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Procédé le préparation le 3,4-dihydro-6,7- diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1.
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La présente Invention a pour objet un procède de
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préparation de 3,%-dihydro-6,7-diméthoxy-iaoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale 1 (voir annexe) dans laquelle n désigne un nombre 1 ou 2, R1 décigne un système cyclique, aromatique ou hétérocyclique, tel que le reste phényle, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou furyle, qui peut être substitue par les restes R3 et R4, identiques ou différents, qui peuvent désigner un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alko@y, hydroxy, carboxy, nitro, cyanogène ou amine primaire, secondaire ou tertiaire, tandis que R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et,
lorsque R1 désigne un reste phényle, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 et R4 désignent des atomes d'hydrogène,.n ne désigne alors que le nombre 2, de même que lorsque R, désigne un reste phényle, R2 et R3 un atome d'hydrogène et R4 un atome de chlore en position para, n ne désigne que le nombre 2, et des sels de celles-ci avec des acides organiques ou inorganiques physiologiquement tolérables,
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Les nouvelles 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-isoquinbléines substituées en position 1 de la formule générale I et les sels de celles-ci conformes à l'invention sont des substances thérapeutiquement efficaces.
Elles servent plus particulièrement d'inhibiteurs de plusieurs fonctions des thrombocytes, telles que l'adhésion, l'agglomération, la contraction et la mise
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en liberté d'aminée biogènes à partir de cellules accumu- latrioea d'aminée.
Au cours des dernières années, la fonction phy- siologique et pathologique des plaquettes sanguines ou thrombocytes pendant les phénomènes d'hémostase et de thrombose a été élucidée. Elle est basée sur les capacités dea thrombocytes d'adhérer au dothélium vasculaire, de s'agglomérer et de modifier leur structure ainsi que de mettre en liberté des facteurs de coagulation et d'autres substances biologiquement actives (Markwardt, F. "De l'influence exercée sur la thrombogénèse par le blocus médicamenteux de la fonction des thrombocytes", Dtsch. Ges, Wesen 22, 923, 1967).
Ces phénomènes amorcent aussi bien la formation du bouchon hémostatique que celle du thrombus intravasculaire blanc. L'effet des substancos anticoagulantes, utilisées jusqu'à présent dams la prophylaxie des thromboses, est basé sur l'intervention dans les phénomènes consécutifs de coagulation qui agissent sur la formation de la fibrine. Cet* substances ne sont pas aptes à empêcher la phase initiale de la formation du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes.
Au cours de ses recherches sur l'influence médicamenteuse exercée sur la fonction des plaquettes, Markwardt a trouvé que 1'alcaloïde de l'opium, la papavérine, connue'depuis longtemps comme moyen spasmolitique, peut inhiber plusieurs fonctions des plaquettes (Markwardt F.. Barthel, W., Glusa, E. et Hoffmann. A. 'Recherche sur l'influence de la papavérine sur les réactions des plaquettes sanguines"; Naunyn- Schmiedebergs Arch. Path. Pharmak. 257, 420, 1967. Mêmes auteur- "L'influence de la papavérine sur les fonctions des plaquettes
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sanguines". Eyperentia (Basel) 22,578, 1966).
Ce produit pharmaceutique n'est cependant pas approprié à l'application comme facteur antithrombose, car les doses élevées de pap&vérine nécessaires à l'inhibition des fonctions des thrombocytes, ainsi que d'autres propriétés pharmacodynamiques de la papavérine (produisant des effets spasmolitiques
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vasodilatante qui mènent à l'hypotonie) en interdisent l'ap- plication thérapeutique dans la prophylaxie de la thrombose.
Par contre, la substance qu'on peut obtenir selon la présente invention produit des effets inhibiteurs des fonctions des thrombocytes, qui dépassent de:loin ceux de la papavérine et ne présentent pas lea effets pharmacodynamiques gênants propres à la papavérine et à d'autres dérivés de la papavérine.
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Avec ces substances, on r8uaait à produire in vitro et in vivo l'état recherché d'une thrombosthénie réversible médicamenteuse, C'aat pourquoi cette substance,, conformes l'invention, est particulièrement propre à être utilisée dans la prophylaxie des thromboses,, car elle empêche déjà la phase initiale de la formation de thrombus.
Conformément à la présente invention, les nouveaux
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composés de la formula générolo 1 peuvent ttre ppéporéw ds diverses nik-es.
Ainsi par aeaple, on petit oyolioow des composé$ de l.r formule g4n'ro> II dans 18Cf.Ma. nu al et Rz ont la signification indiqua, eu présence de aubataaoes qui ont fait laure preuves clade la ayaub4be de 81.ob1er-.pt....l8Id., %elles que 1ocpohiorura 4J8 phosphore m la patftJet8 de phosphore 00888 agents de amidon tiont Com 07011..t1011 est de w èr oo
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effectuée dans des diluants tels que le benzène, le toluène, le xylène ou d'autres hydrocarbures, le chloroforme, le nitrobenzène et d'autres solvants inertes exempts d'eau, tout en chauffant pendant plusieurs heures, éventuellement jusqu'au point d'ébullition du diluant.
L'opération est effectuée d'une manière connue : aprè l'élimination du solvant, soit en traitant le résidu avec de l'eau et en mettant en liberté la base, soit en soumettant à des opérations de purification les sels qu'on obtient directement lors de la réaction de cyclisation,
On peut également préparer les composés de la formule générale I par la cyclisation des produits de la 4.or.- mule générale III dans laquelle n, R1 et R2 ont la Signification déjà indiquée et R5 désigne un reste alkyle ou phényle. (A. BROSSI et coll., Helv. chim, Acta 43, 1459, 1960).
Peur effectuer la cyclisation, on dissout les composée de la formule générale III dans des solvants tels que l'acide acétique glacial ou?le dioxane et, après avoir ajoute des acides minéraux aqueux tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, on chauffe le mélange, Dans la mesure où les sels minéraux correspondants des composée de la formule générale 1 ne cristallisent pas immédiatement au cours du refroidisse- ment., un aépare les sels, aprèe avoir élire,%4 l'acide en excès et le soivant, et on procède à leur purification en tant que t@ls ou, si nécessaire,
passant par leur base libre
Les composés de la formale 1 peuvent également être préparée par des voie décrites par Lora-Tamayo et coll. pour d'autres produits (C. A. 54, 22644h, 19601 Coke 50, 3445b, 1956; C. A. 50, 7805f, 1956= Ches. Dore 94, 199, 1961= Chem. Ber. 93, 289, 1960).
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En tant que produits de départ pour ces procédés de préparation, on utilise des dérivés de styrène substitués de la formule générale IV dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée. On fait réagir ces composés en mélange avec des nitriles de la formule générale V, avec de l'acide sulfurique, concentré, pendant plusieurs heures à la température ambiante et on chauffe ensuite le mélange à des températures de 80 à 150*U. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on alcalinise le mélange réactionnel et on soumet l'huile séparée à l'extraction avec des solvants organiques tels que l'éther, le chloroforme, le benzène ou le toluène.
Les composée de la formule générale I, obtenue à partir de ces extraits, peuvent être purifiée soit entant que base, soit
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en passant par des sels correspond anta télé que blor1dr..te, picrates ou tartrates.
Lors de la transformation avec des dérivée de sty-
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réne de la formule générale IV, on peut 6galenunt utiliser comme produite de déport, au lieu de nitriles de la formule
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générale V, des carbanidee de la formule générale VI ou des omimee de la formule générele VII. On obooffo pendant plusieurs heures à des températures de 90 1500C les campeeée de la formule générale IV dissom dans des hydrooarbures aro- tiques tels que benzène eu toluène avec des qumtit4a 6qui- 801'ou1a1r.. ou f)xa.nta1Jte. des composée de foi le a'D4nlAl VI ou 711, en présence d'ogente de arnidenaatioer télé qui POCl3.
Après la d'0¯poait1 CID du POC13 ..4d¯tair8 aveo dit 1'..\1 lao" fit l'elemlinieetion da 1IIf'.a'218 reeotienemit on extrait 1....,... da la formule ténérele 1 avoo dee solvme opteniquee et ce les purifie en les faiaant pole éventuellement aor des 8418 approprüa.
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On peut, enfin, également utiliser comme produits de départ, pour la préparation des composés de la formule
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générale I, des halogénures de p-phényl-éthyle substitués de la formule générale VIII dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et Hal désigne un atome de chlore ou ce brome, Selon la présente invention, on met en contact, à la température ambiante, des composés de la formule générale VIII avec un complexe constitué par un nitrile de la formule générale V, dans laquelle R1, R2, n et Hal ont la significationdéjà
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indiquée, et par A1C13 ou Snob, et on effectue la cyclisa- tion donnant naissance à des composés de la formule générale I,
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en chauffant le mélange réactionnel. pendant plasie. c heures à dea températures de 80 à 150 C.
Après l'achévement de la réaction et le refroidissement à la température ambiante, le
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mélange réactionnel est alaalinis3 et soumis à l'extraction avec des solvants organiques. La sépara-rion et la purifi- cation des composés de la formule générale I ainsi obtenus N'effectuent de manière courante,
Dans le cas, OÙ % ou R, désigne un groupe amine
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pri.aaire, il est recoedandé de orptéger le groupe aminé des produite de départ correspondants, au cours de la synthèse, par 8M8p18 par a01latlon. De m4me, au CW:t'8 de la synthèse des oomposds de la Bomu1-., générale 1 où R3 aw R4 déeigne un groupe carbOxr' 18, on peut protéger le groupe marboxyle dans les produite dt ddpu-t# p,,r exemple par estérification.
Les ooapasis de la formule 1 peuvent être soit ncr1.t.aW.h dans des 8"lvante appropriés tels que par 4 0714 1dthss, l'80ftat. d'wthyle, l'alcool éu,l'180pP0p01ào1, soit /trs tsaa:tis au& puitificationi, atreo des acides, en
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sels correspondants*
La transformation des bases de la formule générale I en leura sels, est effectuée de manière connue en dissolvant la base dans dea solvant@ organiques tolu que alcools, éthers ou hydrocarbures et l'addition de l'acide utilisé.
En tant qu'aoi- des,on:peut utiliser tous les acides organiques ou inorganiques physiologiquement tolérables tels que les acide. halogène-hydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malanique, adipique, fumarique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique et autres.
La mise en oeuvre de l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs ci-après :
Exemple 1
On dissout en chauffant 10 g de para-chlorocinna- moyl-N-[1'-(3",4"-diméthoxyphényl)-propyl-(2')]-amine /point de fusion 150 à 152 C, préparé à partir du chlorure d'acide para-chlorocinnamique et de la 1-(3?, 4'-diméthoxyphényl)-propyl-(2-amine] dans 120 ml de benzène. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 8 ml d'oxychlorure de phosphore et on fait bouillir pendant 4 heures sous reflux. Au cours de la réaction et du repos pendant la nuit, se dépose un produit cristallin orange. On décante la solution qui surnage, on la lave à 4 reprises avec chaque fois 30 ml d'eau et on ajoute l'eau de lavage au produit cristallin.
On chauffe ce mélange sur un bain-marie en ébullition, on règle avec du carbonate de sodium saturé à un pH = 9 et on le soumet à l'extraction avec du benzàne, Les extraits sont séchés et le solvant est éliminé par distillation, Lo résidu cristallise au cours du refroidissement. On obtient 7 g (72,7 % du rendement théorique)
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de 1-(Y'-chlorostyryl)-3-m'thyl-6,?-diméthoxy-3,Y-dihydro- isoquinoléine qui fond entre 114 et 118 C.
Après aa recriatallisation dans l'éther, la substance fond entre 117 et 119 C.
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Analyse pour C 20 H 20 C1N0 2 Calculé : C . 70,27 Trouvé : C - 70,10 % H - 5,89 % H - 6,06 %
Cl = 10,38 % Cl - 10,43 % N - 4,10 N - 4,30 %
Par la dissolution de la substance dans l'éther ou dans le benzène et par l'addition d'acide chlorhydrique alcoolique ou l'introduction de gaz chlorhydrique, on obtiert le chlorhydrate correspondant qui, recristallisé dans l'alcool, fond entre 210 et 213 C, Exemple 2
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A une solution de 10 g de furyl-acryl-N-t-(3",4"diméthoxyphényl)
-propyl-(2' O-amide /point de fusion 105 à 107 C; préparé à partir de chlorure de furyl-acryle et de 1-(39,41-diméthoxyphényl)-propyl-(2)-amine 7dans 120 ml de toluène, on ajou- te à la température d'ébullition 8 ml d'oxychlorure de phosphore et on fait bouillir pendant 4 heures sous reflux. Après l'avoir laissé reposer la nuit, on décante la solution d'avec un produit semi-solide jaune verdâtre et on secoue à trois reprises avec chaque fois 30 ml d'eau. On dissout le produit semi-solide, en chauffant, d ans l'eau de lavage, on alcalinise la solution avec du carbonate de soude et on la soumet à plusieurs extractions avec du benzène.
Après séchage, on élimine le solvant des extraits réunis, par distillation, on redissout dans 20 ml d'alcool absolu, on l'acidifie avec de l'acide
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chlorhydrique alcoolique et on fait précipiter le chlorhydrate
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avec de 1"ther. On sépare alors les cristaux par f11tr.t1"'i sous vide, on les lave' l'éther et on les sèche . Pour les purifier, on les recristallise à deux reprises dans l'eau.
On obtient 5,5 g (52 % du rendement théorique de trihydrate
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de chlorhydrate de lyuryl-( 2 )-vinylènF-3-euëthyl-6,7-,dimétr.oxy-.3,4-àihydro-isoquinoléine)qui fond entre 76 et 80 C.
Analyse pour C18H20C1N03.3H2C Calculé :C = 55,59 Trouvé : C = 55,12 % H - 6,75 % H - 6,62 Cl . 9,14 % Cl = 9,01 % N - 3,61 % N - 3,59%
Par recristallisation à deux reprises dans l'isopropanol, on transforme le trihydrate en monohydrate correspondant qui fond entre 147 et 152 C.
Analyse pour C18H20ClNO3.H2O
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Calculé : e - 61,43 Trouvé : C a 61,24 %
H = 6,30 % H - 6,65 % N - 9,98 % N - 3,99 % Exemple 1
On chauffe pendant une haure, tout en agitant, à une température de bain de 130 C, 4,1 g de 3,4-diméthoxy-
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styryl-2'-(2"-acétylamino-éthyl)-4*, 5'-diméthoxyphényl-cétone /point de fusion 150 à 151,5 ;
préparé à partir de 2-(2'-acé- tylamino-éthyl)-4,5-diméthoxyacétophénone et d'aldéhyde vératri- que7avec 2 ml d'acide acétique glacial et 15 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. Au cours du refroidissement, un produit vert foncé se dépose, qui, traité par l'acide chlorhydrique alcoolique
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à chaud, se transforme en une substance orange qui fond, en se décomposant, entre 164 et 170 C.
Après sa recristallisa- tion à deux récriées dans l'alcool à 96 %, la substance prend une coloration jaune (point de fusion 155 à 159 C avec décomposition). Après recristallisation dans du n-butancl, on obtient finalement 1 g (24,2 % du rendement théorique) de
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sesqui-hydrate de 1-(3',4'-diméthoxystyryl)-6,7-diméttioxy- 3,4-dihydro-isoquinoléir.e orange qui fond en se décomposant entre 161 et 166 C.
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Analyse pour 2idzyC"0,,1,5H0 Calculé : C = 60,50 % Trouvé :
C = 60,37 % H - 6,53 % H - 6,38 Cl - 8,50 % Cl = 8,62 %
N = 3,36 % N - 3,30 %
Exemple 4
De manière analogue à celle de l'exemple 3, on
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obtient, à partir de la 3,Y-diméthoxystyryl-2'-(2"-acétylaminopropyl)-4',5'-di.méthoxyphényl-cétone /joint de fusion 169 à 1720C; préparée à partir de la 2-(2'-acétylaminopropyl )-%,5-diméthoxy-acét,ophénone et d'aldéhyde vératr1q, en la traitant Avec l'acide acétique glacial et l'acide chlorhydrique, l'hydrate du chlorhydrate de 1-(3',4'-dimé-
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thoxystyryl)-3-méthyl..b,7-diméthoxy-3,4-dihs3ro-ieoquinoléine qui fond (avec décomposition) entre 190 et 193 C.
Exemple 5
De manière analogue à ce?.le de l'exemple 3, on prépare à partir de la para-carboxystyryl-2'-(2"-acétylaminopro-
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PYl)-4tp5t-diméthoxyphényl)-41-51-dimithoxyphénylcétcneq-uton
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prépare à partir de le 2-(2'-acétylaminopropyl)-%,5-diméthoxy- acétophinane et d'aldéhyde -acide téréphtalique/l'hydrate du chlorhydrate do la 1-(I,-carboxystyrylj-.3-.méthyl-6,-diméthoxy-3,k-dhydro-isoquinoléine qui fond entre 230 et 235 C en se décomposant,
Exemple6
On cbtient, de manière analogua à celle de l'exemple 3
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le spnti-hydrate du chlorhydrate de 1-(y'-a4thylstyx'yl)-3-métÉyl-.
6,'/-diméthoxy-3,4-dihydro-iaoquinoléine qui fond entre 202 et 205 C en se décomposant, à partir de la 2(2t-acetylaminopropyl)-4,5-diméthoxyphényl-para-aéthylstyryl-cétone qui fond entre 171 et 174 C et qu'on prépare à partir de 2-(2t-.acé- tylaminopropyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone et de para-toluylaldéhyde].
Exemple 7
On chauffe sur un bain d'huile jusqu'à la dissolu-
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tion 10 g de para-chloroa%yryl-2-(2'-océ%ylaminopropyl)-%,5diméhoqphénylcétone60iDt de ±,union 210 à 213ci préparée à partir de la 2-(2-aaétylaminoprop:l)I,,S-dithaar..aa6to. phénone et de para-chlorebeMld<hydo7 avec 13 ml d'acide acé- tique glacial. On ajoute ensuite 75 ml décide chlorhydrique dilué à 1 : 1 et on fait bouillir le mélange pendant 2 heures sous reflux. Après l'avoir laissé au repos pendant la nuit
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au r6trlac'ratour, on 8 "are les cristaux ON. par filtre- tion sous vide, on les lave mmo do l'e. ot M les che.
On fait bouillir la produit ."'"80 100 el d'aoétd. d'éthyle et on recri.ta111.. µ6'partie ne diseoute don l'alcool absolu. nn obtient .- 5,5 g (5<,4 % du rendmont tb'or1'1111) Go 08110rhydro"o de 1,1(obloroatl3rithtl6,-diifthoac3,b d1bYdro1oqa1no1'1nc qU fond entre 210 et 22)100,,
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Analyse pour C20H21NC2 Calculé :C = 63,49 % Trouvé :
C = 63,00 % H . 5,60 % H - 5,70 %
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N- 3,71% N- 3.70 y$
Par la dissolution du chlorhydrate dans l'eau, par l'alcalinisation de la solution avec une solution 3-normale d'hydroxyde de sodium, l'extraction consécutive avec du benzène et l'élimination du solvant par distillation, on obtient la base libre correspondante qui fond entre 117 et 119 C, déjà décrite dans l'exemple 1.
Exemple 8
De manière analogue à celle de l'exemple 7, on
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obtient , en traitant la para-bromostyryl-2=(2'-acétylaminoproPYli-4,5-diméthoxyphé:yl-cétonepoint de fusion 212 à 216 C; 9,u'on obtient à partir de 2-(2'-acéty?aminopropyl)-%,5-diméthoxy-acétophénone et de para-bromo-benzaldéhyd!7 avec un acide minéral, avec un rendement de 56 z, le chlorhydrate de l-(4'bromoatyryl)3-méthy 1-6,7-diméthoxy.3,4-i' :ydro-iaoquinoléine qui, après recristallisation dans ltisopropanol, fond entre 214 et 21$OC (en ae décoraposant).
Exemple A partir de l'or%ho-chlorostyryl-2-(2'-Rc'%ylaminopropyl)-rt,,5..dioéthcnhényl-cétoneui fond entre 18A, et 197C et qui peut 4tre préparée à partir de 2(2-aaEty7.aainopropyl) 4,5-dinéthocétophénone et de 1.% g d'ortl'ao-ah1orob8DlI1d'- hyd7 on obtient, do lI8Jlitre analogue à celle de 1'*x ple 7, le ahlorhydrate de 1-(29(ehlorostyryl)-3-méthyl-6o7-di"tholy- 3,4-dihrdro-ieoqninol6ine. La substance peut Otre recristelli- ait dans 1 '18oproP8nol ou dans le but8l101. Ille fond entre
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194 et 196 C (en se décomposant).
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Exemnle ),0, De manière analogue à celle de l'exemple 7, on prépare l'hydrate de chlorhydrate de 1-(2',%'-dichlorostyryl)-3méthyl-6,?-diméthoxy-3,%(dihydro-isoquinoléine qui, recris-
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tailisée dans l'isopropanol, fond entre 182 et 184 C en se décomposant. Comme produit de départ, on utilise la 2,4-dichlo.-
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rostyryl)-2'-(f"-acétylaminopropyl)-%',5'-diméthoxyphényl-cétonequi fond entre 192 et 1960C et qu'on prépare à partir de 2-(21-acétylaminoprgpyl)-4.5-dimèthoxyacétophénone et de 2,4-dichlorobEnaaldéhyde
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Exemple 11
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La 2,6-diohloros;
yryl-2-(2"-océtylaminopropyl)-%',5'diméthoxyphényl-cétone ±7qui fond entre 202 et 205"0, préparée à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-t,5-dieéthcxy-acétophénone et de 296-dichlorobousalddhy497eet transformée, de manière analogue à celle de l'exemple 7, en aeaqui-hydrate de chlorhydrate de 1(2,6..dichloroatyryl)3-usthpl-6,?-,dtuéthon.
394-dihydro-ieoquinoldine qui, recristellisée dans l'acétone, fond entre 110 et 123*C.
Rle 12 On d18..011t. tout en agitant, à 100 C dans 6,4 n1 d'acide acetiqwe glacial, 7 < de 4 phétlbat.adüne-(i,3i-l 1 )..2 E 2 a "itlaoiaoPsbprl ) -, , 5 rdi,aitboacinrl-ohone Saint, de hs1- 176 à 179.c, préparée à partir de a-(2,-eoé- %yhminopropyl.)-µ,5-àJ&h oé%ophéaono e% dtalddhyde cinD81ÁqwÜ. On ajoute * utte 52 81 d'acide ohlorbydr1que 1 20 % et on ahautte le mélange pendant 2 b8 . l@-150 C. Après l'avoir retrMi à la 1'8t1ll'8 88I8iUt.. on 8CU88t le Ml8ap
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réactionnel, à trois reprises, à l'extraction avec du chloroforme. Les extraits réunis sont séchés et le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu est alors digère avec de l'eau sur un bain-marie en ébullition . La solution est décantée et concentrée sous vide jusqu'à siccité.
On reprend le résidu avec 12 ml d'acétone à l'ébullition, on sépare la solution par filtration et on la refroidit; le produit déposé est recristallisé dans l'acétone. On obtient 2,2 g (33,4 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 1-[4'-
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phénylbutadiène.(Jtg,3t)-yl-(iti7-3-méthyl-6.7-dimé*,hoxY-3&4- dihydro-isoquinoléine. (Point de fusion 192 à 199 C).
Analyse pour C22H24ClNO2
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Calculé C - ?l,Jt3 Trouvé 9 C m 'l0,76 9a 6,54 % H - 6959 % Cl m 9o,59 % Cl - 9,63 % N 3 p79 'le N . 3,15 z Exemple 13 De manière analogue à celle ne l'exemple 12, on
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obtient a partir de la 4-phénylbutadiène-(l,3)-yl-'(l)'-2'- ( 2waQétylaeino6ttryl )k , 5 -diméthcrxyrhdnylcétona Ôoint de fusion 132 à 133,5 Ci préparée à partir de 2-(2#-acétylemino- éthyl-.,,5-diaithoxs-acétopàénnne et aldéhyde cinno îqui7 l'hydrate de chlorhydrate de .hénylbutadiène -(l 9 (1tZ%..6?..diéxhoxr-34-dihydroisoquinoléino.
La ôub8tancp,- , ,QS;. fond en et déccmposant entre 142 et. 143'C< On dissout dans 10 ml d'acide acétique glaciale tout
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en agitant, à 160*0, 9 i de mé%a-niiroooyrri-z-(2#-aoé%m(flqmo- pl)45diaétbopioarl,oono fioinb de :fusion 204 7"Ct !
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préparée à partir de 2.-(2-acétylaminopropy.)-4,5-diméthoxyacétophénone et de néta-nitrobanzaM<hyda¯7 et on ajoute la solution 67 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. On fait bouillir pendant deux heures soue reflux et, après avoir laissé reposer pendant la nuit, on sépare les cristaux déposés, par filtration sous vide, on lea lava avec de l'eau et on les sèche.
Après
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avoir recristallisé à deux reprises dans l'eau et séché, à la température ordinaire et à la pression normale, on obtient 4,4 g (47,3 % du rendement théorique) de dihydrate de chlorhy-
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drate de 1-(3-nitrostyryl)-3-métayi-6,?-diméti.oxy-3,4-di-. hydro-iaoquinoléina qui fond entre 181 et 19400, Analyse pour 20212 4 2 Calculé ::
C = 56,50 Trouvé : C . 56,64 %
H = 5,93 % H - 6,08 % N - 6,59 % N . 6,40 %
Exemple 15
On prépare, de manière analogue à celle de l'exemple 14, le dihydrate de chlorhydrate de 1-(4'-nitrostyryl)-3-méthyl-
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6.7-dimétboxy-394-dihydro-isoquinoldine qui fond entre 202 ot 205 C, Comme produit de départ, on utilise la para-nitrostyryl- 2-(21-acétylaminopropyl)-4#5-diméthoxyphényl-cétoneàui fond entre 243 et 247 C] et qu'on peut obtenir à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone et de para-nitro- benzaldéhyde.
Exemple 16
On dissout en chauffant dans 4 ml d'acide acétique
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glacial 9,7 g de -(2t-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxyphé-a--pyridyl-( 2 )-vinylèn,g7-cétoneoint de fusion 188 à 189*C; préparée à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone et de pyridine-2-aldéhyde 7 et on ajoute 30ml
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d'acide chlorhydrique dilué à 1 : 1. On fait bouillir la solution limpide obtenue, pendant 2 heures, sous reflux, la solution prenant une coloration de vin. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité. Le résidu rouge est difficilement soluble à la température ambiante dans l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'alcool absolu et le n-butanol, mais il se dissout facilement dans le méthanol et
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dans l'eau.
Le dichlorhydrate-1-@'-pyridyl-(2")-vinylénj7-3méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine recristallisé dans l'alcool absolu et séché sur du pentoxyde de phosphore à 100 C, se décompose entre 202 et 207 C.
Analyse : C = 59,84 % Trouvé : C - 59,65 % H - 5,82 % H - 5,90 % N - 7,85 % N - 7,19 %
Exemple 17
De manière analogue à celle de l'exemple 16, on
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transforme la -(2acêtylaminopropyl)-4,5-diméthoxyphény)- /2-pyridyl-(3')-vinylèM7-cétone /point de fusion 181 à 183 C; préparée à partir de 2-(2--acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxyacétophénone et de pyridine-3-aldéhyden monohydrate de dichlorhydrate de 1--pyridyl-3)-vinylèn 3néthyl-b,7.di- méthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine. La substance fond, après sa recristallisation dans l'isopropanol, entre 190 et 200 C (en se décomposant).
Exemple 18
De manière analogue à celle de l'exemple 16, on
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obtient le monohydrate de dichlorhydrate de 1--pVridyl.(4)vinylèn 3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine qui, après sa recristallisation dans l'isopropanol, fond en se
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d3compoâan entre 214 et 21?OC à partir de la /2-(2'-ace< tylaminopropyl)-4,5-diméthoxph6nyL =pyridyl..(4t)-vinylè%.. cétone, 4toin% de fusion 194 à 166*0, préparée à partir de la 2-(2t-acétyluuinopropyli-4,5-diméthoxy.-ac6:
ophénone et de pyridine-4-alddhyde 70
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Ri - (CH a CH)n - CN Rl - (CH-CH)n-CO-NH2 VI R1 - (CH a CH) n -CH - NOH VII
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Procédé REVENDICATIONS- 3,4-dihydro-6,7-di-
1.- Procédé de préparation de 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale I dans laquelle n désigne un nombre 1 ou 2, R1 désigne un système cyclique, aromatique ou hétérocyclique , tel que le reste phényle, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou furyle qui peut être substitué par les restes R3 et R4, identiques ou différents, pouvant désigner un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alkoxy, hydroxy, c arboxy, uitro, cyanogène ou amine primaire, secondaire ou tertiaire,
tandis que R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et, lorsque R1 désigne un reste phényle, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 et R4 désignent des atomes d'hydrogène, n ne désigne alors que le nombre 2, de même que, lorsque Ri désigne un reste phényle, R2 et R3 un atome d'hydrogène et R, un atame de chlore en position para, n ne désigne que le nombre 2, caractérisé en ce que : - l'on effectue la cyclisation dos composés de la formule généorale II, dans laquelle les restes R1 et R2 et n ont la signification déjà indiqués, selon la méthode de Bischler et Napiéralsky.
- l'on effectue la cyclisation des composés de la formule générale III, dans laquelle R1, R2 et n ont la signification indiquée, R5 désignant un reste alkyle ou phényle, en les chauffant dans des solvants tels que l'acide acétique glacial et le dioxane, en présence d'acides minéraux tels que l'acide chlorhy..
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drique ou l'acide sulfurique.
-l'on effectue la condensation d'un composé de la formule gé- nérale IV, dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un nitrile de la formule générale V dans laquelle R1 et n ont la signification déjà indiquée, en présence d'acide sul- furique. l'on effectue la condensation d'un composé de la formule géné- rale IV, dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un carbamide de la formule générale VI dans laquelle R1 et n ont le signification déjà indiquée, en présence de PCOl3.
- l'on effectue la condensation d'un composé de la formule générale IV, dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un oxime de la formule générale VII dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, en présence de POCl3.
-l'on effectue la condensation d'un composé de la formule gé- nérale VIII, dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et Hal désigne un atome de chlore ou de brome, avec un complexe constitué par un nitrile do la formule générale V dans laquelle
R1 et n ont la signification déjà indiquée et par AlCl3 ou
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8nCl ou éventuellement par la d's8oy1ation des groupes amines primaires protégées par des groupes acyle,ou par saponification
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des groupes carboxyle protégés par l' e""r f ±1aat1on et on transforme les composât de la formée géndra]W obtenue avec des acides organique ou inorganiquaa phyaielegiquamant tolérables, tels que les acides balc4gdnohydriques, vàlturiquer nitrique, phosphorique# acétique, prOpiODiqu8, eataliqaa, oalooiqusf adipique, léique,, tuuriqa8, tartrique,
citrique ou ..oQrbiq\18 dans leurs sels .
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2.- Produit constitué par une série de 3,4-dihydro- 6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale I dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée.
3.- Sels de 3,4-dihyaro-6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale I dans laquelle R1, R2 et n ont la signification déjà indiquée, obtenus pvec des acides organiques ou inorganiques physiologiquement toléra-
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bles, tels que les acides haJ.og3nohydriques, sulfurique, nitri- que, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique.
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4.- 1-(4'-chloro?tyryl)-3-méthyl-6, 7-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléine.
5.- 1-ffuryl-(2')-vinylén J-3-méthyl-6,?-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléine.
6.- 1-(3',4'-diméthowstyryl)-6,7-diméthoxy-3,Wdihydro-isoquinoiéme.
.ÀJ'4 7.- l(3'.4'-déthoxyatyr3rl)-3-utéthyl-6,?-dimé thor-,4.dihydro-isoquinoléine .
8.- 1-(%'-oarboxy3tyryl).3-néthyl-6,7-diméthoxy-3,ldihydro-isoquinoléine..
9.- 1-I4'-iéthyletyryl)-3-néthyl-6,7-d3métboocy3,4dihydrO-i8oqpinolémO.
10.- 1-(4'roostryryl)-3-mathyl-6s7-dimfthoxr- â,4dihydi'oisoqui.nol6ino, 11.- 1-(2'-chloroa%yryl)-3-mé%hyl-6,?-dieé%hox- 3,4-dihyraisoquinolfint,
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12.- 1-(2t,4t..dichlorostyryl)-3-méthyl-6,7-dimé-
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thoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine.
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13.- 1-(2',6'-dichiorostyryi)-3-méthyi-6,?-diméthoxy-3,4-dihydi-o-isoquinoléine.
14.- 1-4-Phénylbutadiène-tlts3')-yl..(l'i-3-méthyl-5,7-diméthoxy-3,4.-dihydro-isoquinoléine.
15.- 1--phénylbutadiène-(1,3')-yl-(lr%-6,î- diméthoxy-3p4-dihydro-isoquinoléine, 16.- 1-(3'-nitrostyryl)-3-né%hyl-6,7-dim4thoxy-3,4dihydro1soqulnolêine.
17.- 1-(%'-nitrostyryl)-3-néthyl-6,?-diméthoxy-3,%dihydro-isoquinoldine, 18.- 1-Ô'-pyridyl-(2")-vinylénJ-3-néthyl-6,?-
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diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine.
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19.- 1-!-pyridyl-(3"-vinplbns-3-méthy3-6,7-
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. diméthoxy-3,4-dihydro-iaoquinoléine.
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20.- 1-pyridyl-I4")-yll-éthl-6,7-àiméthoxy-3,4Mihydreisoquinoléme.
21.- Componde selon l'une ou l'autre des revendi.
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cations 4 à 20, sous la forme de aels d'acides inorganiques
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ou organiques physiologiquement tolérables tal3 qu*.ONs acides hàlogénohydnqveo, sulturiqueu nitrique, phosphorique, acétique, propioniqne, <MMliqM, afllonique, adlp1q'18,' fu rique #tartrique#, citrique, cacorbiqus, Mtl4iqu< <t <wtrwa.