BE685696A

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Info

Publication number: BE685696A
Authority: BE
Priority date: 1966-08-18
Filing date: 1966-08-18
Publication date: 1967-02-01

Description

Procédé pour la préparation et l'administration d'analgésiques.

La présente invention concerne de nouveaux dérives anal- gésiques qui @@ distinguent par le fait qu'ils sont solubles dans 'eau, neutre. et table., et elle concerne plus particulièrement les esters d'hydratée de carbone de l'acide salicylique qui sont utiles comme analgésiques pour la salicylothérapie et qui peuvent être présentés sous de nouvelles formes dosées.

L'Aspirine ordinaire, qui est de l'acide acétylsalicylique est bien connue pour avoir une faible solubilité dans l'eau et ce fait en limite le nombre de formes dosée possible et empêche en particulier d'en préparer des solutions aqueuse. relativement concentrées. En sence d'humidité,. l'Aspirine s'hydrolyse ,

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1 polir donner do 1'"eiàù salicylique et de l'acide acétique, de r. sorte quelle est relativminent .in.t:b.a et a une réaction asse . fortement acide, qui 'Ht. l"\1t'\..:., offrir des inconvénients majeurs pour de nombreux patients, en <:r{1nt une hyperacidit4 locale y f-t. en provoquant des irr1..tutiÓ'1s gastriques, des dér8nfAmente : f,'ntrvM; sisfn s9condp11'os ind6sirables.

Il an est surtout .,1G1 lorsqu'il est n,'i;;s ire d'dm1n1&trer des quantités relative ,..,'n;; 'naclsatu;a d'Aspirine, par exemple, dans le cas du trai taU\tnt l, à,'n;>1;1>ri%< .\, do 10 fi évrt- x;vâtrawG,sme,e. A la c:nnriaisenos de 1( r'ulH '1107":'[;e, ces inconvénient'', inhérents a. l'Aspirine ne sont Pi") "'\"'1 ,t arx les d1.VOI'r.':> ""PQ;:lt'\.()ns d1!>on1blu à présent dnnp le c?iorà=rco <'t dont co\'trd 'WB contiennent des nonatitupnta it'tf.ci<!r. mu Ls,minn*. ue nl9c rnice a été mis en suspension dan'' du 1 ><;.zii au iù,,v;i <ilui, du mite en $;u5penslonp comma
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""t' <1>1;>.iv," !1d 1p (1 Ü ht1 ('\1' 1",1\ une t:'(\1\mo tell') que la gomme d' acaoh." .Eaa Gttat-,a.3 de'*! 1'(!11\i tu )unis ceux-ci ne sont pas !.. :',1.frd..'IJnl:i, An prrtia 1')r,r'C!' ('1\ les suspensions sont inBta- ' t r i>;

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3,t,3aa:; jo 1<.>i'"4,1 ;.1..,'Y.lTiti RtrCrtns4 , salicylate da sodium '>1 ,1uHl"l' \Wi i>;;;ii; ,. , , t',: YaihlA3 parce qu'i1J se dCamj7lAn'r . a ,,. flan', l't'nUt G ii ;<,;<. !", ,Lsnj77.e:tfl commo i'oJtsr mâthy11- ! H '0,,; , >,>4. 'i1t'inl;uhle:1 ànn9 1.' :Î01. n autra, las salicylate,$ comme , 3 a;r x , , de M11:htl!1 ont lr::;,rabler et contre-indiqué8 pour (j'.' 1 'ri t.s souffrant cthp<.tt,=lfl.an ou devant suivre un régime "IoV,:', (\J 8)d:l.,'1'I\. Il rofte donc une difficulté importante à réaou- '''"0 ç.t, ,u1. fat t l'objet de la pré fiente invention.

La DemAndero2se a dèrniivert que l'acide salicylique, combine avec un sucre ou une substance analogue au sucrey

donne de nouveaux composés qui sont très solubles dans l'eau, qui sont neutres et qui sont inoffensifs, étant donné qu'ils ne pre-
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VO<1'H'1t. tins d' irr1 tf\ M.on ou de dérangement gastrique, Ces nouveaux dérivés permettent également de préparer de nouvelles formes dosées, telles que der rDlvt10ns aqueuse*! relativi!e,,nt conc;ntr4es de e[J.1c:.rl"p. qià8 peuvent.) par exemple, éti'e prs.;nt(;e5 en al':1p.,uls ca¯frtr. poup .tS:'J(:ct5,on intramuscu1P1re de sorte que des doses relativement volumineuses ou concentrées peuvent être administrées sans inconvénient.

Les nouveaux composés ou dl1ri vés peuvent ta appelas v?tgeusement esters d'hydrates de carbone de l'acide salicylique et il s'est révélé en particulier que les esters salicyliques du sorbitol sont spécialement intéressants.

Ces composés répondent à la formule
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où R est choisi dans la classe formée par
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raz le glucose, le fructose, les autres triopos,, tetropes, pentoses, hexoses, heptoses. et les dériva solubles de ces compo- sés ;
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(b) le sorbitol les autres tetrntols, pentatols, hexatols heptatole, octFtols! nonatols, décatols, dod4catols et les àétiV4s solubles de ces composês; (c) le saccharose et les autres diaaccharides, trisaccha- rides, tatrasaccharjdes et pentasacchfiriees; (d) l'inositol et les autres cyclotols solubles,, et (e) 1-'acide ascorbique et ses compo.-de analogues.

Les nouveaux esters peuvent être des monoesters ou des polyesters et, peuvent comprendre, par exemple dans le cas du sorbi-' tcl, plusieurs radicaux salicylate liés à la molécule de sorbitol. '
Tous les dérivés répondant aux définitions ci-dessus sont considérés aux fins de l'invention comme esters d'hydrates

de carbone et d'acide salicylique, même si dans certains cas, les composés peuvent être considérés comme étant des mono- ou des poly- salicylates de sorbitol et d'autres hydrate*? de carbone.

Les nouveaux esters couvert en général être préparés sit par réaction du chlorure de salicyloyle avec l'hydrate de carbone, soit par une réaction d'échange d'ester par exemple, entrât le salicylate de métbyle et le sorbitol, soit encore par une com- binaison de tels procédés ou, en variante, au moyen de salicylate ' d'argent un catalyseur, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, pouvant être utilisé dans tous les procédés mentionnés ci-dessus,
Les nouveaux Asters se distinguent par une activité analgésique excellente qui est prolongée en raison de la nouvelle structure moléculaire.

Les nouveaux esters se distinguent égale- ment par le fait que lorsque R représente un radical ou un groupe à saveur douce, le produit fini est très agréable à prendre par voie orale et par le fait qu'âpres hydrolyse dans les fluides physiologiques l'hydrate de carbone libéré facilement assimilable apporte des calories. Dans le cas de produits administrés par voie orale sous forme de solides ou de solution*;:, les esters s'hydrolysent principalement dans les fluides alcalins de l'intes- tin et l'acide salicylique ou le radical salicyle libéré ainsi est absorbé et toléré bien et rapidement et reste exempt des effets secondaires défavorables qui accompagnent normalement l'administration par voie orale de salicylates. Les nouveaux esters sont donc remarquables et particulièrement utiles pour la salicylothérapie.

Les esters ne sont pas toxiques et sont solu- bles dans l'eau jusqu'à des concentrations d'au moins 50%. Ces concentrations élevées sont intéressantes pour des préparations destinées à l'administration parentérale par injection intra- musculaire, parce que les solutions injectables de salicylate, ! qui suppriment la difficulté résultant de l'irritation et du dérangement gastrique, ne provoquent pas d'irritation à l'endroit

de l'injection ni. de diminution appréciable du pH des humeurs dans le, 4. le elles se dispersent et s'absorbent rapidement , de sorte qu'elle$ assurent un effet systémique excellent.

En raison de leur constitution chimique, les nouveaux esters ont une grande souplesse d'utilisation non seulement en ce qui concerne la nature de l'hydrate de carbone de la m@lécyle, mais également en ce qui concerne la forme dosée.

Il est possible de préparer des solutions aqueuses stables et neu- tres de pratiquement toute concentration requise en salicylate.

Les solutions contenues dpns les ampoules ont des concentra- tions de l'ordre de 50% et elles peuvent ou non être diluées @@ moment 'le l'utilisation en fonction des circonstances, de la na- @@@e du traitement suivi et du jugement du médecin mais leur @@@tration dépend principalement de l'état pathologique @@@@ulier du patient et de la gravité de cet état. Des solutions aoueusesstables et neutres d'une concentration en équivalent salicylate de 2 à 10% se sont montrées préférables pour la plupart des cas.

Ces solutions peuvent être administrées par voie orale ou être conditionnées en ampoules injectables, qui sont ensuite scellées, cette dernière forme dosée n'existant jusque présent pas pour la salicylothérapie. Etant donné que la plupart des esters sont des solides blanchâtres, ils peuvent être facilement pressés en comprimés avec les excipients pharma- ceutiques classiques, Il est donc possible de préparer des com- primée de toute concentration désirée et comprenant, par exemple,
325 mg d'équivalent salicylate ou une quantité supérieure ou infé - rieure à celle-ci. Si on le désire, d'autres agents thérapeutiques peuvent être combinés avec les esters salicyliques.

Dans les cas où l'ester salicylique est un liquide visqueux, il est facilement

dissous dans l'eau. Les nouveaux esters salicyliques peuvent
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être présents aussi sous à>autre# formes dosées telles que des 8UP- posit01res usage vaginal et rectal erlcomb1naison avec des bases pour suppositoires classiques quelconques, parmi lesquelles le Carbowax 6000 est préféré, étant donné qu'il. est facilement soluble dans les-humsurs et libère rapidement et complè- tement les agents thérapeutiques actifs qu'il contient.
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':',.'; t)2f.f'm?le suivants illustrent l'invention ,sans la limiter.
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EXE!.'PLE 1 - -s â:Iiçvo,3.,;1,oose Un m61ange de 1 partie de 6-icâo-6-<il;1*--3,5-benzyli .,2-.sopropyl.drae-lucose (D.J. Bell, É. rrd1n et B.

W1111ason, J.Chem. Soc. 12l2, 252), de 0,73 àrtie de salicy d'argent et de 39 parties d'&cétonitrile est chauffé au reflux pendant 6 heures, puis refroidi et les sels d'argent précipitas sont séparés par filtration. Le filtrat est concentré sous vide
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A la température ambiante. Le résidu solide est le 6-Salicyl#yl-6- déocy-,benzy.idne-.2..,aopropylidne-DSLucose. Les radicaux de protection sont éliminés par chauffage au reflux pendant 1 heure d'un mélange de 1 partie du composé ci-dessus avec 6 parties d'al-
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cool méthylique et 4 parties de 20,.04 N. La solution refroi- die est additionnée de 1 partie de carbonate de baryum et le mélange est concentré presque à siccité sous vide a 30-40 C .

Le résidu est additionné de 10 parties d'eau et le mélange obtenu est filtré. Le filtrat est concentré sous vide à 30-40 C. Le résidu so- lide est le 6-salicyloyl glucose.
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ZXf14Plfl¯g - 1-salicyloyl sorbitol Un mélange de 1 partie de sorbitol, de 0,85 partie de
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chlorure de sa3.icyloy.e, de 0,6 partie de carbonate de sodium et de 1 partie deE ... 3St agité à la température ambiante Jusqu'à fin de

dégagement galeux. La solution est neutralisée au moyen d'acide chlorhydrique N est concentrée à siccité sous vide. Le résidu solideest extrait au moyen de 5 parties d'alcool chaud, puis filtre et refroidi. Le 1-salicyloyl sorbitol se sépare par refroi- dissement.

EXEMPLE 3 - 6-salicyloyl saccharose
Un mélange de 1 partie de chlorure de salicyloyle, de 2 parties de saccharose et de 10 parties de pyridine anhydre est mis à reposer à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est chassé par distillation sous vide, la température étant mainte- nue au-dessous de 50 C. Le résidu est dissous dans l'eau et con- centré sous vide pour en éliminer la pyridine restante. Le solide résiduel est chauffé dans 10 parties d'alcool à l'ébullition, puis filtré et refroidi. Le 6-salicyloyl saccharose cristallise rapide- ment au repos.

EXEMPLE /.. -
Salicylates de sorbitol
On prépare quatre esters salicyliques du sorbitol par une réaction d'échange d'ester entre le salicylate de méthyle et le sor- bitol, suivant la forme de réalisation préférée de l'invention, pour obtenir, avec des rendements de 50 à 90% en fonction des -conditions de réaction et des proportions de réactifs la mono- ester ou des polyesters qui ont tous une solubilité dans l'eau valant plusieurs fois celle de l'Aspirine, qui n'est que d'envi- ron 0,30%.

On ajoute 191,2 g de sorbitol (1 mole) et 50,7 g de salicylate de méthyle (0,33 mole) à du diméthylformamide et on introduit le mélange dans un ballon à trois cols muni d'un ther- momètre à immersion d'une colonne de distillation Vigreux à dispo- sitif de prélèvement et d'un condenseur, puis on chauffe

le contenu du ballon à 85 C en l'agitant mécaniquement. Le sorbi- tol se dissout. Pour éliminer l'humidité, on sépare environ 50 ml des 300 ml de diméthylformamide présent sous une pression d'environ 100 mm de mercure.

Ensuite on ajoute l g d'hydroxyde de . potassium comme catalyseur et on chasse lentement le solvant par ébullition douce en 6 heures sous une pression d'environ 99 mm de mercure, la température d'ébullition étant comprise dans l'in- tervalle de 40 à 55 C. La température est alors portée à 85-90 C, puis la réaction est arrêtée et le diméthylformamide restant éven- tuellement est séparé sous une pression de 3 mm de mercure par dis- filiation sous vide, tandis qu'au cours de la distillation, la tem- pérature est maintenue à une valeur égale ou inférieure à 70 C.

' Le mélange de réaction encore chaud et fluide est versé sous agitation rapide dans de l'acétone chaude puis,lorsqu' une température est atteinte à laquelle l'acétone commence à bouillir, l'agitation est arrêtée et le mélange est versé dans un ballon à distiller,apprès quoi l'acétone est chassée sous une pression légèrement inférieure à la pression atmosphérique, puis la pression est graduellement abaissée à 3 mm de mercure et la température a une valeur inférieure à 60 C jusqu'à élimination de toutel'acétone.

Le produit obtenu est lavé trois fois avec du cylohexane chaud qui est dgcanté à chaud après chaque lavage et ces lavages au cyclohexane sont suivis par trois lavages au moyen de benzène chaud. Un produit ayant un point de fusion de 117 à 120 C se sé- pare du benzène par refroidissement et se révèle être le diester,
Le produit restant après le lavage au benzène est séché par chauffage à une température de 85 à 90 C pendant 8 heures sous une pression de 1 mm de mercure pour donner un produit qui est un solide amorphe cassant à 0 C et un liquide visqueux hydrosoluble à la tempé. rature ambiante.

Ce produit est dilué avec de l'eau, puis la solu- tion est refroidie et le solide est séparé par filtration. Cetes- ter soluble dans l'acétone a un point de fusion de 135 C.

Deux autres esters peuvent être isolés également dU mélange

de réaction.L'un de ces esters a un point de fusion de 68 à 72 C et @ sépare de l'acétone utiliséepour laver le sorbitol récupéré.

L'autre a un point de fusion de 107 à 110 C et est obtenu par évapo- ration de l'acétone restante après l'isolement du produit ayant, un point de fusion de 68 à 72 C. Ces deux produits sont solubles dans l'eau.

Les quatre esters ci-dessus donnent par hydrolyse avec l'hydroxyde de potassium et nouvelle acidification avec l'acide chlorhydrique de l'acide salicylique ayant un point de fusion de 153 C.

EXEMPLE 5 - Du sorbitol et de l'acide salicylique sont mis à réagir dans du cyclohexane en présence d'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur* Au cours de la réaction, de l'eau de condensation @@ forme,puisun composé ayant un point de fusion de 163 à 16$"C est iso- lé du mélange de réaction. Le même composé ayant le même point de fusion.,est obtenu après fractionnement du mélange issu de la réaction d'échange d'ester entre le salicylate de méthyle et le sor- bitol,en présence d'hydroxyde de potassium come catalyseur.

Le com- posé est du sorbitol polyestérifié, c'est-à-dire du sorbitol pro- tant plus d'un radical ester salicylique. La réaction d'échange d'ester entre la substance polyestérifige et un excès de sorbitol a lieu comme suit:

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où Rt représente le radical sa.7.ic;yâ.s (OH.0 6 il ,' c da hiifurique peut reaplacar l'eeide P-tolU 6f4U).' nique carnée catalyseur pour la réaction entre ,:a'ï46 BalicyUqu, et le sorbitol.

La présente invention a pour objet les nouveaux est@@ titre de nouveaux composes chimiques, diverses compositions et for- mes dosées comprenant ces esters, des procédés de préparation de ce esters et les procédés utilisés pour les administrer tous leur forme dosée finale pour la salicylothérapie. De cette façons la salicylothérapie peut être développée d'une façon importante à l'aide des nouveaux produits et des nouvelles formes dosée$* Pour la première fois, les salicylates peuvent être administrés par voie parentérale sous forme injectable sans utiliser, de solvant organique ou d'agent de mise en suspension.

Dans la formule des esters suivant la présente invention, le symbole R représente',,
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toujours un radical non toxique pharmgeeutiquement acceptable de la nature d'un sucre ou d'une substance analogue au sucre et , peut représenter n'importe lequel des hydrates de carbone répondant à la définition de R, étant entendu que la molécule entière. reste hydrosoluble,neutre et stable. Il va de soi que certains des nouveaux esters sont plus solubles que d'au-

très, mais que leur solubilité est toujours beaucoup plus élevée que celle de l'Aspirine et vaut au moins deux à trois fois et ha- bituellement au moins environ cinq à dix fois celle de l'Aspirine.

Lorsque les esters sont ingérés, ils s'hydrolysent dans les humeurs et l'acide salicylique ou le radical salicyle libéré est rapidement absorbé,dans des conditions très favorables,dans lesquelles le radical Libéré aux dépens de l'ester agit comme tampon, comme agent nutritif ou prolonge l'action thérapeutique en évitant simultanément les irritations locales des tissus..Les nouveaux esters constituent donc une formo remarquable des salicylates.

EXEMPLE 6 - Salicylate de glucose
Du chlorure de salicyloyle et du glucose sont mis à réagir de la manière générale décrite ci-dessus pour former des composée dans lesquels les esters du glucose avec l'acide salicylique sont chlorés. Les produits chlorés sont alors céchlorés par un procédé connu quelconque. De la même façon,, l'ester de fruotose de l'acide salicylique est également préparé.

R E V E N D I A T I O N S.

1 - Ester hydrosoluble d'hydrate de aarbane et d'acide salicylique.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2 Ester salicylique hydrosoluble du sorbitol, 3 - Ester hydrosoluble d'hydrate de carbone et d'acide salicylique de formules EMI11.1 où R est choisi dans la classe formée par le glucose, le fructose, le saccharose, le sorbitol, l'inositol et l'acide ascorbique. <Desc/Clms Page number 12>

4 - Le 6-salicyloyl glucose. ' 6-salicyloyl glucose. glucose. ; Il.

5 - Le 1-salicyloyl sorbitol.

6 - Le 6-salicyloyl saccharose.

7 - Solution injectable aqueuse stable d'un ester d'hydrate de carbone et d'acide salicylique convenant comme analgésique caractérisée en ce que la concentration de l'ester dans la solution est d'au moins environ 2% et comprise dans l'intervalle de 2 à 50%.

8 - Ampoule scellée caractérisée en ce qu'elle contient une dose unitaire d'une solution aqueuse stable suivant la reven- dication 7. ' 9 - Composition pharmaceutique utile en salicylothéraple, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en une quantité thérapeutiquement efficace d'un ester d'hydrata de carbone et d'aci- de salicylique combiné avec un véhicule pharmaceutique, l'ester étant sous forme solide et soluble dans l'eau.

10 - Suppositoires convenant pour la salicylothérapie, caractérisés en ce qu'il consistant essentiellement en bas* pour suppositoires hydrosoluble contenant uns quantité thérapou- tiquement efficace d'un ester hydrosoluble d'hydrate de carbone et d'acide salicylique.

11 - Procédé de préparation d'un ester hydrosoluble d'hydro- te de carbone et d'acide salicylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydrate de carbone non toxique pharmaceutiquement accepta- ble avec du chlorure de salicyloyle et on recueille l'ester produit ; ainsi.

12 - Procédé de préparation d'un ester hydrosoluble d'hydrate de carbone et d'acide salicylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydrate de carbone non toxique pharmaceutiquement acceptable avec du chlorure de salicyloyle et on recueille l'ester obtenu ainsi, la réaction étant effectuée en présence d'hydroxyde ae potassium comme catalyseur. <Desc/Clms Page number 13>

13 - ?rocédé de préparation d'un ester hydrosoluble d'hydrate ' de carbone et d'acide salicylique,caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydrate de carbone non toxique pharmac@utiquement aocep- table avec du salicylate de méthyle dans un solvant non aqueux en présence d'hydroxyde de potassium comme catalyseur et on recueille l'ester obtenu ainsi.

14 - Procédé suivant la revendication 13, caractérisa en ce que l'hydrate de carbone est le sorbitol.

15 - Procède de préparation d'un salicylate de sorbityle hydrosoluble, caractérisé en où qu'on fait réagir le sorbitol et l'acide salicylique dans un solvant organique en présence de KOH ou de NaOH comme catalyseur et on recueille 'ester de sorbity- le obtenu ainsi,, 16 - Procédé pour produire une onalgésie, caractérisé en ce qu'on administre un ester hydrosoluble d'un hydrate de carbone et d'acide salicylique en quantité suffisante pour com- battre la douleur.

17 - Procédé pour produire une analgésie caractérisé en ce qu'on administre du salicylate de sorbityle en quantité suffisante pour combattre la douleur.

18 - Procédé pour produire une analgésie caractérisé en ce qu'on administre du 1-salicyloyl sorbitol en quantité suffisante pour combattre la douleur.

19 - Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'ester est loua forme solide.

. 20 - Prxocédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'ester est dissous dans l'eau et administré sous forme de solution aqueuse.