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Acides pénicillaniques.
La présente invention concerne la préparation de péni- cillines synthétiques, et plus particulièrement de nouvelles for- mes cristallines partiellement déshydratées et anhydres de cer-
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tains acides 6-(l-aminocycloalkylcarboxamido)pénieillaniques. Les acides 6-(l-aminocycloalkylcarboxamido)pénicilla- niques sous forme totalenent hydratée, ainsi qu'un procédé simple et économique pour les préparer sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.194.802 du 13 juillet 1965.
L'expression "formes totalement hydratées" désigne, aux fins de
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l'invention, les formes cristallines qui possèdent au moins une molécule d'eau liée chimiquement par molécule de pénicilline, c'est-à-dire les formes au moins monohydratées.
Les acides 6-(l-aminocycloalkylcarboxamido)pénicilla- niques, sous les formes connues jusqu'à présent, sont intéres- sants pour leur activité antibactérienne à large spectre et sont d'utiles agents thérapeutiques à administrer par voie parentérale ou orale pour le traitement de maladies infectieuses causées par les bactéries gram -'positives et gram - négatives chez l'homme, les mammifères et la volaille. Ces composés sont aussi d'intéressants suppléments diététiques pour la nourriture des animaux. De plus, on peut les utiliser comme agents anti- tumeurs, antivirus et immunosuppressifs chez les mammifères.
Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.194.802, les composés totalement hydratés connus sont géné- ralement préparés en faisant réagir une 2,-oxazolidènedione sub- stituée en position 4 appropriée (autrement connue sous le nom d'anhydride d'acide N-carboxaminé) avec l'acide 6-aminopéni- cillanique. La réaction doit s'exécuter dans une solution aqueuse froide, que l'on agite pendant quelques heures à une température s'échelonnant d'une valeur juste supérieure au point de congé- lation du mélange aqueux jusqu'à environ 37 C, et de préférence de 0 à 10 C.
Les acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)pénicillani- ques préparés par ce procédé et par tous les autres procédés connus jusqu'à présent contiennent environ 3 à 8% d'eau, comme on peut le voir par le procédé de Karl Fischer. Ceci indique que les composés préparés jusqu'à présent étaient sous la forme tota- lement hydratée, c'est-à-dire habituellement sous la forme au moins monohydratée.
La Demanderesse a découiert à présent avec surprise
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que certains acides 6-(1-aminocyloalkylcarboxamido)pénicillani-
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ques peuvent être préparés sous forme partiellement déshydratée eteninydre par un nouveau procédé conformément à la présente invention.
L'expression "formes partiellement déshydratées et anhydres" désigne, aux fins de l'invention, les formes cristal- lines des acides pénicillaniques mentionnés ci-dessus. contena.it au maximum une demi-molécule d'eau liée chimiquement. -
Les formes partiellement déshydratées et anhydres des acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)pénicillaniques men-
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tionnéosci-dessus ont une structr4 (''ri Ct'tA1 line différente de celle des formes hydratées et présentent une plus grande stabilité à l'emmagasinage qui, associée à leur densité plus élevée, augmente l'efficacité de conditionnement des composés en capsules. De plus, leur efficacité thérapeutique n'est pas altérée et est sensiblement équivalente à celle des formes hydratées, sur base pondérale.
La présente invention a pour objet un procédé de pré-
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paration d'acides 6-(1-aminocyclealkylcarboxamido)pénicillaniques de formule
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où n vaut 2 ou 3 et m vaut 0,5 à 0, suivant lequel : (A) on met la forme hydratée d'un composé répondant à la formule ci-dessus en contact avec du méthanol comme solvant de déshydratation additionné, si on le désire, d'une quantité d'eau pouvant atteindre environ 75%,à une température s'échelonnant de -10 C jusqu'à la température de reflux du solvant quand on exé- cute la réaction uniquement dans ce dernier ou jusqu'à environ 35 C en présence d'eau, et (B) on sépare et on sèche les-cristaux insolubles, si on
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le désire à chaud.
Dans une forme de réalisation du procédé de la présente invention, on ajoute le composé de départ hydraté à du méthanol à une température d'environ 0 à 30 C et on agite jusqu'à dis- solution. On conserve alors la solution jusqu'à séparation par cristallisation du composé sous forme insoluble partiellement déshydratée ou anhydre. On peut favoriser cette opération en ajoutant de l'eau pour diminuer la solubilité de ce composé et il est aussi intéressant d'ensemencer la solution avec le composé à faire cristalliser.
On peut séparer immédiatement par filtra- tion les cristaux insolubles ou on peut laisser la solution se réchauffer doucement jusqu'à environ la température ambiante, c'est-à-dire 15 à 25 C, et, si on le désire, on peut l'agiter pendant plusieurs heures à la température ambiante avant la filtration.
Il est commode de traiter la solution initiale au com- posé d'acide pénicillanique à l'aide de charbon actif absorbant et ensuite de filtrer le Mélange, à l'aide d'un auxiliaire de filtration si on le désire.
Le méthanol est particulièrement intéressant comme sol- vant déshydratant parce qu'il tend à former avec les pénicillines, des méthanolates facilement convertibles en fortes anhydres.
L'acide 6-(1-aminocylclopentancarboxamico)péni- cillanique forme donc un métnanolate stable qu'on peut isoler et sécher à une tempétature d'environ 40 à 100 C pour obtenir la forme anhydre de 1a pénicilline. On est port' 1 croire que l'acide 6-(1-aminocylchaxanacurboxamido)pénicillanique donne en solution un méthanolate instable dont on croit que la formation facilite la dissolution de la forme nydratés de cette pénicilline dans le méthanol et permet le séchage de la pénicilline anhydre isolée à température ambiante en la pénicilline anhydre.
Un pH d'environ 3,0 à 7,0 convient, mais un oppose casique peut
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être présent, comme indiqué ci-après.
Il est commode de sécher le produit, par exemple dans une étuve à air, à une température s'échelonnant de la température ambiante à 100 C, et de préférence, comme indiqué ci-dessus, à la température ambiante ou de 30 à 60 C.
Ces procédés présentent l'avantage de pouvoir être exé- cutés à une température aussi basse que la température ambiante ou à température plus élevée en l'absence d'eau, ce qui diminue même davantage la possibilité de destruction hydrolytique des acides 6-(1-aminocycloalkylcarboxamido)pénicillaniques pouvant se produire aux températures plus élevées ou en présence d'eau.
On a également découvert que si le procédé décrit ci-dessus de préparation de l'acide 6-(l-aminocyclopentanecarbo- xamido)pénicillanique de l'invention est exécuté en présence d'un composé basique, la déshydratation est particulièrement facilitée à des températures atteignant à peine la température ambiante.
De nombreux composés basiques, comme l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le tartrate de sodium, le maléate de potassium, le succinate de potassium, la pyridine, l'aniline, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et l'ammoniac, conviennent évidemment à cette fin. Comme indiqué ci-des- sus, il est avantageux d'exécuter ces procédés de déshydratation à température peu élevée, de sorte que la décomposition hydroly- tique est maintenue au minimum.
Les procédés décrits ci-dessus se sont révélés efficaces pour la préparation des pénicillines partiellement hydratées et anhydres de l'invention. D'au tre part cependant, on a prouvé que le seul séchage ne provoque pas la transformation désirée, comme il est démontré ci-après.
Cependant, des que les composés déshydratés de l'in- vention sont dissous dans de l'eau, lis sont apparemment identiques aux composés connu* dissous dans l'eau et peuvent être
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cristallisés bous la forme hydratée connue par les procédés de cristalisation à basse température déjà connus conduisant à des composés à faible teneur en eau. On n'a pas décelé d'indices de la transformation à l'état solide des composés déshydratés de l'invention en leur forme hydratée correspondante.
De plus, les composés de l'invention sont facilement transformés en composés connus par dissolution dans l'eau à tout pH et par cristallisation à une température inférieure à 40 C ou par lyophilisation.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1. -
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Acide 6-(l-aminocyclorentanecarboxamido)pénicillanioue anhydre
On met 1 g d'acide 6-(1-aminocyclopentanecar- boxamido)pénicillanique monoydraté en suspension dans 10 ml de méthanol et on chauffe la suspension à 64 C pendant 5 minutes.
Après refroidissement à la température ambiante, on sépare les cristaux insolubles et on les sèche sous vide pour obtenir l'acide
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6-(l-aminocyclopentanecarboxamido)pinieillanique anhydre.
EXEMPLE 2. - Acide 6-Cl-aminocycloheXanecarboxamido)Dén1cillaniaue anhydre On met 1 g d'acide 6-(1-aminocyelohexanecarbozamido)- pénicillanique monohydraté en suspension dans 10 ml de méthanol et on maintient la suspension à température ambiante pendant 30 minutes. On sépare les cristaux insolubles ,la tempéra- ture ambiante et on les sèche sous vide pour obtenir l'acide
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6-(l-aminocyclohexanecarboxamido)pénioillanique anhydre.
De la même manière, on obtient aussi l'acide 6-(1- 881noOJolohexaneoarbOxamldO)p'nlc11lan1que anhydre lorsqu'on exécute le procédé ci-dessus dans les mélanges méthanol:eau 75% ;25% et 50%:50%.
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EXEMPLE 3. -
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Acide 6-(1-aminocycloPl?ntanecarboxaJ:1ido)pénicillaniQue anhydre
On chauffe à l'ébullition pendant 10 minutes, une sus- pension de 350 g d'acide 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido)pénicil- lanique monohydraté dans 2,5 litres de méthanol et on la filtre ensuite. Après séchage sous vide de la pénicilline insoluble on obtient l'acide 6-(l-aminocyclopentanecarboxamido)pénicillanique sous forme anhydre.
EXEMPLE 4.-
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Acide 6-(1-aminocyclohexallecarb"xmido)pénicillaniQue anhydre
A une suspension de 1000 g d'acide 6-aminopénicillani- que dans 5 litres d'eau, on ajoute sous agitation 60 g de bicar- bonate de sodium, et ensuite 261 g d'anhydride d'acide N-carboxy-1- aminocyclohexanecarboxylique, et on agite le mélange pendant 10 mi- nutes. On ajoute alors deux autres portions de 261 g d'anhydride
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d'acide N-carboxy-1-amlnocyclob%yanecarboXvlique à 10 minutes d'intervalle et, après la dernière addition, on agite le mélange pendant 30 minutes encore.On met le précipité insoluble en suspension, on le filtre et on le lave à l'aide de 2,5 litres d'eau.
On sèche le produit dans une étuve et on dissout l'acide 6-(l-aminocyclo-
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hexmecarboxam'do)pénlcillaniquo sous forme hydratée dans du méthanol absolu, la concentration étant ajustée à 20% poids/volume.
Après 30 minutes, on sépare les cristaux par filtration et on les sèche à la température ambiante pour obtenir l'acide 6-(1-amino-
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qc1ohUanecarboxaa1do )p4n1ci11:mlque anhydre.
EXEMPLE ?.- 1ei-(1-aminoepdenta eçarboxamido)vénicillaniaua anhydre
A une suspension de 1000 g d'acide 6-aminopénicillani- que et de 61 g de bicarbonate de sodium dans 2,9 litres d'eau, on ajouta à la température ambiante 3 - 4 ml d'alcool caprylique, servant d'agent antimousses. un ajoute sous agitation vigoureuse à Intervalles de 30 minutes, trois aliquotes de 240 g d'anhydride
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d'acide N-carboxy-1-amlnocyclopentanecurboxylique, Au terme de la dernière addition on agite le mélange pendant 2 heures, on le filtre, on lave les solides avec 2 litres d'eau et on les sèche dans une étuve. On exécute la transformation en pénicilline anhydre par chauffage d'une suspension à 10% dans au méthanol bouillant pendant 10 minutes.
On sépare les cristaux par filtration et on les sèche à la température ambiante.
EXEMPLE 6. -
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Acide 6-(1-aminocycloDentanecarboxamido)Dénioillanique anhydre On agite pendant 30 minutes à la température ambiante une suspension de 10 g d'acide 6-(l-aminocyclopentanecarboxamido)- pénicillanique, de 5 g d'acétate de sodium anhydre dans 100 ml de méthanol, après quoi on la filtre. Après séchage sous vide de la pénicilline insoluble, on obtient le produit anhydre recherché.
On obtient des résultats semblables par le pro- cédé ci-dessus en remplaçant l'acétate de sodium par un des com- posés basiques suivants : acétate de potassium, citrate de sodium, tartrate de sodium, maléate de potassium, succinate de potassium, pyridine, aniline, bicarbonate de sodium et bicarbonate de potas- sium.
EXEMPLE 7.-
A un mélange de 244 g d'acide 6-aminopéni.cillanique et de 21 g de bicarbonate de sodium dans 1,5 litre d'eau, on ajoute à intervalles de 30 minutes, trois portions de 8,3 g d'anhydride
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d'acide N-carboxyamlnocyclopentanecarboxylique. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on agite le mélange jusqu'au lendemain à 5 C. On filtre le mélange et on lave le résidu insoluble deux fois à l'eau. On oltient 351 g de produit qui, à l'analyse, se révèle être le monohydrate. On agite 20 g du produit obtenu pendant 15 minutes à la température ambiante dans 200 ml de méthanol anhydre et on filtre ensuite le mélange.
On obtient de cette façon le méthanolate d'acide 6-(1-aminocyclo-
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pentanecarboxamido)pénicillanique (21,3 g) qui présente un spectre infrarouge différent des spectres relevés sur les produits mono- hydraté et anhydre.
Analyse :
Calculé pour C14H21N3O4S. CH30H :
C, 50,2; H, 6,41; N, 11,7%
Trouvé :
C, 50,1; H, 6,61; N, 11,4%.
On chauffe à 60 C pendant 15 minutes le méthanolate préparé ci- dessus pour obtenir l'acide 6-(1-aminocyclopentane- carboxamido)pénicillanique anhydre.
EXEMPLE 8. -
On agite pendant 10 minutes 5 g d'acide 6-(1-amino- cyclopentanecarboxamido)pénicillanique hydraté dans 50 ml de méthanol. On filtre ensuite le mélange pour obtenir le métha- nolate d'acide 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido)pénicillanique que l'on chauffe alors à 40 C pendant 30 minutes pour obtenir le composé anhydre correspondant.
EXEMPLE 9.-
On introduit 2,5 litres de méthanol dans un ballon à trois cols d'une capacité de 5 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre et on le refroidit à 5 C. On ajoute 500 g d'acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique et 50 g de charbon absorbant "Nu char C-1000N", et on agite le mélange pendant 30 minu- tes à 5 C ( si la température est supérieure à 8 C, le produit anhydre commence à cristalliser), On filtre le mélange sur un filtre de Buchner garni de Célite. On lave à l'aide de méthanol froid (500 ml) le gâteau de filtration de C.élite et de charbon, en s'as- surant que tout le charbon a été séparé du filtrat.
On introduit le filtrat limpide d'une couleur ambre pâle dans un ballon à trois cols d'une capacité de 5 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre. On ajoute 300 ml d'eau à une tempé-
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rature de ? - 10 C. On ensemence la solution à l'aide de 4,5 g
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d'acide 6-(l-aminocyclohexanocarboxamido)pénieillanique sous forme anhydre. En 30 minutes, on réchauffe doucement la solution Jusqu'à 20 C et on l'agite alors doucement pendant 2 heures à 20 - 25 C.
On recueille par filtration sur un filtre de Buchner le produit cris- tallin blanc, on le lave au méthanol (500 ml) et on le sèche dans une étuve à air à une température de 45 - 50 C pour obtenir 330 - 380 g (73 - 84% du rendement théorique) du produit anhydre désiré contenant au maximum 1% d'humidité (comme on le détermine par le procédé de Karl Fischer).