BE701134A

BE701134A -

Info

Publication number: BE701134A
Authority: BE
Priority date: 1966-07-12
Filing date: 1967-07-10
Publication date: 1967-12-18
Also published as: ES342910A1

Description


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  Hydroxy-acides, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenants 

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La présente invention est relative à de nouveaux hydroxy-acides répondant aux formules (I) et (II) suivantes : 
 EMI2.1 
 (1) (II) 
 EMI2.2 
 dane lesquelles R désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle (C1 - C5). 



  Ces composés peuvent se préparer en partant de norbornanone ou de 2-norbornénone par réaction avec l'halogénure de zinc   [alpha]   de l'ester d'acide correspondant(par exemple acétate d'éthyle, bu- tyrate d'éthyle,etc...),selon la réaction de   Reformatsky.   



  Les composés ainsi obtenus sont transformée en acides par sapo-   nification.   Ces acides peuvent être transformés   en'sels   par réac- tion avec des bases inorganiques ou   minérales(par   exemple, Na(OH)   Mg(OH)2   ou avec des bases   organiques(par     e xemple,   glucosa- 
 EMI2.3 
 mine,, mo:^pholine, lyainej . 



   Ces composés possèdent une bonne activité cholérétique. 



  Cette activité cholérétique a été mise en évidence chez le rat, en administrant les composés par la voie buccale et en mesurant l'écoulement de bile pendant 4 heures. 



   Le tableau suivant montre les valeurs de   cholérèse   maximales, c'est-à-dire l'augmentation totale en ml/h x 100 d'écoulement de bile basique provoqué, par exemple, par l'acide 
 EMI2.4 
 norbornane-2-Ol-2,a-butyrique en comparaison de la cholérèse ob- tenue avec le déhydrochol connu. 



    TABLEAU,   ------------- Composé Nombre de rats Dose   Cholérèse   mg/kg maximale   ml/h   x 100 
 EMI2.5 
 acide nerhnrnanR2¯.nl.9nl,wtvr.an"n e 10 1')1 -'- " .... 

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 EMI3.1 
 
<tb> déhydrocholate <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 6,22 <SEP> # <SEP> 0,65
<tb> 
<tb> déhydrocholote <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 11,6 <SEP> # <SEP> 4,77
<tb> 
 La quantité de bilirubine excrétée a également été 
 EMI3.2 
 calculée au moment de la cholérèee maximale à une doce de . 10 mg/100 g de poids du rat. 



   On a constaté une variation de 94,8 pour l'acide nor- 
 EMI3.3 
 bomwne-2-ol-2a-butyriquo et de 41,9 pour le d6hydrochol.Ceci montre clairement que l'acide norbormno-2-ol-2,a-butyrique possède une activité cholérétique supérieure à celle du déhy- drochol. 



   L'invention couvre également les compositions phar- maceutiques contenant, comme ingrédient actifs, au moins un composé répondant aux formulée I et II ou un sel de ce composé. 



   Les exemples suivants illustrent davantage l'invention, sans que celle-ci y aoit pour autant limitée. 



  Exemple 1 
A une suspension bouillante de 19,5 g de zinc   activé   dans 90 al de benzène, on ajoute lentement, goutte à goutte, 
 EMI3.4 
 une solution benzénique d'éthyl-abrosao-butyrate(58" g; 0,3 mole) et de 2-norbornanone(33 g; 0,3   mole}.   On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, puis on le décompose avec   10%   H2SO4. La couche organique est séparée, lavée avec de l'acide sulfurique et de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. Après distillation à une pression de 0,10 mm, le résidu donne 40,4 g d'ester éthylique 
 EMI3.5 
 de ltacidenorbornane-2-oI-2,a-butyrique. L'ester ainsi obtenu est saponifié avec   400   ml d'une solution   éthonolique à   2% de NaOH. 



   L'alcool est alors   chassé   sous vide et le résidu est dissous dans de l'eau, puis extrait avec de l'éther. La phase 

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 aqueuse donne, par acidification, l'acide norbornane-2- ol,2,a-butyrique,(point de fusion !   94 -     105*),après   cria-   tallisation   dans du benzène. Une solution méthanolique de l'hydroxy-acide est neutralisée avec du NaOH en solution N/10,concentrée jusqu'à siccitée et séchée sous vide sur du P2O5. Le sel de sodium de l'acide de   norbornana-2-ol-2,a   bu- tyrique ainsi obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche stable,qui est soluble dans l'eau. 



    Exemple   2 
Une suspension de 6,5 grammes de zinc activé dans      30. ml de benzène anhydre est traitée, à chaud, à l'aide de cristaux d'iode et de quelques gouttes   d'éthyl-[alpha]-brome-buty-   rate. Lorsque la réaction a démarré, on   a joute,goutte   à goutte un mélange   d'éthyl-a-bromo-butyrate   (10,9 g; 0,1 mole), et de 2-norbornénone (10,8 g ; 0,1 mole). Le mélange réaction est   main-   tenu à l'ébullition pendant 6 heures, puis décomposé de la ma- nière usuelle. L'ester éthylique de l'acide norbornène-2-01-2, a-butyrique ainsi obtenu est purifié par distillation sous vide. 



   L'ester (13,7 g) est saponifié par chauffage à l'ébul- lition avec 100 ml d'une solution   méthonolique   à   3%   de NaOH. 



  Le mélange réactionnel est ensuite concentré jusqu'à siccité,   dissous dans de l'eau et extrait avec de l'éther ; paracidifi-   cation de la phase aqueuse, 3'acide libre est obtenu sous forme d'une huile. 



   L'acide   norbornène-2-01-2,[alpha]-butyrique   est extrait au moyen d'éther et purifié par distillation (par exemple, 150 C/ 0,8). En mélangeant des quantités équimoléculaires d'acide et de lysine dans du méthanol aqueux, on obtient le lysinate de l'acide   norbornène-2-ol-2,a-butyrique   sous une forme solide.

Claims

EMI5.1

B D Y B N D I o k /t x 0 X 8 1.'* xydmxy-ooidoa de formules EMI5.2 (I) (II) dans lesquelles R désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C5, ainsi que leurs sels avec des basez orgniques ou mi- néralea . EMI5.3

2.- Acide norbornane-2-ol-2#a-butyrique 3.- Norbornane-2-ol-2#abutyrite de 4di 4. Norbornane-2-ol-2,a-butyrate de magnésivm S.- Norbornane-2o1..2, a butyrate de lysine 6.- Compositions pharmaceutiques cholérétique8, caracté- risées en ce qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, au. moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 5.

7,- Procédé de préparation dthydroxy-acide répondant aux formules I et II suivantes : EMI5.4 (I) (II) dans lesquelles R désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle EMI5.5 en 01 à c5$ caract11' en ce qu'on fait réagir de la norbert none ou de la 2-noraornénane avec lxhalapénure de zinc a de @ ltester d'acide correspondant, selon la réaction de Reformatsky, avec saponification subséquente de l'ester de l'acide désire, l'acide obtenu étant éventuellement tranafarneb e un sel avec <Desc/Clms Page number 6> une base inorganique ou avec une base organique.

EMI6.1 8.- Nouveaux hYdrgX'Y-Ocides de formules 1 et II et leur préparations$ en substance, comme décrit plus haut, notamment dons les exemples.