CH478086A

CH478086A - Procédé de préparation d'esters d'hydrates de carbone de l'acide salicylique, utilisables comme analgésiques

Info

Publication number: CH478086A
Application number: CH1179066A
Authority: CH
Inventors: B Rose William; B Spector Leonard
Original assignee: Jacobs Albert L
Priority date: 1966-08-16
Filing date: 1966-08-16
Publication date: 1969-09-15

Description

Procédé de préparation d'esters d'hydrates de carbone
de l'acide salicylique, utilisables comme analgésiques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'analgésiques nouveaux solubles dans l'eau, neutres et stables, utiles en tant qu'analgésiques pour la thérapie aux salicylates.

L'aspirine ordinaire, c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique, est bien connue comme étant peu soluble dans l'eau et ce fait a limité les formes d'administration et en particulier a empêché la préparation de solutions aqueuses d'aspirine relativement concentrées. L'aspirine en présence d'humidité s'hydrolyse en acide salicylique et en acide acétique, de sorte qu'elle est relativement instable et présente une réaction acide assez forte que l'on a trouvée extrêmement désavantageuse pour de nombreux utilisateurs car elle provoque une hyperacidité locale, de l'irritation et des dérangements gastriques ainsi que d'autres effets secondaires défavorables.

Cela est particulièrement vrai lorsqu'il est nécessaire de donner des quantités assez grandes d'aspirine, par exemple celles nécessaires pour le traitement de l'arthrite ou du rhumatisme articulaire aigu. Autant que nous le sachions, ces désavantages inhérents de l'aspirine n'ont pas été surmontés par les différentes compositions actuellement sur le marché, dont certaines contiennent des antiacides ou des composants tampon.

La salicylamide a été mise en suspension dans de l'eau au moyen d'un agent de suspension tel qu'un dérivé cellulosique ou qu'une gomme telle que la gomme d'acacia afin de fournir un produit liquide, mais ces suspensions ne se sont pas montrées satisfaisantes, en partie parce qu'elles sont instables et en partie parce qu'il n'est pas possible de préparer un produit très puissant, et même si cela était, les désavantages susmentionnés, ainsi que d'autres, seraient plutôt accms qu'améliorés. En particulier, il n'a pas été possible jus qu'à présent de produire une solution vraie d'aspirine ou de salicylamide qui ait une puissance élevée désirée.

Des sels inorganiques de l'acide salicylique tels que le salicylate de sodium sont solubles dans l'eau, mais ils sont instables puisqu'ils se décomposent rapidement dans l'eau. Des esters simples, tels que l'ester de méthyle sont insolubles dans l'eau. De plus, les salicylates tels que le salicylate de sodium sont désavantageux et contreindiqués pour les personnes hypertendues ou qui suivent un régime exempt de sel. I1 reste ainsi un problème sérieux qui n'a pas été résolu et la présente invention vise à résoudre ce problème.

Conformément à l'invention, on a fait réagir l'acide salicylique ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un hydrate de carbone ou un dérivé de celui-ci choisi parmi les suivants:
a) un triose, un tétrose, un pentose, un hexose, un heptose, ou un dérivé fonctionnel soluble de ceux-ci;
b) un tétritol, un pentitol, un hexitol, un heptitol, un octitol, un nonitol, un décitol, un dodécitol ou un dérivé fonctionnel soluble de ceux-ci;
c) un disaccharide, un trisaccharide, un tétrasaccharide ou un pentasaccharide;
d) un cyclitol soluble; et
e) l'acide ascorbique.

Les composés ainsi obtenus peuvent avoir la formule suivante:
EMI1.1
dans laquelle R est le reste de l'hydrate de carbone.

Parmi les hydrates de carbone appropriés, on peut citer notamment le glucose, le fmctose, le saccharose, l'inositol et en particulier le sorbitol,
Les nouveaux esters peuvent être des monoesters ou des polyesters, et par exemple, en ce qui concerne le sorbitol, il peut y avoir plusieurs radicaux salicyliques liés à la molécule de sorbitol.

Tous les dérivés qui correspondent à la définition ci-dessus sont appelés ici esters d'hydrates de carbone de l'acide salicylique bien que pour certaines sortes, les composés puissent être considérés comme des mono ou polysalicylates de sorbitol ou d'autres hydrates de carbone.

Généralement, on peut préparer les nouveaux esters par la réaction du chlorure de salicyloyle avec l'hydrate de carbone ou par un processus d'échange d'esters, par exemple entre le salicylate de méthyle et le sorbitol ou par un autre processus, selon lequel on utilise du salicylate d'argent; et dans tous les processus ci-dessus, on peut utiliser un catalyseur tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

Les nouveaux esters sont caractérisés par leur excellente activité analgésique et, à cause de la nature des nouvelles configurations moléculaires, l'activité analgésique est prolongée. Une autre caractéristique des nouveaux esters est que lorsque R dans la formule donnée, est un radical ou un groupe à goût sucré, le produit fini est extrêmement agréable à absorber par voie buccale, et de plus, après l'hydrolyse dans les liquides physiologiques du corps, le fragment scindé d'hydrate de carbone a une valeur calorique ou nutritive aisément assimilable.

Pour les produits pris par voie buccale, soit sous forme solide soit sous forme de solution, les esters s'hydrolysent surtout dans les fluides alcalins des intestins et l'acide salicylique ou le radical salicylique ainsi libéré est bien et rapidement absorbé et toléré et il est exempt des effets secondaires défavorables qui normalement accompagnent les salicylates absorbés par voie buccale. Ainsi, les nouveaux esters sont remarquables et particulièrement précieux pour la thérapie salicylique. Les esters sont non toxiques et ils sont solubles dans l'eau jusqu'à une concentration d'au moins 50 O/o ou plus.

Ces concentrations élevées sont précieuses pour des préparations parentérales pour l'injection intramusculaire et bien que pour cette voie particulièrement d'administration, la question d'irritation et de dérangement gastrique n'entre pas en ligne de compte, les solutions de salicylate injectable sont exemptes d'irritation où a lieu l'injection, ne provoquent pas un abaissement marqué du pH des fluides du corps, se dispersent rapidement et sont rapidement absorbées de sorte qu'elles sont d'un effet général excellent.

A cause de leur constitution chimique, les nouveaux esters sont très variés non seulement en ce qui concerne la nature de la partie d'hydrate de carbone de la molécule mais aussi en ce qui concerne la forme posologique. On peut préparer des solutions aqueuses, stables, neutres, ayant pratiquement la concentration salicylique que l'on désire. Pour la préparation d'ampoules, la concentration est voisine de 50 /o, que l'on peut diluer ou non au moment de l'emploi, suivant les circonstances, la thérapie particulière suivie et le jugement du médecin ou du technicien, mais la concentration dépend surtout de la condition pathologique particulière du malade en question et de la gravité de son état.

Pour la plupart des utilisations, on préfère des solutions aqueuses, neutres, stables contenant un équivalent salicylique à une concentration de 2 à 10' /o. Ces solutions peuvent être administrées par voie orale sous forme liquide ou peuvent être mises en ampoules qui sont scellées pour être utilisées en injections, cette posologie n'étant pas jusqu'à maintenant à disposition pour la thérapie salicylique.

Puisque la plupart des esters sont des solides blanchâtres, on peut aisément les mettre en comprimés avec les charges pharmaceutiques usuelles. On peut ainsi préparer des comprimés qui ont la force ou la puissance désirée telles que 32,4mu d'équivalent salicylique ou des multiples ou des fractions de cette valeur. D'autres agents thérapeutiques, si on le désire, peuvent être associés aux esters salicyliques. Dans les cas où l'ester salicylique est un liquide visqueux, on peut aisément le dissoudre dans l'eau.

Les nouveaux esters salicyliques peuvent aussi être préparés sous d'autres formes posologiques telles que des suppositoires vaginaux ou rectaux, après association avec toute base usuelle pour suppositoires, celle que l'on préfère étant le Carbowax 6000 , car elle est aisément soluble dans les fluides du corps et libère rapidement et complètement les agents thérapeutiques actifs qui s'y trouvent.

Les exemples suivants expliquent l'invention.

Exemple 1 :
Préparation du 6-salicyloylglucose
On chauffe à reflux pendant 6 h une partie de 6- iodo-6-désoxy-3,5-benzyllldène -1,2-ispropylidène - glucose (D.J. Bell, E. Friedmann et S. Williamson, J.

Chem. Soc. 1937, 252), 0,73 partie de salicylate d'argent et 39 parties d'acétonitrile; on refroidit et l'on sépare les sels d'argent par filtration. On concentre le filtrat sous vide à la température ordinaire. Le résidu solide est du 6 - salicyloyl-6-désoxy-3 ,5-benzylidène- 1 ,2-isopropylidène-
D-glucose. On enlève les groupes de blocage en chauffant à reflux pendant 1 h un mélange d'une partie du composé ci-dessus avec 6 parties d'alcool méthylique et 4 parties d'H2SO4 0,45 N. A la solution refroidie on ajoute 1 partie de carbonate de baryum et on concentre le mélange presque jusqu'à sec sous vide à une température de 30 à 400C. On ajoute au résidu 10 parties d'eau puis on filtre le mélange obtenu. On concentre alors le filtrat sous vide de 30 à 400 C.

Le résidu solide est du 6-salicyloylglucose.

Exemple 2:
Préparation du l-salicyloylsorbitol
On agite un mélange de 1 partie de sorbitol, 0,85 partie de chlorure de salicyloyle, 0,6 partie de carbonate de sodium et 1 partie d'eau à la température ordinaire jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On neutralise la solution avec de Acide chlorhydrique normal et le concentre à sec sous vide. Le résidu solide est extrait avec 5 parties d'alcool chaud, filtré et refroidi. Du l-salicyloylsorbitol se sépare au cours du refroidissement.

Exemple 3:
Préparation du 6-salicyloylsaccharose
On laisse reposer à la température ordinaire un mélange de 1 partie de chlorure de salicyloyle, 2 parties de saccharose et 10 parties de pyridine sèche pendant 2h.

On sépare le solvant par distillation sous vide, en maintenant la température en-dessous de 500 C. On dissout le résidu dans de l'eau et le concentre sous vide afin de séparer la pyridine résiduelle. On fait alors bouillir le solide restant avec 10 parties d'alcool, on filtre et on refroidit. Du 6-salicyloylsaccharose cristallise rapidement par abandon.

Exemple 4:
Préparation des salicylates de sorbityle
On prépare 4 esters salicyliques de sorbitol par échange d'esters avec du salicylate de méthyle et du sorbitol selon le procédé préféré et actuellement le mieux connu des formes d'exécution de l'invention et, suivant les conditions de la réaction et les proportions des réactifs, on peut produire soit un monoester, soit un polyester avec des rendements compris entre 50 et 90l0/o ils sont tous solubles dans Peau à un degré qui représente au moins un grand nombre de fois la solubilité de l'aspirine qui, normalement, n'a une solubilité dans l'eau que de 0,30 10/o environ.

On additionne 191,2 g de sorbitol (1 mole) et 50,7 g de salicylate de méthyle (0,33 mole) à de la diméthylformamide et on les introduit dans un ballon à trois cols muni d'un thermomètre d'immersion, d'une colonne de distillation Vireux y ayant une tête de prélèvement et d'un condenseur; on chauffe le contenu du ballon avec agitation mécanique jusqu'à 850 C. On observe que le sorbitol entre en solution. Afin d'éliminer l'humidité, on sépare environ 50 ml des 300 ml de diméthylformamide présente sous une pression de 100 mm de mercure environ. On ajoute alors 1 g d'hydroxyde de potassium catalyseur puis on sépare lentement le solvant au cours de 6h sous une pression d'environ 99 mm de mercure par ébullition douce, la température d'ébullition étant comprise entre 40 et 550 C.

On élève alors la température jusqu'à 85 à 900 C, à ce moment on arrête la réaction et l'on sépare toute diméthylformamide résiduelle sous une pression de 3 mm de mercure par distillation sous vide tandis que l'on empêche la température, pendant la distillation, de dépasser 700 C.

Pendant que le mélange réactionnel est encore chaud et fluide, on le verse, en agitant rapidement, dans de l'acétone chaude, puis après avoir obtenu une température à laquelle l'acétone entre en ébullition, on interrompt l'agitation et on verse l'acétone chaude dans un ballon à distiller et on le sépare à une pression légèrement endessous de la pression atmosphérique, puis on diminue graduellement la pression jusqu'à 3 mm de mercure et la température à moins de 600 C, jusqu'à ce que toute l'acétone soit éliminée.

On lave trois fois le produit obtenu avec du cyclohexane chaud que l'on décante, pendant qu'il est encore chaud, après chaque lavage et les lavages au cyclohexane sont suivis de trois lavages au benzène chaud. Lors du refroidissement, un produit qui fond de 117 à 1200 C se sépare du benzène et l'on trouve que c'est le diester.

On sèche le produit qui reste après les lavages au benzène en le chauffant à une température de 85 à 900 C pendant 8 h sous une pression de 1 mm de mercure; on obtient ainsi un produit qui est un solide amorphe cassant à 00 C et qui est un liquide visqueux soluble dans l'eau à la température ambiante. On dilue ce produit avec de l'eau, un solide blanc s'en sépare alors, et on ajoute de l'eau additionnelle jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de trouble; on refroidit alors la solution puis on sépare le solide par filtration. Cet ester soluble dans l'acétone fond à 1350 C.

On a également pu isoler deux autres esters de la réaction. L'un d'eux fond de 68 à 720C et se sépare de l'acétone utilisée pour le lavage du sorbitol récolté.

L'autre produit fond de 107 à 1100 C et il est obtenu par l'évaporation de l'acétone restant après que l'on a séparé le produit qui fond de 68 à 720 C. Les deux produits sont solubles dans l'eau.

Lors de l'hydrolyse avec de l'hydroxyde de potassium suivie de la réacidification avec de l'acide chlorhydrique, les quatre esters ci-dessus produisent de l'acide salicylique qui fond à 1530 C.

Exemple 5:
On fait réagir du sorbitol et de l'acide salicylique dans du cyclohexane en présence d'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur. Pendant la réaction, il se forme de l'eau de condensation et l'on isole du mélange réactionnel un composé qui fond de 163 à 1650 C. On obtient le même composé, qui fond à la même température, après le procédé de séparation de la réaction d'échange d'ester conduite entre le salicylate de méthyle et le sorbitol en utilisant de l'hydroxyde de potassium comme catalyseur. Le composé est un sorbitol polyestérifié, c'est-à-dire que c'est un sorbitol ayant plus qu'un groupe d'ester salicylique.

La réaction d'échange d'esters entre la matière polyestérifiée et un excès de sorbitol a lieu de la manière suivante:
EMI3.1
dans lesquelles R' est le radical salicylique: (OH.C6H4-).

L'acide p-toluènesulfonique peut être remplacé par l'acide sulfurique comme catalyseur pour la réaction entre l'acide salicylique et le sorbitol.

Grâce à la présente invention la thérapie salicylique peut être étendue de manière importante à des produits et à des formes posologiques nouveaux. Pour la première fois, les salicylates peuvent être mis sous forme parentérale ou injectable sans l'utilisation d'un solvant organique quelconque et sans agent de suspension. Lorsque les esters sont ingérés, ils s'hydrolysent dans les fluides du corps et l'acide salicylique ou le radical salicylique libéré est rapidement absorbé dans des conditions extrêmement favorables dans lesquelles le groupe ester scindé fonctionne comme tampon, comme agent nutritif ou de manière à prolonger l'action thérapeutique tout en empêchant une irritation locale des tissus.

Exemple 6:
Préparation du salicylate de glucose
On fait réagir du chlorure de salicyloyle et du glucose de la manière générale décrite plus haut. Le chlorure d'hydrogène libéré par l'estérification réagit avec des groupes hydroxyles du glucose, en sorte que les esters du glucose avec l'acide salicylique ainsi obtenus sont chlorés. Les produits chlorés sont alors déehlorés selon tout procédé connu. On prépare de la même manière l'ester de fructose de l'acide salicylique.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'un ester d'hydrate de carbone de l'acide salicylique, soluble dans l'eau, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide salicylique ou un dérivé fonctionnel de celui-ci avec un hydrate de carbone ou un dérivé de celui-ci choisi parmi les suivants: a) un triose, un tétrose, un pentose, un hexose, un heptose ou un dérivé fonctionnel soluble de ceux-ci; b) un tétritol, un pentitol, un hexitol, un heptitol, un octitol, un nonitol, un décitol, un dodécitol ou un dérivé fonctionnel soluble de ceux-ci; c) un disaccharide, un trisaccharide, un tétrasaccharide ou un pentasaccharide; d) un cyclitol soluble, et e) l'acide ascorbique.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide salicylique est le chlorure de salicyloyle.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide salicylique est le salicylate de méthyle.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'hydrate de carbone est le glucose.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'hydrate de carbone est le fructose.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'hydrate de carbone est le sorbitol.

6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'hydrate de carbone est le saccharose.

7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'hydrate de carbone est l'inositol.

8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'hydroxyde de potassium comme catalyseur.

9. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue une interestérification entre le salicylate de méthyle et un excès de sorbitol.