CH362407A - Procédé de préparation d'(amino-2'-éthyl-1')-1-cyclohexéne-1-ones-3 N-disubstituées - Google Patents

Procédé de préparation d'(amino-2'-éthyl-1')-1-cyclohexéne-1-ones-3 N-disubstituées

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CH362407A
CH362407A CH4250057A CH4250057A CH362407A CH 362407 A CH362407 A CH 362407A CH 4250057 A CH4250057 A CH 4250057A CH 4250057 A CH4250057 A CH 4250057A CH 362407 A CH362407 A CH 362407A
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CH
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sep
ethyl
cyclohexene
acid
formula
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CH4250057A
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Sannie Charles
Joseph Panouse Jacques
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Rhone Poulenc Chemicals
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Description


  



  Procédé de préparation   d' (amino-2'-éthyl-1')-1-cyclohexène-1-ones-3 N-disubstituées   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles   (amino-2'-éthyl-1')-1-cy-      clohexène-l-ones-3      N-disubstituées    de formule :
EMI1.1     

EMI1.2     
 représente un radical amino tertiaire, par exemple cyclique, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.



  Les réactions de ce procédé sont indiquées dans le schéma suivant :
EMI1.3     


<tb>  <SEP> CH2-COOH <SEP> ou <SEP> CH2-COOR"
<tb>  <SEP> R <SEP> R
<tb>  <SEP> /-I-formaldehyde
<tb>  <SEP> O <SEP> ou <SEP> substance <SEP> génératrice
<tb>  <SEP> de <SEP> formaldéhyde
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> -I-amine <SEP> HN
<tb>  <SEP> if
<tb>  <SEP> HOOC-CH-CH2-N\) <SEP> R2 <SEP> R"OOC-CH-CH2-N\ <SEP> y
<tb>  <SEP> R <SEP> R2 <SEP> R
<tb>  <SEP> R <SEP> Rz"Ri <SEP> Ra"
<tb>  <SEP> R <SEP> R2--R <SEP> \R2
<tb>  <SEP> saponification
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> O <SEP> O
<tb> acidificationI
<tb>  <SEP> Y
<tb>  <SEP> \
<tb>  <SEP> CH2-CH2N
<tb>  <SEP> R <SEP> Ra"
<tb>  <SEP> \t
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 0
<tb>  
 Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    traite un acide de formule :

  
EMI2.1     
 ou un sel ou un ester de cet acide, simultanément par une amine secondaire de formule :
EMI2.2     
 et par du formaldéhyde ou une substance génératrice de formaldéhyde, puis en ce que   l'on    décarboxyle le produit forme en milieu acide, le cas échéant après avoir saponifié le groupe ester.



   Lorsque le traitement est effectué sur l'acide libre ou sur un sel de l'acide, ceux-ci peuvent tre formés        in situ   s-ou    séparément par saponification à froid d'un ester correspondant. Ces réactions, basées sur la méthode décrite par Mannich et Bauroth (Ber.,   1924,      57,    1108) pour les esters ou acides   p-cétoni-    ques non éthyléniques du type    CHg-CO-CHa-COOR    peuvent   tre    réalisées selon les techniques applicables à ces derniers produits (voir par exemple Organic Reactions, Tome 1, pages 303,307 et 310,
J. Wiley  &  Sons, New York, 1947).

   C'est ainsi qu'il est préférable d'effectuer la réaction avec le formal  déhyde    ou la substance génératrice de formaldéhyde et l'amine secondaire dans une solution aqueuse d'un sel alcalin de l'acide de formule II, en maintenant le mélange réactionnel à peu près neutre par addition d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, plutôt que d'opérer directement sur un ester   V    en solution hydroalcoolique alcalinisée. Comme amines secondaires, on utilise de préférence des amines cycliques, comme par exemple la pyrrolidine ou la morpholine.



   Les esters de l'acide de formule II peuvent tre préparés par la suite de réactions indiquées dans le schéma ci-dessous :
EMI2.3     

EMI2.4     

 Dans un premier stade une des deux fonctions carbonylées d'une dihydrorésorcine de formule III est tout d'abord bloquée sous forme d'éther   d'énol    de façon à obtenir le composé de formule IV, selon le mode opératoire décrit pour le composé   méthylé    en 2 par Eschenmoser, Schreiber et Julia (Helv.



  Chim. Acta, 1953,36,482).



   On condense ensuite l'éther   d'énol    de formule IV, avec un ester acétique   halogéné    et un métal tel que le zinc en appliquant une des techniques classiques de la réaction de Reformatsky telles qu'elles sont décrites par exemple dans Organic Reactions (Tome   I,    page 14, J. Wiley  &  Sons, New York, 1947). On obtient ainsi un ester répondant à la formule V, qui est un produit nouveau lorsque   R=-CH.   



   Les aminocétones de formule I sont des intermédiaires intéressants pour la synthèse des stéroïdes et de leurs dérivés.



   Ce sont en outre des composés stables à   l'air    à partir desquels il est facile d'obtenir des diènones de formule VI :
EMI2.5     
 substances aisément oxydables et polymérisables, par un procédé classique de coupure du radical aminé (voir par exemple Organic Reactions, Tome 1, pages 318 à 320) ; la facilité de la scission dépend évidemment de la nature du radical
EMI2.6     

 La méthode connue sous le nom de   méthylation    exhaustive s'est révélée à ce propos très efficace et générale :

   il suffit de préparer un sel quaternaire de l'aminocétone   I,    tel que par exemple un   iodométhy-    late, par action de   l'iodure    de méthyle, puis, après isolement ou non de cet   iodométhylate,    de faire agir un excès d'agent basique, tel qu'un hydroxyde, un   éthylate    ou un amidure alcalin ou alcalinoterreux.



  Dès la température ordinaire, la diénone VI correspondant à l'aminocétone I est libérée quantitativement à l'état naissant, et peut aussi tre isolée facilement à l'état pur si on le désire.



   Dans les exemples qui suivent les parties en poids sont aux parties en volume comme les grammes aux centimètres cubes. Les points de fusion ont été mesu rés soit au banc Kofler (K), soit au microscope à platine chauffante (m).



  Exemple 1 : a) Ester éthylique de l'acide   methyl-2-cyclohexene-       I-one-3-acetique   
 Dans un ballon rodé muni d'un agitateur   méca-    nique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on introduit 33 p. de zinc en poudre, convenablement purifié et séché. On verse ensuite dans le ballon 75 vol. d'un mélange préparé à partir de 91 p. de méthyl-2-isobutoxy-1-cyclohexène-1-one-3   (Eblo= 149     ;   nul4=    1,5062) préparée selon Eschenmoser et coll. (loc. cit.) et de 86 p. de bromacétate d'éthyle séché et fraîchement distillé, dissous dans 400 vol. d'un mélange 1 :   1    de benzène et de toluène anhydres.



   On chauffe vers   95 .    La réaction s'amorce et le mélange brunit. On ajoute en une heure le reste de la solution d'éther   d'énol    et de bromacétate, en maintenant la température interne vers   93-95 .    On rince ensuite l'ampoule à brome avec 100 vol. de mélange benzène-toluène, et on continue l'agitation et le chauffage jusqu'à dissolution presque totale du zinc. On refroidit alors entre-15   et + 5",    et ajoute, sous vive agitation, 500 vol. d'acide sulfurique à 25 % (en vol.) préalablement   refroidi à la mme    température. On décante après un long repos pour hydrolyser le complexe zincique formé qui est insoluble dans la phase aqueuse et dans les solvants organiques. De la méthyl-2-dihydrorésorcine prend naissance et cristallise.

   On l'isole aisément par filtration, car elle est peu soluble dans 1'eau et dans le mélange benzène-toluène. Après une simple dessiccation elle peut d'ailleurs tre utilisée à nouveau pour la   prépa-    ration de l'éther   d'énol    (quantité de   méthyl-2-dihy-    drorésorcine récupérée : 23 p.). On sépare ensuite la couche benzène-toluène de la couche aqueuse ; on extrait cette dernière avec 500 vol. de benzène (en deux fois), puis les extraits benzéno-toluéniques réunis sont refroidis à   0"et lavés    successivement par de l'acide sulfurique à 5 % froid, puis une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium anhydre, à nouveau par de l'acide sulfurique à 5 % et enfin par de 1'eau distillée.

   Après dessiccation et évaporation des solvants, on obtient 34 p. d'un résidu sec qu'on distille sous vide. La fraction de coeur passe entre 145 et 153  sous   11 mm.    On peut obtenir 1'ester éthylique de l'acide méthyl-2-cyclohexène-1  one-3-acétique    sensiblement pur après deux ou trois distillations successives.



     Ebll    =   148-150o      nid5,    =   1,    4849   -, % calcul6    22,95trouvé 22,0
Calculé pour   CllHl    C 67,23 H 8,31
Trouvé C 66,98   H    7,95
 La semicarbazone (cristallisée dans   17alcool    à   50ç})    fond à   198-200ç)    (K) ; la phényl-hydrazone à   80ç >     (K) et la dinitro-2,4-phényl-hydrazone à 107108   (K).   



   On peut préparer par un mode opératoire voisin : -1'ester éthylique de l'acide   céto-3-cyclohexène-1-   
 acétique bouillant à   155-1560    sous   12mm    de
 mercure et donnant une semicarbazone fondant
 à 172-173  (K) ; -1'ester isobutylique de l'acide   céto-3-cyclohexène-   
 1-acétique bouillant à   1560    sous 10 mm. b)   Methyl-2- (morpholino-2'-ethyl-1')-1-cyclohexene-       1-one-3   
 80 p. d'ester éthylique de l'acide   méthyl-2-cyclo-    hexène-l-one-3-acétique sont versées dans une solution préparée à l'avance et refroidie dans la glace de 24 p. d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 500 p. d'eau.

   Peu à peu 1'ester est saponifié et le sel de potassium formé se dissout dans la phase aqueuse.



  On sépare après 12 heures par extraction à l'oxyde d'éthyle 8 p. d'ester qui n'ont pas réagi, puis on acidifie la solution aqueuse par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à virage du rouge de méthyle. On ajoute ensuite au mélange réactionnel   36 p.    de morpholine en solution aqueuse préalablement amenée à pH 5 par neutralisation au moyen d'acide chlorhydrique, et 20 vol. de solution de formaldéhyde à 35 %, préalablement neutralisée par addition d'hydroxyde de potassium.



   On porte le mélange à   320    durant 10 jours en ajoutant de temps en temps du formol et en maintenant le pH sensiblement constant et égal à 5 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On filtre, acidifie nettement au moyen d'acide chlorhydrique.



  Une légère effervescence se produit, plus importante à l'ébullition. On extrait alors à l'oxyde d'éthyle les fractions neutres et acides, puis alcalinise la couche aqueuse par un excès d'hydroxyde de potassium.



  Une huile se sépare, qu'on extrait au chloroforme.



  Les solutions   chloroformiques    obtenues sont séchées, le solvant est évaporé et le résidu (83 p.) est distillé.



  On isole ainsi un liquide qui est la   méthyl-2-(mor-      pholino-2'-éthyl-1')-1-cyclohexène-1-one-3   
 Ebo,   8= 140-1430 ntD8X8= 1,    5230
Calculé pour   Cl ; HtON    C 69,92 H 9,48 N 6,27
Trouvé C 69,60 H 9,66 N 6,10
EMI3.1     


<tb>  <SEP> 6, <SEP>    02 <SEP> p,    <SEP> (C <SEP> = <SEP> O <SEP>    conjugé    <SEP> avec <SEP> la
<tb> Spectre <SEP>    I.    <SEP> R. <SEP> double <SEP> liaison)
<tb>   bandes <SEP> W <SEP> 6, <SEP> 14 <SEP> W <SEP> (C <SEP> = <SEP> C <SEP> conjugué    <SEP> avec
<tb> principales <SEP>    C    <SEP> = <SEP> O)
<tb>  <SEP> -8,96 <SEP>    ffi    <SEP> (-C-O-C-)
<tb> 
 Spectre U.

   V.   " == 246 m,    log E = 4,10    maux   
 Picrate (cristallise dans 1'eau bouillante), P. F.



     1680    (K).



  Exemple 2 :   
 Methyl-2- (pyrrolidino-2'-ethyl-l')-l-cyclohexene-
 1-ont-3   
 A 200   p.    d'ester éthylique de l'acide   méthyl-2-      cyclohexène-l-one-3-acetique, préparé comme décrit
 à l'exemple précédent, refroidies dans un bain de    glace, on ajoute peu à peu une solution également refroidie de 60 p. d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 1200 vol. d'eau. On maintient le mélange une heure à 00, puis on laisse revenir lentement à la température ordinaire. Après 27 heures de contact, la majeure partie du produit organique est passée dans la phase aqueuse. On extrait à l'oxyde d'éthyle 1'ester éthylique qui n'a pas réagi, soit 25,5 p. La phase aqueuse contient le sel de potassium de l'acide méthyl-2-cyclohexène-1-one-3-acétique.

   On met l'acide en liberté par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 4,5 et à la solution d'acide ainsi préparée, on ajoute simultanément une quantité moléculaire équivalente, soit 64 p. de pyrrolidine en solution aqueuse neutralisée au préalable par addition d'acide chlorhydrique jusqu'au virage du rouge de méthyle, et une quantité moléculaire équivalente de formaldéhyde sous forme de solution aqueuse à 40 % préalablement amenée à pH 4,5 (77 vol.). On porte le mélange à l'étuve à   376.    Peu à peu la solution tend vers l'alcalinité ; on maintient le pH sensiblement constant et voisin de 4,5 par additions successives d'acide chlorhydrique concentré (au total 56 vol.). Après chaque addition, on observe un dégagement notable de gaz carbonique.

   On vérifie de temps en temps qu'il reste du formaldéhyde dans le milieu à l'aide d'un réactif à base de phloroglucine, et si nécessaire, on en ajoute pour compenser les pertes. Au bout de 20 jours, on arrte la réaction en faisant bouillir 30 minutes en milieu très acide (pH 2). Après refroidissement on élimine par extraction à l'oxyde d'éthyle les constituants organiques neutres et acides, puis on alcalinise par de la lessive de soude concentrée et extrait à l'oxyde d'éthyle, puis au chloroforme, les fractions basiques.



  Les extraits sont sèches, puis les solvants et la pyrrolidine en excès sont chassés ; le résidu est distillé sous vide. On isole ainsi 97,5 p. de méthyl-2-(pyrrolidino-2'-éthyl-1')-1-cyclohexène-1-one-3   (Ebo.      G      =      117-125 )    soit un rendement de 52,7 % par rapport à l'acide mis en oeuvre. La fraction de coeur   (Ebo4      = 115-116 )    correspond d'après l'analyse à la formule   C13H2tON    ; le picrate (cristallisé dans 1'eau bouillante) fond à   168t}      (K).

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des (amino-2'-ethyl-1')- l-cyclohexène-l-ones-3 N-disubstituées de formule : EMI4.1 dans laquelle EMI4.2 représente un radical amino tertiaire et R un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on traite un acide de formule : EMI4.3 ou un sel ou un ester de cet acide, simultanément par une amine secondaire de formule : EMI4.4 et par du formaldéhyde ou une substance génératrice de formaldéhyde, puis en ce que l'on dëcar- boxyle le produit formé en milieu acide, le cas échéant après avoir saponifié le groupe ester.
CH4250057A 1956-02-11 1957-02-08 Procédé de préparation d'(amino-2'-éthyl-1')-1-cyclohexéne-1-ones-3 N-disubstituées CH362407A (fr)

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