CH267811A - Procédé de préparation de l'acide ptéroylglutamique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de l'acide     ptéroylglutamique.       La présente invention a trait à un pro  cédé de préparation de l'acide     ptéroylgluta-          mique.    Le composé connu actuellement sous  le nom d'acide     ptéroylglutamique    (voir        Science ,    31 mai 1946) est. identique à l'acide  folique que l'on trouve dans la nature et  possède les mêmes propriétés. De ce fait, ce    composé a une grande valeur thérapeutique  dans le traitement de diverses maladies de  carence du système circulatoire. Il est donc       important    de pouvoir le préparer aisément.  par synthèse.  



  L'acide     ptéroylglutamique    répond à la  formule de structure suivante  
EMI0001.0008     
    et, comme tel, il peut. être appelé acide N [     4-          [        (2-amino-4-hydroxy-6-ptéridyl)-méthyll-          amino        J-benzoyll-glutamique,    ou encore acide  N [4-     {    [     (2-amino-4-hydroxy-6-pyrimido        [4,5-bl          pyrazyl)        .méthyl]        -amino    1     -benzoyll    -glutami  que.

   Toutefois, pour ne pas allonger, on le  désignera ci-après par son nom simplifié:  acide     ptéroyhlutamique.     



  Suivant l'invention, pour préparer l'acide       ptéroylglutainique    on fait réagir une     2-amino-          4    -     hydroxy    - 6 -     (1i        alométhy    l) -     pyrimido-    [4,5-b]       pyrazine    et un ester de l'acide     para-ainino-          benzoyi;lutamique    et on soumet le produit  résultant à l'hydrolyse. La réaction est menée,  de préférence, en chauffant le mélange réac  tionnel à une température comprise entre 80  et 150  C par exemple, tandis que les corps  réagissant. sont dissous ou en suspension dans  un liquide.

   A cause de la facilité avec laquelle    le substituant halogène est éliminé par hydro  lyse, on préfère que le solvant soit un liquide  non aqueux, par exemple un alcool, tel que  les     alcoylène-glycols,    ou un autre liquide  inerte dans lequel les composés réagissant  sont raisonnablement solubles.  



  Il est avantageux d'opérer avec un ester  de l'acide     para-aminobenzoy        1-glutamique,    no  tamment     av        ec    l'ester     diéthylique,    du fait que  ces dérivés sont. plus     solubles    et paraissent  plus réactifs que l'acide lui-même.  



  Les exemples suivants se réfèrent à des  réalisations particulières de l'invention. Toutes  les parties s'entendent en poids, à moins d'in  dication contraire.  



  <I>Exemple 1:</I>  On a tout. d'abord préparé de la     2-amino-          4-hy        droxy-6-(bromométhyl)-ptéridine,    en pro  cédant de la     facon    suivante:      200 parties de     2-amino-4-hydroxy-6-mé-          thyl-ptéridine    furent mélangées avec 260 par  ties de brome, et chauffées dans un tube  fermé à 100  C pendant 5 heures. Le tube  fut ensuite refroidi et ouvert, et la     2-amino-          4-hydroxy-6-(bromométhyl)-ptéridine    fut sé  chée sur     KOH    dans le vide pendant 5 heures.

    Ce produit bromé consistait en un mélange de       6-(mono-    et     di-bromométhyl)-ptéridines,    avec  quelques produits de décomposition.  



  Le dérivé bromé brut fut mélangé avec 13  parties     d'éthylène-glycol    sec et une partie  d'ester     diéthylique    de l'acide     para-amino-          benzoyl-glutainique,    et chauffé pendant une  heure à 100-110  C. Le mélange réactionnel  fut ensuite dilué dans 24 parties d'alcool  éthylique, et la matière     insoluble    fut séparée,  lavée à l'alcool et à l'éther puis séchée. Le  produit est de l'ester     diéthylique    clé l'acide       ptéroylglutamiqu    e.  



  Cet ester fut hydrolysé en le laissant pen  dant une nuit à la. température ordinaire  dans une solution de     NaOII    0,1 N. Le produit  ainsi obtenu est l'acide     ptéroylglutamique,     lequel, après purification ultérieure, peut être  employé comme agent thérapeutique dans les  conditions où l'acide folique ou facteur L       caséi    est indiqué comme avantageux.

   Un pro  cédé convenable de purification de cet acide  est décrit dans l'article clé  Science      auquel     on s'est. référé     ci-dessus.            Exemple   <I>2:</I>  Le produit obtenu en chauffant en tube  scellé 2 parties de     2-amino-4-hydroxy-6-mé-          thyl-ptéridine    avec 2,5 parties de brome, pen  dant 5 heures à 150-1550 C, et en séchant le  contenu du tube sur     KOH,        dans    le vide pen  dant 24 heures, fut mélangé avec 110 parties  d'éthylène-glycol et 10 parties de     para-amino-          benzoy1glutamate        diéthylique,

      et la solution  chauffée à 100-1100 C pendant une heure.  Le produit de la réaction fut ensuite dilué  dans 240 parties d'alcool éthylique, le mé  lange     centrifugé,    et le produit insoluble fut  repris et séché. Après hydrolyse des groupes  ester, le produit brut fut encore purifié et on  le trouva identique â. l'acide ptéroylglutaini-    que quant à son activité     biologique,    ses spec  tres d'absorption dans l'ultra-violet et l'infra  rouge et ses caractères     eristallographiques.     



  <I>Exemple 3:</I>  On a préparé de la     2-amino-4-liydr        oxy-6-          (chlorométhyl)-ptéridine,    en     chauffant    à re  flux 5 parties clé     2-amino-4-liydroxy-6-métli-,-1-          ptéridine    avec 167 parties de chlorure clé     sul-          furyle    et une petite quantité de     peroxyda    de       benzoyle    comme catalyseur, pendant 5 heures.

    Après évaporation du chlorure de     sulfurvle     ou excès, une partie de     para-aminobenzoy1-          glutamate        diéthylique    dans 7.1 parties     d'éthy-          lène-glycol        furent    ajoutées à la     2-antino-4-liy-          droxy-6-(chlorométhyl)-ptéridine    brute, puis  le mélange fut chauffé pendant une heure à  100-110  C. On le dilua avec de l'alcool et  le produit fut récupéré et. séché,     comme    dans  les exemples précédents.

   Après     hydrolyse    clés       groupes    ester, le     produit    brut fut examiné et  l'on reconnut qu'il contenait de l'acide     pté-          roy        lglutamique.     



       Exemple   <I>4:</I>  De la     6-bromométhyl-ptéridine    a été pré  parée comme suit: 12     grammes    de     ?-aniino-6-          liydrox3--8-inéthy        1-ptéridine    furent mélangés  avec 500     cm:'    d'acide     bromhydrique    à.     :180/0,     et l'on ajouta 12     em:@    de brome.

   Le mélange  fut chauffé an bain clé     vapeur    à reflux pen  dant 5 heures, après que la     presque    totalité  du composé initial eut passé en     solution.     Après un repos     d'une    nuit, la solution     fui     concentrée dans le vide jusqu'à élimination  du brome en excès. La. solution     fut    traitée  par du noir     décolorant,    filtrée et     eonentrée     jusqu'à environ 30     etn .    On ajouta 2,5 litres  d'eau froide et le produit fut filtré     puis     séché.  



  On chauffe 4 grammes de la     bronioniétlivI-          ptéridine    brute, obtenue comme     décrit        ci-          dessus,    an bain de vapeur, pendant 3 heures  avec 16 grammes de     p-amiiiobenzo.vig]    Lita mate       diéthylique    dans 300 cm     :         d'éthylène-gl:#-col.     On refroidit et dilua avec 1,2 litre d'acétone.

    Le précipité fut centrifugé et lavé à     l'acétone     et l'éther, puis séché avant essai     chimique.    I1       contenait        25%        d'acide        ptéroyl-lutamique.  

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide ptéroyl- glutamique, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2-amino-4-hydroxy-6-(halométhyi)- pyrimido (4,5-b)-pyrazine avec un ester de l'acide para -amino-benzoylglutamique et qu'on soumet le produit résultant à l'hydrolyse. SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé par le fait que les corps réagissant sont mélangés dans un solvant inerte. 2. Procédé suivant la sous-revendication 1, caractérisé en ce que ledit solvant est un sol vant hydroxylé et sensiblement anhydre. 3.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé par le fait que le mélange réactionnel est chauffé à une température comprise entre 80 et 150 C. 4. Procédé suivant la revendication, ca- ractérisé par le fait qu'on emploie l'ester di- éthylique de l'acide para-amino-benzoy lgIu- t.amique. 5. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en milieu alcalin.