CH299098A - Procédé de fabrication du 1-phényl-1-(2-pyridyl)-3-diméthyl-aminopropane. - Google Patents

Description

  Procédé de fabrication du     1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-diméthyl-aminopropane.       La présente invention se rapporte à la  fabrication d'alcanes substitués que l'on a  constaté être grandement efficaces à l'égard  des réactions allergiques provoquées par  l'histamine.  



  On sait que la mise en liberté d'histamine  dans les     tissus,    qui peut être provoquée  par quantité d'agents ou d'effets, est la cause  principale chez l'homme de nombreuses mani  festations allergiques. On a découvert. que cer  taines substances de structure chimique très  voisine atténuent efficacement les symptômes  de nombreuses réactions allergiques. La spéci  ficité de     ces    substances chimiques pour ce qui  concerne le traitement des réactions allergi  ques a été nettement démontrée par des re  cherches effectuées au cours de ces dix der  nières années.

   Mais, bien que les substances  actuellement prescrites constituent Lin progrès  remarquable, elles exercent. une quantité de  réactions secondaires, dites toxiques, qui se       manifestent    fréquemment par de la somno  lence, des vertiges, des nausées, de l'irritation  gastro-intestinale et la     sécheresse    de la bouche.  



  La brevetée a découvert que les composés  de formule  
EMI0001.0006     
    dans laquelle     Py    est un noyau     pyridine    pou  vant être substitué au moyen d'un halogène    ou d'un groupe     alcoxy    ou alcoyle inférieur,  n est un nombre entier compris entre 2 et 4.

    Ri représente un groupe     dialcoylamino,        pipé-          ridino,        pyrrolidino    ou     morpholino,    R2 repré  sente un groupe alcoyle, aryle,     aralcoyle.          cycloalcoyle    ou hétérocyclique, éventuellement  chloré ou bromé, ainsi que les sels de ces com  posés obtenus avec un acide minéral ou orga  nique,     possèdént    une activité antihistaminique  et     antianaphylactique    extrêmement élevée.

    Les groupes aryle,     aralcoyle    ou     hétérocycli-          ques    peuvent être substitués par des groupes  inférieurs alcoyle,     alcoxy,        dialcoylamino,    du  chlore et du brome.  



  Les études cliniques effectuées au moyen  de composés représentatifs de ce groupe ont  démontré une activité antihistaminique extrê  mement favorable. L'absence relative de dé  pression ou de vertiges dans plus de 90  /o des  cas traités     est    particulièrement importante.  Cet avantage est d'une extrême importance  dans l'application clinique des drogues anti  histaminiques.  



  Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation de l'un de ces composés. Ce  procédé est caractérisé par le fait qu'on fait.  réagir une     2-métal-pyridine    avec la     bêta-di-          méthylaminopropiophénone    de façon à obte  nir le     phényl-(2-pyridyl)-bêta-dimétliylamino-          éthylcarbinol,    on fait réagir le     carbinol    avec  un agent     halogénant    de manière à obtenir  l'halogénure     correspondant,

      après quoi on  traite cet halogénure par un agent déshydro-           balogénant    de faon à obtenir le     1-ph6nyl-l-          (2-pyridyl)-3-diméthylaminopropène-1,    qu'on  transforme en     1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-dimé-          thyl-aminopropane    par hydrogénation. Le pro  duit ainsi obtenu a un point d'ébullition de       130-13211    C 'sous 1 mm.  



  On peut utiliser le composé obtenu.confor  mément à l'invention     sous    forme de base libre  ou sous forme de ses sels avec des acides mi  néraux tels que chlorhydrique, bromhydrique,       sulfurique    et phosphorique ou des acides or  ganiques. tels que salicylique, tartrique, ma  léique, succinique, citrique et lactique.  



  Comme exemples-- typiques de sels     dudit     composé, on peut citer  Le     monochlorhydrate,    qui fond à 117 à  119  C, le tartrate, qui fond à     114-115     C.       l'oxalate    acide, qui fond à 152-152  5 C, le       succinate    acide, qui fond à 99  5-100  C et le       maléate    acide, qui fond à 106-107  C.  



  On peut utiliser le composé sous diverses  formes telles que comprimés pour l'adminis  tration orale, crèmes pour     applications    topi  ques et     solutions    injectables. Les sels sont de  préférence     utili_séssous    forme de     crèmes;    les  solutions injectables seront formées de sels  non toxiques.  



  <I>Exemple:</I>  On     dissout    0,1 mole de     bêta-diméthylamino-          propiophénone        (chlorhydrate)    dans ' 50     cm3     d'eau et on refroidit au bain de glace. On met  la base en liberté au sein de glace au moyen  d'une     solution    à 10 0%o de carbonate de sodium  et on reprend l'huile par l'éther. On lave la  couche éthérée à l'eau et on la sèche sur du  carbonate de potassium anhydre. L'élimina  tion de l'éther donne la base libre.  



  On prépare une solution de 0,2 mole de       2-pyridyl-lithium        dans    250     cm3    d'éther et,  après refroidissement à -40  C, on ajoute  goutte à goutte une solution de 18 g de     bêta-          diméthyl-aminopropiophénone    dans 50     cm3     d'éther, en agitant, en     l'espace    d'une demi-heure.  La     réaction    terminée, on laisse la     température     s'élever à -15  C et on agite le mélange réac  tionnel à cette température pendant. une  heure.

   On décompose le contenu du ballon au  moyen de glace et d'acide chlorhydrique, puis    on alcalinise au moyen     d'ammoniac    gazeux.  L'huile obtenue est reprise par l'éther, l'éther  est évaporé et le résidu distillé. Le     carbinol     est. sous forme d'un sirop jaune et visqueux,  bouillant à 176-180  C sous 2 mm.  



  Le     1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-diméthylamino-          propène-1    s'obtient comme suit  Dans un ballon de 500     cm3    muni d'un agi  tateur, d'un condenseur à reflux et d'un en  tonnoir à robinet, on place 0,4 mole de     tri-          bromure    de phosphore et 100     cm3    de benzène  sec. On ajoute 15 g de     pyridine    sèche en  l'espace d'une demi-heure et on refroidit le  ballon dans un bain de glace et de sel.

   On  ajoute goutte à goutte, en l'espace de quatre  heures et en agitant, une solution de 1 mole  du     carbinol,    10     cm3    de     piqridine    et. 100     em3     de benzène, la température étant maintenue  entre 0 et - 5  C. On abandonne le produit  de la réaction pendant la nuit à la tempéra  ture ambiante, on le verse sur de la glace et  on l'alcalinise au moyen d'ammoniaque. On  enlève la couche organique et on épuise la  couche aqueuse au moyen de plusieurs     por-          -tions    de benzène- On sèche les couches orga  niques combinées et on enlève le solvant, sous  vide; on obtient une huile brun foncé.

   On  dissout le bromure brut. dans la quinoléine  ou la     diméthylaniline    et on chauffe à 150 à  160  C pendant plusieurs heures. On     verse    le  mélange brun     ainsi    obtenu sur de la glace, on  le reprend au moyen d'éther, on le sèche et on  le distille. Le propène est une huile jaune  bouillant à 130-135  C sous 1 mm.  



  On peut également transformer en bro  mure correspondant le     carbinol    au moyen  d'acide bromhydrique anhydre au sein d'un  solvant organique.  



  Le propène est réduit par catalyse au  moyen d'hydrogène et de nickel de     Raney,    de  manière à donner le     1-phénvl-l-(2-pyridyl)-          3-diméthylaminopropane    de point d'ébullition  130-132  C sous 1 mm.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du 1-phényl-1-(2- pyridyl)-3-diméthylaminopropane, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une 2-métal- pyridine avec la bêta-diméthylaminopropio- phénone de faon à obtenir le phényl-(2- pyridyl) - bêta - diméthylamino - éthylcarbinol, on fait réagir le carbinol avec un agent halo- génant de manière à obtenir l'halogénure cor respondant,

   après quoi on traite cet halogé- nure par un agent déshydrohalogénant, de façon à obtenir le 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3- diméthylaminopropène-1, qu'on transforme en 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-diméthylamino- propane par hydrogénation. Le produit ainsi obtenu a un point d'ébullition de 130-132 C sous 1 mm. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé par le fait que la 2-métal-pyridine est la 2-lithium pyridine. 2.

   Procédé selon la revendication, caraeté- risé en ce qu'on fait réagir le carbinol avec le *tribromure de phosphore et en ce qu'on élimine l'acide bromhydrique en traitant le bromure avec par une base organique.