BE690516A

BE690516A -

Info

Publication number: BE690516A
Authority: BE
Priority date: 1966-12-01
Filing date: 1966-12-01
Publication date: 1967-05-16

Description


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  "Dérivés nouveaux du phénoxypropane, leur préparation et les compositions en contenant" 
La présente invention concerne des éthers-oxydes mixtes qui possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, les procédés qui permettent de les préparer, et les compositions pharmaceutiques qui   en   contiennent. 



   Plus particulièrement, l'invention a pour objet des dé- rivés substitués du   1-phénoxypropane   qui répondent à la   formule     générale 1' :   
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   eu ?   et X sont des substituants identiques ou différent. choisis dans la classe constituée par l'Atome d'hydrogène, les radicaux alkyles inférieure branchée ou non, le radical hydroxy, les ra- dicaux alkoxy inférieurs branchés ou non, et Y   et 8   sont des substituants identiques ou différente, choisit dans la   classe,   constituée par l'atome d'hydrogène et le radical hydroxy.

     Par,   les expressions  radicaux   alkyles   inférieurs et radicaux alkoxy inférieurs.', telles qu'elles sont utilisées dans le présent mé- moira, il faut entendre des radicaux alkyles ou   alkoxy   ayant   1 à 5   atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle,   éthyle,   isopropyle,   mêthoxy,   éthoxy, n-propoxy, t-butoxy. 



   Des composés particulièrement intéressante de la présen- te invention sont les composés de la formule générale 1, dans la- quelle les substituant. Y et z sont l'un et l'autre un radical   hydroxyi   ces composés sont donc des éthers-oxydes mixtes   dri   vant du glycérol. 



   Des   compotes   particulièrement intéressants de la pré- sente invention sont les composés de la formule générale i dans laquelle W et X sont des radicaux oxygénés identiques ou diffé- rents, par exemple le radical hydroxy ou un radical alkoxy, tel , que le radical méthoxy ou éthoxy. Ces substituants W et X sont, de préférence, fixés en position méta par rapport au radical   n-propoxy   ou n-propoxy substitue de la formule générale   I..   



   Parmi les composés de la présente invention, le composé préféré est le 1-(3,5-diméthoxyphéoxy)-2,3-dihydroxypropane. 



   La présente invention a également pour objet un procéda de préparation des composés de formule générale I, suivant le- quel on fait réagir un composé phénbolique de formule générale 11; 
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 où W et X ont chacun . rW y c r 1(',1 qu leur a été donné Plus haut, avec un composa d 1 . IZ 

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V-CH2-CHY-CH2Z (III) où Y et Z ont chacun la signification qui leur a été donnée plus haut et V est un atome ou unradical pouvant subir un échange nu- cléophile, par exemple un atome d'halogène, tel un atome de chlo- re, de brome ou d'iode, ou un radical   acyloxy,   tel un radical p-toluéneaulfonyloxy ou méthanesulfonyioxy, et on isole le compo- sé de formule X. 



   La réaction peut avantageusement être effectuée en pré-   once   d'un solvant ou d'un diluant, de préférence un solvant ou un diluant polaire, comme par exemple un alcool aliphatique, tel le méthanol,   l'éthanol,   ou l'eau, ou leurs   mélanges,   
Il est également avantageux d'effectuer la réaction en   présence   d'un composé basique, par exemple un oxyde , un hydro- xyde, un   alkoxyde   ou un carbonate d'un métal alcalin ou alcalino- terreux, ou encore une amine tertiaire aliphatique.

   Des compo- sés basiques utiles aux fins de l'invention sont, par exemple, l'hydroxyde de potassium ou de sodium, le méthoxyde de sodium, le carbonate de potassium, la   triéthylamine,   
La quantité du composé basique utilisée est de préfé-   rence   au moins égale à une mole par mole du composé phénolique de formule générale II. 



   La réaction est réalisée à la température ambiante ou à une température supérieure à la température ambiante, par      exemple comprise entre 20 et   130 C.   La durée de réaction est com- prise entre   0,5   et 15 heures suivant la température choisie dans la gamme précisée. 



   A la fin de la réaction, le milieu réactionnel peut être éventuellement concentré, par exemple par distillation ou      par évaporation des solvants ou des diluants, et   le   composé de formule général i est isolé par un procédé approprié, par exem- ple ;par cristallisation, par extraction par un solvant orga- nique non miscible à l'eau, comme un   éther,   le chloroforme ou un hydrocarbure comme le benzéne,   pais   en évaporant le solvant 

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 de l'extrait ainsi obtenu= par distillation fractionnée; par filtration. 



   Les composés de la formule générale 1 sont intéressants par leurs propriétés pharmacodynamiques. Suivant l'invention, on a montré que certains de ces dérivés jouissent de propriétés antispasmodiques et spasmolytiques. 



   La présente invention a également pout objet des compo- sitions pharmaceutiques qui contiennent comme constituants actifs un ou plusieurs composés de la formule générale i , seuls ou avec d'autres substances actives, en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable approprié. 



   Ces compositions peuvent être des compositions solides comme des comprimés nus ou enrobés, des cachets, des gélules, des poudres dispersables ou des suppositoires, ou des compositions liquides pour l'usage oral ou pour l'usage par injection. Les compositions solides pour l'usage oral peuvent être préparées en mélangeant un ou plusieurs composés conformes à l'invention, par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon, du talc. Les compositions pour l'usage par voie anale peuvent être préparées en incorporant un ou plusieurs composés conformes à l'invention, par exemple à du beurre de cacao ou à un autre véhicule approprié comme les dérivés des mono-, di- et   trigly-   cérides d'acides gras saturés.

   Les compositions liquides pour l'usage oral peuvent être préparées par exemple   .'par   dissolution d'un ou de plusieurs composés conformes à l'invention, et en ou- tre d'une substance stabilisante ou   antixydante,   telle que par exemple le p-hydroxybenzoate de méthyle   et 19   p-hydroxybenzoate de propyle dans de l'eau distillée, ou de l'eau distillée addi- tionnée d'éthanol, de glycérine, de sirops   aromatisas.   Les com- positions pour l'usage par injection pouvent être préparées en dissoivant un ou plusieurs composés conformes à l'invention dans de l'eau distillée,   éventuellement   en   présence   d'un agent stabili- 

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 4*nt ou entti-pxydant, et éventuellement d'un autre liquide hydro- xylé,

     par   exemple la glycérine   ou   des glycol. pharmaceutique- ment acceptables. 



   La présente invention est illustrée, mais non limitée par l'exemple de préparation suivant, où les parties sont des parties en poids. 



   EXEMPLE 
 EMI5.2 
 1- 3 S-dïméthnxhënox -2 3-dih dro ro ane 
A une solution de 3,5-diméthoxyphénol (15,4 parties) et d'hydroxyde de sodium (4,8 parties ) dans l'éthanol aqueux à 20% 
 EMI5.3 
 (200 parties), on ajoute du 3-chloro-1, 2-dihydroxypropane (12,7 parties), et l'ensemble est reflué durant 2,5 heures. Après refroidissement, le mélange est épuisé au chloroforme. Les ex-      . traita organiques sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés. Le résidu est distillé à pression réduite et le dis- tillat recueilli est cristallisé dans de la méthyl éthyl cétone pour donner une poudre cristalline incolore et inodore avec un rendement de   60%   de la théorie. 
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 l'.'. 1 7-6C. t '.3, mmeg 224 0. 



  Composition centésimale pour  11H16oS BM, 228,24) n calculé Ci $1,881 Hi '7,0?; Os 35,05 trouvé s Ci 58,18; Hi 6,87t 0: 34,95 

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Claims

Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle- ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre, REVENDICATIONS 1. Dérivés du 1-phénoxypropane de formule générale I EMI5.5 où w et x sont des substituants identiques ou différents choisis dans la classe constituée par l'atome d'hydrogène, les radicaux <Desc/Clms Page number 6> alkyle. inférieurs branchés ou non, le radical hydroxy, le s ra- dicaux alkoxy inférieurs branchés ou non,et Y et Z sont des . substituant)! identique ou différente choisis dans la classe constituée par l'atome d'hydrogène et le radical hydroxy.

2. Dérivés du 1-phénoxypropane suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y et z sont l'un et l'autre un radical hydroxy.

3. Dérivés du 1-phénoxypropane suivant les revendica- tions 1 et 2, caractérisés en ce que les substitusants W et X sont l'un et l'autre des radicaux alkoxy.

4. Dérivés du 1-phénoxypropane suivant la revendication 3, caractérisés en ce que les substituants W et X sont l'un et l'autre des radicaux méthoxy.

5. Dérivés du 1-phénoxypropane suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les aube- tituants W et X sont fixés en méta par rapport au radical n-propo- xy ou n-propoxy substitué de la formule générale 1, 6, A titre de composé nouveau, le 1-(3,5-diméthoxyphé- noxy)-2,3-dihydroxypropane.

7. Procédé de préparation de dérivés du 1-phénoxypropane suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé phénolique de formule générale II EMI6.1 où W et X ont chacun la signification donnée dans la revendica- tion 1, avec un composé de formule générale III V-CH2-CHY-CH2Z (III) où Y et Z ont chacun la signification donnée dans la revendica- tion 1 et V est un atome ou un radical pouvant subir un échange nucléophile, par exemple un atome d'halogène, tel un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical acyloxy, tel un radi- cal p-toluènesulfonyloxy ou mêthanesulfonyloxy, et on isole le composé de formule générale I. <Desc/Clms Page number 7>

8. procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant ou d'un diluant, de préférence un solvant ou un diluant polaire, comme par exemple un alcool aliphatique, tel le méthanol, l'éthanol, ou l'eau, ou leurs mélanges.

9. Procédé suivant les revendications7 ou 8, caracté- risé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un composé basique, par exemple un oxyde, un hydroxyde, un alkoxyde ou un carbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore une amine tertiaire aliphatique, 10.Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la quantité du composé basique utilisée est de préférence au moins égale à une mole par mole du composé phénolique de for- mule générale II.

11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à la tempé- rature ambiante ou à une température supérieure à la température ambiante, par exemple comprise entre 20 et 130 C. et la durée de la réaction est comprise entre 0,5 et 15 'heures suivant la température choisie dans la gamme précisée.

12. Procédé suivant l'une quelconque des revendication)! 7 à 11, caractérisé en ce qu'à la fin de la réaction, la milieu réactionnel est éventuellement concentré, par exemple par distil- lation ou par évaporation des solvants ou des diluante et le com- posé de formule générale l est isola par un procédé approprié, par exemple par cristallisation; par extraction par un solvant organique non miscible à l'eau comme unether, le chloroforme,ou un hydrocarbure comme le benzéne, puis un évaporant le solvant de l'extrait ainsi obtenu: par distillation ou par filtration.

13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu' elle contient comme constituants actifs, un ou plusieurs composés de formule génrale ! suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, seuls ou avec d'autres substances actives, en mélange <Desc/Clms Page number 8> avec un véhicule pharmaceutique acceptable approprié, 14. Composition pharmaceutique suivant la revendication, 13, caractérisée en ce qu'elle est une composition solide comme des comprimée nus ou enrobée, des cachés, des gélules, des pou- dres dispesables ou des suppositoires .

15. Composition pharmaceutique suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle est une composition liquide pour l'usage oral ou pour l'usage par injection.

16. Procédé de préparation d'une composition pharmaceu- tique suivant les revendications 13 et 14, caractérisé en ce que les compositions solides pour l'usage oral sont préparées en mélangeant un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon,du talc.

17. Procédé de préparation d'une composition pharmaceu- tique suivant les revendications 13 et 14, caractérisé en ce que les compositions solides pour l'usage anal sont préparées en incorporant un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, par exemple à du beurre de cacao ou à un autre véhicule approprié comme les dérivés des mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés.

18. Procédé de préparation d'une composition pharmaceu- tique suivant les revendications 13 et 15, caractérisé en ce que les compositions liquides pour l'usage oral sont préparées par dissolution d'un ou de plusieurs composés suivant l'une quelcon- que des revendications 1 à 6 et en outre d'une substance stabili- santé ou anti-oxydante, dans de l'eau distillée ou dans de l'eau distillée additionnée d'éthanot ,de glycérine, de sirops aroma- tisés.

19. Procédé de préparation d'une composition pharmaceuti- que suivant les revendications 13 et 15, caractérisé en ce que <Desc/Clms Page number 9> les compositions liquides pour l'usage par injection sont pré- EMI9.1 parée# en dissolvant un ou pluiiours somposés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans de l'eau distilide, éventuellement en présence d'un agent stabilisant ou anti-oxydant, EMI9.2 et éventuellement d'un autre véhicule liquide hydcaxylët par exem-> ple la glycérine ou des glyeola pharmacoutiquement acceptable4.

20 Les dérivés du 1-phénoxypropane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant, tels que décrits ci-dessus. notamment dans l'exemple donné,