BE775377A - Nouveaux composes polypeptidiques destines au diagnostic de l'hyposecretion d'enzyme pancreatique - Google Patents

Nouveaux composes polypeptidiques destines au diagnostic de l'hyposecretion d'enzyme pancreatique

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BE775377A
BE775377A BE775377A BE775377A BE775377A BE 775377 A BE775377 A BE 775377A BE 775377 A BE775377 A BE 775377A BE 775377 A BE775377 A BE 775377A BE 775377 A BE775377 A BE 775377A
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BE
Belgium
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emi
alkoxy
polypeptide
halogen
alkyl
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BE775377A
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P Laroche Debenneville
N J Greenberger
Original Assignee
Rohm & Haas
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    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2337/00—N-linked chromogens for determinations of peptidases and proteinases
    • G—PHYSICS
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
chyme gastrique en peptides plus petits et aminoacides qui sont 

  
absorbables. 

  
Les troubles de la fonction exocrine du. pancréas sont <EMI ID=2.1>  fibrose kystique et obstruction du canal pancréatique. Ces troubles

  
peuvent conduire à des syndromes complexes de mauvaise absorption, 

  
dont le diagnostic n*est pas toujours aisé, pendant les phases 

  
préliminaires. 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
fiable pour la détermination d'une hyposécrétion d'enzyme pas- 

  
créatique. Les tests que l'on utilise le plus fréquemment sont 

  
le test à la sécrétine et sa variante très proche, à savoir,, le

  
 <EMI ID=4.1> 

  
tionnement du pancréas, ils sont difficiles à exécuter et prennent 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
déclencher des réactions allergiques. En outre, il existe quelque

  
incertitude relativement à ce qui constitue un test anormal. les

  
 <EMI ID=6.1> 

  
nalyse des enzymes dans le sérum ou les matières fécales, :sont

  
 <EMI ID=7.1>  

  
 <EMI ID=8.1> 

  
tendue de cette insuffisance. Far conséquent, il serait extrêmement

  
 <EMI ID=9.1> 

  
insuffisance pancréatique., qui serait son seulement fiable, mais aussi simple à exécuter et à interpréter. 

  
On -'vient de découvrir que la sécrétion nor-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
polypeptide qui peut' être hydrolysé par l'une ou plusieurs des endopeptidases pancréatiques pour donner un -résidu qui peut être

  
 <EMI ID=11.1> 

  
déterminer la présence ou l'absence du résidu-,. Chez des animaux . dont la fonction pancréatique est normale, on a constaté que le

  
 <EMI ID=12.1> 

  
sida, qui n'est pas métabolisë, qui est ensuite absorbé, excrété et détecte par l'analyse. Chez les animaux dont la fonction pancréatique a été rendue anormale, le peptide reste sensiblement non hydrolyse, en sorte qu'il n'y a essentiellement pas de résidu décelable dans l'analyse de l'urine.

  
On peut utiliser une grande variété de polypeptides

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
posant essentiel est une liaison aminoacide qui peut être clivée par hydrolysa en présence de l'une des endopeptidases pancréatiques.

  
Le second élément essentiel est un groupe de blocage de la fonction amino de cette liaison aminoacide.Le troisième élément essentiel est un groupe analysable, acceptable du point de vue pharoacolo-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
produit naturel, qui est absorbé et éliminé dans le corps,, et qui est facile à doser par des méthodes d'analyse quantitative. 

  
 <EMI ID=16.1> 
 <EMI ID=17.1> 
(dans laquelle Q désigne le groupe de blocage de la fonction assise,

  
 <EMI ID=18.1>  sente le groupe analysable.. 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Ainsi, on peut choisir l'un quelconque de ces aminoacides comme

  
 <EMI ID=20.1> 

  
utilisé dans le test. De plus, étant donné que la présence de

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ces deux aminoacides peut être choisi comme liaison aminoacide  dans le polypeptide utilisé dans le test,

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
aminoacide. Généralement, on choisit un groupe acyle tel qu'un

  
 <EMI ID=24.1> 

  
bonyle, etc.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
faire à plusieurs conditions. Premièrement, il doit être acceptable du point de vue pharmacologique , c'est-à-dire qu'il ne doit pas produire d'effets indésirables dans l'organisme animal auquel

  
 <EMI ID=26.1> 

  
du peptide par hydrolyse en donnant une substance qui est absorbée dans le corps puis excrétée dans l'urine, de préférence d'une façon relativement rapide. Troisièmement, la substance hydrelysée doit pouvoir être dosée par des méthodes d'analyse quantitative.

  
Fout groupe qui satisfait à ces conditions peut être utilisé comme  <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ester, ou bien -un amide avec le groupe carbosyle de la liaison

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
tides qui répondent à la formule suivante 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
 <EMI ID=32.1> 

  
jusqu'à 6 atomes de carbone, auquel cas la formule 0:1) doit être représentée sous la ferme : 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
ou 'bien, lorsque le groupe de blocage dérive de l'acide oxalique, sous la forme : 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
de formule t 
 <EMI ID=36.1> 
  <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
sont les résidus d'aminoacides de bas poids moléculaire, par

  
 <EMI ID=40.1> 

  
En gênerai, le test est facilité par une solubilité relativement grande du polypeptide dans l'organisme. Par conséquent.. les polypeptides qui ont un poids moléculaire relativement faible

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1>   <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Toutefois, en général, lorsqu'on utilise un mélange racémique,

  
 <EMI ID=49.1> 

  
connues en pratique et peuvent être suivies dans la. préparation

  
 <EMI ID=50.1> 

  
de base, soit en milieu aqueux, soit dans un solvant non aqueux*

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1>   <EMI ID=54.1> 

  
est' recueillie pendant une période' convenable de 'temps et soumise, une analyse pour déterminer- la. quantité du fragment peptidique ap-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
rine d*un animal normal. Généralement, une quantité du peptide d'environ 2 à environ 50 mg par kg de poids corporel de l'animal est efficace pour la conduite du test de l'invention. Une gamma posologique préférée va d'environ 5 à environ 10 mg/kg de peptide.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
On peut uti1.iSél- une grande variété de modes opératoires 

  
pour la conduite du test . , d'insuffisance pancréatique de l'invea-  tien. le mode opératoire suivant est un exemple de ceux qu'on  peut utiliser" 
-la substance d'essai doit être administrée le matin, après un petit déjeuner léger" exempt de matières gras ses. 'La

  
vessie doit être vidée avant le début du test. 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
On peut administrer de l*eau ou de la caféine pendant la période

  
 <EMI ID=59.1>  

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
6 heures" ' 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
constitue le groupe analysable, de la dose administrée de poly-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
l'essai, peut être déterminé par une répétition du test 48 heures

  
 <EMI ID=67.1> 

  
benzoïque" . 

  
 <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 

  
le saccharose, le talc, la gélatine, l'amidon, la gélose, la pectine, la gomme arabique, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, etc. Parmi les véhicules liquides que l'ON. peut utiliser, on mentionne un sirop, l'huile d'arachide,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
véhicule ou diluant peut renfermer toute substance retardatrice connue en pratique, par exemple le monostéarate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, etc., seul ou en combinaison avec une

  
 <EMI ID=71.1> 

  
des dispersifs, des agents de mise en suspension, des agents épaississants, des liants,, des agents de conservation, des anti-oxydants.,

  
des diluants inertes, etc.-, peuvent aussi être formulés dans les compositions pharmaceutiques, le cas échéant. Bien que la plupart

  
des substances acceptables du point de vue pharmacologique

  
soient des substances inertes, il peut être avantageux, dans certaines circonstances, d'incorporer d'autres agents thérapeutiques

  
dans les compositions de l'invention. 'Pour inhiber l'attaque des peptides par les sucs gastriques , il peut aussi/avantageux de  formuler le peptide avec un ingrédient anti-acide tel que le bi- 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
Les compositions pharmaceutiques de l'invention con- 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1>   <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
liquide, la préparation peut être sous la force d'un sirop* d'une 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
ampoule ou. d'une suspension liquide. Chacune de ces formulations

  
Ta <EMI ID=79.1>  <EMI ID=80.1> 

  
valeur de la dose unitaire dépend naturellement de la taille de

  
 <EMI ID=81.1> 

  
bés constituent des formes posologiques unitaires préférables.

  
Toutes les préparations pharmaceutiques de la présente invention peuvent être obtenues d'après les techniques classiques

  
de la chimie pharmaceutique, par exemple mélange, granulation

  
et compression" ou bien diverses opérations de mélange et de dissolution des ingrédients selon la force que l'on désire donner

  
au produit final.

  
L'invention est illustrée par les exemples suivants,  donnés à titre non limitatif. 

  
Sauf indication contraire, toutes les parties sont exprimées en poids et toutes les températures sont données en

  
 <EMI ID=82.1>   <EMI ID=83.1>  en utilisant cesse solvant de développement, un mélange de 70 parties de benzine, 30 parties d'acétate étatique et une partie d'acide acétique, la mise en évidence étant effectuée avec de

  
 <EMI ID=84.1> 

  

 <EMI ID=85.1> 


  
En procédant d'une manière analogue, on prépare la  <EMI ID=86.1> 

  
phénylalanine (0,81 g), de chloroforniate d'éthyle (0,3 ml) et de 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  

 <EMI ID=89.1> 
 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1> 

  
que en neutralisant exactement l'acide libre et en récupérant le sel par lyophilisation. 

  
Exemple . 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
et de son sel de sodium 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
La. réaction est bien plus rapide avec les esters hippu-".  riques, et elle est terminée au bout de 35 minutes à la. tempe-  rature ambiante. Le produit fond à 205-2030C, son pouvoir rota- 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1>   <EMI ID=99.1> 

  
en neutralisant exactement les acides libres et en récupérant les sels par lyophilisation... 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
hippurate de méthyle 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
gène pendant environ 16 heures. La chroaatographie en couche mince 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
recristallisé en donnant l'acide désiré, ayant un équivalent de 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
Après agitation pendant environ 16 heures, on évapore le ce lange

  
 <EMI ID=107.1> 

  
substances solides avec 500-700 ml de tétrahydrofuranne, on filtre

  
 <EMI ID=108.1>   <EMI ID=109.1> 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  

 <EMI ID=112.1> 


  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1>   <EMI ID=115.1> 

  

 <EMI ID=116.1> 


  
 <EMI ID=117.1> 

  
d'éthyle 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
à la température ambiante.. On le verse ensuite sur de la glace et de l'eau, on le déshydrate et on le recristallise dans du

  
 <EMI ID=119.1> 

  

 <EMI ID=120.1> 


  
On fait barboter de l'hydrogène gazeux dans une suspen-

  
 <EMI ID=121.1>   <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
de méthanol chaud, la solution est filtrée et on ajoute 130 ml-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 
 <EMI ID=127.1> 
  <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1> 

  

 <EMI ID=132.1> 


  
On prépare les sels de sodium et d'ammonium par neutralisation exacte et lyophilisation.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
heures, on refroidit le mélange à la température ambiante et on sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de tyrosine 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
furanne et on extrait le résidu au tétrachlorure de carbone
(reflux, 3 portions de 100 ml qu'on jette), puis on dissout le

  
 <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
pour obtenir 13,2 g d'un produit solide, fondant à 159-162[deg.]0 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
lisation avec une base alcaline aqueuse. Un échantillon prépare

  
 <EMI ID=139.1> 

  

 <EMI ID=140.1> 


  
 <EMI ID=141.1>   <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 

Exemple 10

  
 <EMI ID=144.1> 

  
le procède à l'anhydride mixte de l'exemple 9' Après 4,5 heures à

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
75 %. 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1>   <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
utilisant le procédé à l'anhydride mixte, on obtient à partir

  
 <EMI ID=154.1> 

  

 <EMI ID=155.1> 


  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  

 <EMI ID=158.1> 
 

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 


  
 <EMI ID=161.1> 

  
mélange en l'agitant au reflux pendant deux heures. On isole par filtration le chlorhydrate de tyrosine et on rince avec 75 ml de

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
Après recristallisation dans du méthanol et de l'eau, on obtient 3,15 g d'une substance solide blanche" à savoir l'acide adipoyl&#65533;

  
 <EMI ID=165.1>  

  
 <EMI ID=166.1> 

  

 <EMI ID=167.1> 


  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  

 <EMI ID=172.1> 


  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 
 <EMI ID=175.1> 
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
par filtration le chlorhydrate de tryptophane. On ajoute au filtrat, : 

  
 <EMI ID=178.1>  

  
 <EMI ID=179.1> 

  
(théorie 4273.

  

 <EMI ID=180.1> 


  
Exennle 20

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  

 <EMI ID=186.1> 
 

  
 <EMI ID=187.1> 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
Bxemple 22

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  

 <EMI ID=193.1> 

Exemple 23

  
Préparation de- il acide

  
On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1>  

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  

 <EMI ID=201.1> 


  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
avec 150 ml de tétrahydrofuranne. On divise le filtrat (540 ml) en deux moitiés, une partie étant utilisée dans cet exemple et l'autre étant utilisée dans l'exemple suivant.

  
 <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
d'éthyle. et on agite le mélange réactionnel à -15[deg.]0 pendant

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
 <EMI ID=212.1>   <EMI ID=213.1> 

  

 <EMI ID=214.1> 


  
 <EMI ID=215.1> 

  
mélange réactionnel pendant une demi-heure à -15[deg.]C puis on le- 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
la phase aqueuse par décantation pour la séparer d'une phase huileuse visqueuse, et on sèche la phase huileuse jusqu'à ce. qu'on ' obtienne une substance solide poisseuse. Cette substance solide,

  
 <EMI ID=218.1> 

  

 <EMI ID=219.1> 


  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
_ benzoïque 

  
On refroidit à -20[deg.]C une solution de 28,5 g de benzoyl- :

  
 <EMI ID=222.1> 

  
composé en anhydride mixte, comme indiqué ci-dessus. On ajoute

  
 <EMI ID=223.1> 

  
sulfonigue monohydraté, on agite le mélange pendant une demi-

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1>   <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  

 <EMI ID=232.1> 


  
 <EMI ID=233.1> 
242-244[deg.]C<, Cette substance a un équivalent de neutralisation, de

  
 <EMI ID=234.1> 

  

 <EMI ID=235.1> 


  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
Dans chacun des exemples précédents, on peut remplacer  <EMI ID=242.1>   <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
mide) ; équivalent de neutralisation 416.

  

 <EMI ID=247.1> 


  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
Le composé à expérimenter est dissous dans le tampon

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1>  

  
 <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
produite*chez les animaux par ablation chirurgicale du pancréas, -

  
 <EMI ID=257.1> 

  
cet essai.les canaux biliaires du pore et du chien débouchent'

  
 <EMI ID=258.1> 

  
la 'Ligature du conduit pancréatique chez ces animaux n'affecte

  
 <EMI ID=259.1> 

  
pancréatique a été ligaturé et sectionné seront appelés dans ce

  
 <EMI ID=260.1> 

  
avec le conduit pancréatique à sa sortie du pancréas. Par con-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
que empêchent également labile d'entrer dans l'intestin. Ces 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
par conséquent, -une insuffisance biliaire, mais non une insuf-

  
 <EMI ID=265.1> 

  
Des études préliminaires sont effectuées pour établir

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
 <EMI ID=268.1> 

  
bien au-dessus du taux existant Par conséquent,

  
 <EMI ID=269.1>   <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
On fait Jeûner les animaux pendant environ 15 heures,

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1>  <EMI ID=278.1>  dans l'estomac, tandis au'on immobilise l'animal, et on chasse . 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
le volume total. L'urine est ensuite décongelée à la température  ambiante, de manière à permettre sa dilution et son analyse, 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
essais in vivo effectués sur les peptides de la présente intentions  Sur le tableau II, le peptide est administré en sème temps que 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
rence possible des sucs gastriques sur le peptide avant son 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
des lettres qui désignent les composés suivants :  <EMI ID=284.1>   <EMI ID=285.1>  

  
 <EMI ID=286.1> 

  
pancréatique exocrine chez les rats 

  

 <EMI ID=287.1> 


  
a. Tour l'identité chimique, voir la liste des composta expérimentas. 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
b. Valeurs moyennes, les extrêmes étant indiqués entre parenthèses. 

  
Lorsque les extrêmes ne sont pas indiqués, les résultats sont 

  
 <EMI ID=289.1>  

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  

 <EMI ID=292.1> 


  
a. Pour l'identité des composés expérimenta voir la liste donnée 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
c. Conduit pancréato-biliaire ligaturé et sectionné. 

  
 <EMI ID=294.1> 

  

 <EMI ID=295.1> 


  
 <EMI ID=296.1>  

  
 <EMI ID=297.1>  <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1> 

  

 <EMI ID=300.1> 


  
a. Pour l'identité des composés expérimentés, voir la liste donnée 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
c. Conduit pancréatique ligaturé et sectionné. 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
sont indiquées en proportions e&#65533; poids.

  
 <EMI ID=305.1> 

  

 <EMI ID=306.1> 


  
Après avoir mélangé intimement les ingrédients mentionnés :

  
 <EMI ID=307.1> 

CAPSULES

  

 <EMI ID=308.1> 


  
Les ingrédients indiqués ci-dessus sont agités dans une mesure suffisante pour donner une poudre uniforme qui est ensuite utilisée pour remplir des capsules de gélatine, du. type à enveloppe dure et du type à enveloppe élastique molle.

  
 <EMI ID=309.1> 

  
puissent recevoir une quantité suffisante de substance pour que chaque unité contienne 500 mg de peptide. naturellement, il est

  
 <EMI ID=310.1> 

  
plus petites pour différentes concentrations en substance active. 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
 <EMI ID=312.1> 

  
une Période de 30 minutes. Au bout de 20 minutes., on acidifie 'la 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
qui fond à 105-112[deg.]. et qui

  
 <EMI ID=314.1> 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 

  
pression atmosphérique et à. la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on chasse le solvant sous vide" On

  
 <EMI ID=317.1> 

  
dans l'acide acétique cristallisable, on trouve un équivalent de 

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
titre explicatif" mais non limitatif, et qu'elle est susceptible de  diverses variantes sans sortir de son cadre.

Claims (1)

  1. <EMI ID=321.1>
    <EMI ID=322.1>
    <EMI ID=323.1>
    <EMI ID=324.1>
    <EMI ID=325.1>
    <EMI ID=326.1> <EMI ID=327.1> <EMI ID=328.1>
    <EMI ID=329.1>
    <EMI ID=330.1>
    <EMI ID=331.1>
    peptide par clivage hydrolytiqua en présence d'une endopeptidase
    <EMI ID=332.1>
    de vue pharmacologique, pouvant être éliminé du peptide par clivage hydrolytique en présence d'une endopeptidase pancréatique, pour donner un composé analysable qui peut être absorba par l'aninal et restitué par ce dernier.
BE775377A 1970-11-19 1971-11-16 Nouveaux composes polypeptidiques destines au diagnostic de l'hyposecretion d'enzyme pancreatique BE775377A (fr)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2185615A1 (fr) * 1972-05-24 1974-01-04 Rohm & Haas

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2185615A1 (fr) * 1972-05-24 1974-01-04 Rohm & Haas

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