patte injectée, généralement la patte postérieure droite, avec le poids de la patte non injectée (patte postérieure gauche).
On détermine statistiquement le pourcentage de la dimi-
EMI8.6
nution de l'oedème sur des lots d'anL=aux témoins, ayant reçu le seul ajent ir.fla:7l::1iè.toire, Co;:;p:1raU-,e:J0nt à des lots de vingt ani- maux ayant reçu rlqb10e, pendant 3 jOLurS, en ingestion bi- .c1i0e le produit a étudier.. Ces tests ont été dcr1tsJ pour 1<e,i= principo g60:1 par E. Ke:0=en, 3rit. J. Pi:a:^"53CC:1., 1957, 12, 29.
Quelques exemples des résultats obtenus par ces méthodes sont regroupés dans le tableau ci-dessous :
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
ô de dW :ll C:1 de 1 OnCV'.^..é Produit Dose ingé- Test avec :::.1 e':;- Test w:ec Injecrée en g/kg tion d-l- 1-sIl- tia# d':d:oy;-5 t:-:-,,? t., ::::.1:-.e
EMI9.2
:'Cti.lc:
.lt1u-ï
EMI9.3
<tb> chloro-4 <SEP> indazole <SEP> 0,20 <SEP> 54 <SEP> 76
<tb>
<tb> Anino-5 <SEP> indazole <SEP> 0,03 <SEP> 33 <SEP> 79
<tb>
<tb> Amino-7 <SEP> indazole <SEP> 0,10 <SEP> 12 <SEP> 55
<tb>
On a de plus complété les tests en effectuait la section
EMI9.4
de la moelle de l'animal au niveau inférieur des côtes, préairble- ment à l'injection du produit inflammatoire, afin d'éliminer toutes les afférences qui innervent la partie postérieure de l'animal et supprimer ainsi toutes les sécrétions neurochimiques locales; dans ce cas l'action des produits étudiés est uniquement attribuable à leur distribution par voie sanguine et a un effet direct sur les éléments tissulaires, en dehors de toute action d'origine neurové- gétative.
A titre d'exemples, on peut indiquer les effets suivants obtenus dans ces conditions :
Dose en % de diminution de l'oedème
Produit g/kg test à l'hista- Test à l'hydroxy-5 mine tryptamine
EMI9.5
<tb> Acétylamino-7 <SEP> chloro-4
<tb>
<tb> indazol <SEP> e <SEP> 0,20 <SEP> 24 <SEP> 17
<tb>
<tb> Triméthoxy-3', <SEP> 4',5'
<tb>
EMI9.6
benzoylglycylamiro-5
EMI9.7
<tb> chloro-3 <SEP> indazole <SEP> 1,25 <SEP> 14 <SEP> 21
<tb>
EMI9.8
Triwéti:oay-3',G.', 5' be:zoylglycy.amino-7
EMI9.9
<tb> chloro-5 <SEP> indazole <SEP> 0,67 <SEP> 13 <SEP> 14
<tb>
<tb> Amino-5 <SEP> indazole <SEP> 0,03 <SEP> 21 <SEP> 15
<tb>
Par ailleurs, les produits se sont revélés sans action au niveau du système nerveux central.
En effet ils n'on,-, pas d'ac-
EMI9.10
tion a..t1convuls1vante; ils sont sans effet sur 1>.,1.ii==.T -7-str'.c'.)e de contrainte.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Sn conclusion, leensemble de ces tes' -.et en évidence qie ces différents i1vés da la série ind,zo'.que sont doués de p=xprt>µté.x ;i:â'W^.:.7r7iC':l?:i qui 1#ur sont CO'..".:LL'lE'S et qui se muni- ?.-tr ((:.) ;,fr;-:S 2.:1t:'jJ!lc:istiqlln$ importants sur des tests d"¯..:1...i.'J trs llytlJC:J.
APPLICATIONS
Les médicaments selon l'invention sont administrés à des sujets atteints de rhumatisme ou d'autres syndromes inflammatoires à la dose de 0,3 à 5 g. par jour, par exemple, sous forme de compri- més, de gélules ou de cachets.