BE820827A

BE820827A - Nouveaux derives indoliques

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Publication number: BE820827A
Application number: BE149322A
Authority: BE
Priority date: 1973-10-10
Filing date: 1974-10-08
Publication date: 1975-04-08

Description


  Nouveaux dérivés indoliques, leur procédé de préparation et

  
médicament les contenant. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
indoliques, leur préparation et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

  
Les composés de l'invention, qui existent également sous la forme de sels d'addition diacides et de sels d'ammonium quaternaire, répondent à la formule générale :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
aryle hétérocyclique) ou acyle, A désigne un radical alkylène,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
sente un atome d'oxygène ou de soufre. 

  
Le terme "inférieur" qualifiant des radicaux alkyle et alkoxy signifie que le radical correspondant contient 1 à 6

  
 <EMI ID=9.1> 

  
tuellement un à quatre atomes de carbone.

  
Les radicaux alkyléniques A peuvent être des radi-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
comporte avantageusement une chaîne alkylénique droite ayant jusqutà quatre atomes de carbone, portant un substituant méthyle.

  
 <EMI ID=11.1>  <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1>  Des exemples de radicaux alkyliques inférieurs

  
 <EMI ID=14.1> 

  
n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle. Les radicaux phényle et phényle substitués sont des exemples illustrant les

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
:,[deg.]agir d'un radical indolyle, par exemple 3-indolyle, le radical thiényle, par exemple 2-thiényle, le radical furyle, par exemple 2-furyle et le radical pyridyle, par exemple 2- ou 3-pyridyle.

  
Les radicaux phényle substitués que l'on peut uti-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
de ces radicaux ou de R et R<3> comprennent des radicaux phényle substitués par un ou plusieurs substituants choisis entre des halogènes tels que chlore, fluor ou brome, des groupes alkoxy

  
 <EMI ID=18.1> 

  
et phényle substitué par l'un quelconque des substituants mentionnés en ce qui concerne le radical phényle substitué.

  
Le radical aroyle R est avantageusement un radical benzoyie ou benzoyle substitué, par exemple halogénobenzoyle.

  
Les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cyclo-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
par exemple benzoyle ou un radical benzoyle substitué, par exemple halogénobenzoyle, un radical alcanoyle, par exemple acétyle ou propionyle, ou un radical cycloalcanoyle, par exemple cyclohexanoyle.

  
Des exemples avantageux de composés de formule I

  
 <EMI ID=22.1>  2-trifluorométhylphényle ou benzoyle, ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et :ceux dans les-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Des exemples représentatifs de composés avantageux.de l'invention comprennent les composés suivants :

  
 <EMI ID=24.1> 

  
phénylurée 

  
et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 

  
Les sels d'addition d'acides des composés de formule I, qui entrent dans le cadre de l'invention comprennent ceux qui sont formés à partir d'acides minéraux et organiques, notamment les sels d'addition d'acides acceptables du point .de vue pharmaceutique tels que sulfate, chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, phosphate, sulfonate (par exemple méthane-sulfonate et p-toluène-sulfonate), acétate, maléate, fumarate, tartrate et formiate. ' 

  
Les sels d'ammonium quaternaire comprennent ceux qui sont formés avec des halogénures alkyliques (par exemple bromure

  
 <EMI ID=25.1> 

  
ple bromure ou chlorure de benzyle).

  
Les composés de formule I exercent une activité pharmacologique, par exemple sur le système cardiovasculaire, notamment une activité hypotensive et/ou anti-hypertensive.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
verses façons par édification de la molécule à partir de matières premières convenables, d'une manière connue. Les procédés appliqués à la préparation des nouveaux composés de formule I entrent dans le cadre de l'invention.

  
Un procédé avantageux de préparation de composés de formule I consiste à faire réagir un composé de formule II : 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
pour la formule I) avec un composé de formule IIIb :

  
 <EMI ID=29.1> 

  
dans laquelle R4 a la définition donnée pour.la formule I, excepté l'hydrogène et X est un atome d'oxygène ou de soufre. Lorsque X est un atome d'oxygène, le composé IIIb est un iso-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Si A renferme un groupe carbonyle, cette réaction doit

  
 <EMI ID=31.1> 

  
tualité d'une réaction entre l'amine II (lorsque R est un atome d'hydrogène) et le groupe carbonyle d'une autre molécule de l'amine II, pour former une base de Schiff. Il n'en est pas ainsi lorsque le groupe carbonyle est adjacent à. l'azote de pipéridine, attendu qu'il ne se comporte pas dans ce-cas comme un groupe cétonique. Habituellement, la réaction de formation du composé I est conduite à la température ambiante.

  
Les matières premières de formule II dans laquelle R désigne de l'hydrogène peuvent être préparées par des procédés décrits dans le brevet britannique NO 1 218 570. Les matières

  
 <EMI ID=32.1> 

  
inférieur peuvent être préparées - par alkylation de composés

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Des composés de formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse des composés cor- <EMI ID=35.1> 

  
acyle, par exemple un groupe aroyle.

  
Un second procédé de préparation de composés de formule I consiste à faire réagir- un composé de formule (IV):

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
ce qui concerne la formule 1 et T est un atome d'halogène ou un atome ou radical remplaçable équivalent, par exemple un

  
 <EMI ID=38.1> 

  
composé de formule V :

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
qui concerne la formule I.

  
Des composés de formule IV pèsent être préparés comme

  
 <EMI ID=41.1> 

  
composés de formule V peuvent être préparés par des procédés connus. 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
formule I consiste à faire réagir un composé de formule
 <EMI ID=43.1> 
  <EMI ID=44.1> 

  
en ce qui concerne la formule I) avec une amine de formule

  
 <EMI ID=45.1> 

  
concerne la formule I, excepté un atome d'hydrogène et un groupe acyle.

  
Lorsque A renferme un groupe carbonyle, on doit faire

  
en sorte d'éviter la réaction entre l'aminé X et le groupe carbonyle. excepté lorsque ce dernier est adjacent à l'atome d'azote de pipéridine. Des composés de formule VII (dans laquelle ni

  
 <EMI ID=46.1> 

  
X est un atome de soufre) peuvent être préparés par réaction d'une amine de formule II, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, avec (a) le thiophosgène puis l'oxyde de calcium ou
(b) le sulfure de carbone puis l'ammoniac pour former un composé de formule IX : 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
qui est ensuite traité avec un sel de métal lourd de formule

  
 <EMI ID=48.1> 

  
deux anions monovalents ou un anion divalent. Des exemples de

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Des composés de formule VII, dans laquelle X est un

  
 <EMI ID=50.1> 

  
un groupe hydroxy, peuvent être préparés par traitement d'un . composé de formule II, dans laquelle R est un atome d'hydrogène. avec du phosgène, puis traitement du produit avec de l'oxyde  de calcium d'après le schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Si l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle la chaîne A contient une ou plusieurs fonctions carbonyle, cette chaîne peut être réduite sélectivement, par exemple avec un borohydrure de métal alcalin, excepté lorsque le groupe carbonyle est adjacent à l'atome d'azote de pipéridine. Ainsi, le résidu COCH2 peut être réduit avec le borohydrure de sodium en résidu
-CH(OH)CH2-. Lorsque X est un atome d'oxygène, un composé de <EMI ID=52.1> 

  
carbonyle peut être réduit par un agent de transfert du type d'un hydrure (notamment l'hydrure de lithium et d'aluminium). Ainsi, le résidu oxalyle COCO peut être réduit dans des condi-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
consiste à réduire un composé correspondant de formule (VI) ou (Via)  
 <EMI ID=55.1> 
 dans laquelle R, R , R<2>, R<3>, R4 et A ont les définitions données

  
 <EMI ID=56.1> 

  
un ion halogénure. 

  
Un composé de formule Via peut être réduit avec un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium, en un composé correspondant de formule VI. Les composés de formule VIa ou VI (dans laquelle X est un atome d'oxygène) peuvent aussi &#65533;tre réduits par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de nickel de Raney ou d'un catalyseur au platine, en un composé correspondant de formule I.

  
Un autre procédé de préparation de composés de formule 1 (dans laquelle X est un atome d'oxygène et A est un radical

  
 <EMI ID=57.1> 

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
qui concerne la formule I et A est un radical alkylène) avec

  
 <EMI ID=60.1> 

  
comme défini ci-dessus.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
d'un catalyseur tel que le nickel de Raney. Un solvant organique qui est inerte dans les conditions réactionnelles est habituellement utilisé, par exemple le xylène, le toluène ou le benzène. La réaction est avantageusement conduite par chauffage des corps réactionnels au reflux dans un solvant organique non miscible à l'eau, par exemple le xylène, puis élimination de l'eau formée pendant la réaction par distillation azéotropique. Le cas échéant, des groupes substituants réactifs peuvent être protégés pendant une réaction et libérés plus tard.

  
Des composés de formule I dans laquelle X est un atome  d'oxygène peuvent aussi être préparés par traitement d'un composé de formule (VIII),:

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
en ce qui concerne la formule I, Br 5 est un radical aryl-méthyle et -Et est un anion, par exemple un ion halogénure,dans des con-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
est avantageusement éliminé par hydrogénolyse dans des conditions normales, par exemple en utilisant un catalyseur approprié tel qu'un catalyseur au palladium fixé sur du carbone, un catalyseur au platine ou un catalyseur au nickel. Dans cette réaction,

  
 <EMI ID=65.1> 

  
être réduit en radical hydroxy-(alkylène inférieur) A correspondant. Si l'on désire obtenir le composé cétonique, on peut le préparer par oxydation du produit final.

  
 <EMI ID=66.1>   <EMI ID=67.1> 

  
toute autre matière première, dans laquelle R5 est un groupe organique facile à éliminer dans des conditions douces.

  
D'autres conditions qui peuvent être efficaces pour éliminer le groupe R5 comprennent un traitement avec un acide tel que l'acide acétique ou chlorhydrique pour éliminer un

  
 <EMI ID=68.1> 

  
moniac liquide.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
formule VIII comprennent des radicaux arylméthyle tels que benzyle, diphénylméthyle, trityle ou naphtylméthyle, le radical benzyle étant avantageux.

  
Un procédé de préparation de composés de formule I, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène et X est un atome d'oxygène consiste à faire réagir un composé de formule II avec

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Une fois qu'un composé de formule générale I a été préparé, un ou plusieurs substituants de la molécule peuvent être transformés le cas échéant en un autre substituant, dans le

  
cadre de ses propres définitions données en ce qui concerne la formule I.

  
Lorsqu'on produit un composé de formule I, dans laquelle R<3> est un radical alkoxy inférieur ou arylalkoxy inférieur,

  
une hydrolyse ou une déalkylation en composé hydroxylique correspondant,peut être conduite d'une manière connue.

  
Le cas échéant, dans l'une quelconque des réactions décrites ci-dessus, des groupes substituants réactifs peuvent être protégés pendant une réaction et libérés à un stade ultérieur.

  
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant,comme ingrédient actif, un composé actif de formule 1 comme défini ci-dessus.Le composé actif peut être transformé, le cas échéante en particules microscopiques. Outre l'ingrédient actif, les compositions contiennent aussi un

  
support non toxique. On peut utiliser tout support classique connu en pratique pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Dans une telle composition, le support peut être une substance solide ou liquide ou un mélange des deux.

  
Des compositions solides comprennent des poudres,comprimés et capsules. Un véhicule solide peut consister en une ou plusieurs substances actives qui peuvent aussi se comporter comme des agents'modifiant le goût, des lubrifiants, des agents solubilisants, des agents de mise en suspension, des liants ou des agents de désintégration de comprimés ; il peut aussi s'agir d'une matière dtencapsulage. Dans les poudres, le support est

  
une substance solide finement divisée qui est en mélange avec l'ingrédient actif finement divisé lui aussi. Dans des comprimés, l'ingrédient actif est mélangé dans des proportions convenables avec un support doué de propriétés liantes nécessaires, et le mélange est comprimé à la forme et aux cotes désirées. Les

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
Le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme.adragante, la méthylcellulose, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, une cire de bas point

  
 <EMI ID=73.1> 

  
convenables. Le terme "composition" désigne la formulation d'un ingrédient actif avec une matière d'encapsulage utilisée comme support pour former une capsule dans laquelle l'ingrédient actif (avec ou sans autre support), est entouré du support indiqué ci-dessus, qui est ainsi en association avec lui. Ce terme couvre également la forme de cachets.

  
Des compositions liquides stériles comprennent des solutions, suspensions, émulsions, sirops et élixirs stériles.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
dans un véhicule liquide stérile acceptable du point de vue pharmaceutique tel que de l'eau stérilisée, un solvant organique stérilisé, ou un mélange des deux. Un véhicule liquide est avantageusement un véhicule qui convient pour l'injection parentérale. Lorsque l'ingrédient actif est suffisamment soluble, on peut le dissoudre dans une solution saline normale utilisée comme véhicule; s'il est trop insoluble, on peut souvent le dissoudre dans un solvant organique convenable, par exemple des solutions aqueuses de propylène-glycol ou de polyéthylène-glycol. Il est généralement avantageux d'utiliser une solution aqueuse de

  
 <EMI ID=75.1> 

  
Dans d'autres cas, on peut préparer des compositions en dispersant l'ingrédient actif finement divisé dans une solution aqueuse d'amidon ou de sel de sodium de carboxyméthylcellulose ou dans une huile convenable, par exemple l'huile d'arachide. Des compositions pharmaceutiques liquides qui sont des solutions ou des suspensions stériles peuvent être administrées par injection intramusculaire, intrapéritonéale, ou sous-cutanée.

  
Dans de nombreux cas, un composé est actif par voie orale et peut être administré par cette voie sous la ferme d'une composition liquide ou solide. 

  
La composition pharmaceutique est avantageusement sous la forme posologique unitaire. Sous cette forme, elle est subdivisée en doses unitaires contenant des quantités convenables des ingrédients actifs ; la forme posologique unitaire peut être une composition sous emballage, l'emballage contenant des quantités bien déterminées de composition, par exemple des poudres en sachets ou des fioles ou ampoules. La forme posologique unitaire peut être une capsule, un cachet ou bien un comprimé,

  
ou bien il peut s'agir du nombre approprié de l'une quelconque de ces formes, sous emballage. La quantité d'ingrédient actif contenue dans une dose unitaire de composition peut varier ou peut être réglée de 5 ou moins de 5 mg à 500 ou plus de 500 mg, selon les besoins particuliers et l'activité de l'ingrédient actif. L'invention concerne également les composés sous la

  
forme posologique unitaire, 'en l'absence de tout support.

  
L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

  
 <EMI ID=76.1> 

  
chaud. 

  
On agite le mélange à la température ambiante pendant  <EMI ID=77.1> 

  
indiqué dans le titre. On le transforme en chlorhydrate ( 1,39 g)

  
 <EMI ID=78.1> 

  
lique de gaz chlorhydrique.

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
Ce produit déploie une très bonne activité hypotensive.

Exemple 2

  
 <EMI ID=80.1> 

  
4-yl]urée.

  
Par condensation de 1,05 g de 3-[2-(4-aminopipéridyl)-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
4-chlorophényle, de la manière indiquée dans l'exemple 1, on obtient le composé brut indiqué dans le titre (1,55 g), à partir

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
d'éther et de solution éthanolique de HC1.

  
Analyse :

  

 <EMI ID=84.1> 


  
Ce produit déploie une activité .anti-hypertensive.

Exemple 3

  
 <EMI ID=85.1> 

  
Par condensation de 1,31 g de 3-[2-(4-aminopipéridyl)-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
de 3,4-dichlorophényle comme indiqué dans l'exemple 1, on obtient le composé brut indiqué dans le titre (2,03 g), à

  
partir duquel on obtient un chlorhydrate pur (1,70 g, P.F. 258,4[deg.], décomposition) par traitement avec un mélange d'éther %% de 

  
 <EMI ID=87.1>  

  
Analyse :

  

 <EMI ID=88.1> 


  
Le produit est doué d'activité hypotensive.

Exemple 4 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
phényl]urée.

  
Par condensation de 1,31 g d'hydrate de 3-[2-(4-aminopipéridyl)éthyl]indole et de 0,78 g (excès de 5 %) dtisocyanate de 4-méthoxyphényle de la manière indiquée dans l'exemple 1,

  
on obtient le produit brut indiqué dans le titre (1,86 g) à partir duquel on prépare un chlorhydrate hydraté pur (1,96 g, P.F.
220,4[deg.], décomposition) par traitement avec un mélange d'éther

  
et de solution éthanolique de gaz chlorhydrique. 

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=90.1> 


  
Le produit est doué d'activité hypotensive.

Exemple 5 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
de 3-tolyle de la manière indiquée dans l'exemple 1, on obtient

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
tion) par traitement avec un mélange d'éther et de solution éthanolique de gaz chlorhydrique. 

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=94.1> 
 

  
Ce produit est doué d'activité hypotensive.

Exemple 6 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
phényl]urée.

  
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, on 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
éthyl]pip6ridine et de 0,688 g (excès de 25 %) dtisocyanate de 2s6-diméthylphényle, le composé indiqué dans le titre, sous la forme du chlorhydrate (1,110 g, 52 %, P.F.329,7[deg.], décomposition) .

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
Dans un test classique, ce produit déploie une activité hypotensive.

Exemple 7

  
1-[1-(2-[3-indolyl]éthyl)pipérid-4-yl]-3-[2-trifluorométhylphényl]urée.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
obtient à partir de 1,307 g d'hydrate de 4-amino-1-[2-(3-indolyl)éthyljpipéridine et de 0,982 g (excès de 5%) dtisocyanate de 2-trifluorométhylphényle , le composé indiqué dans le titre,

  
 <EMI ID=99.1> 

  
(en se décomposant).

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
Dans un test classique, ce produit déploie une nette activité hypotensive

Exemple 8

  
 <EMI ID=101.1> 

  
éthyl]pipéridine et de 1,471 g d'isocyanate de benzoyle le composé indiqué dans les titre sous la fbrme du chlorhydrate

  
 <EMI ID=102.1> 

  
Analyse ' 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
Le produit est un composé intermédiaire pour l'exemple suivant et il déploie également une nette activité hypotensive et une bonne activité antihypertensive.

Exemple 9

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
le ssélange réactionnel et on sépare par filtration 0, 678 g

  
 <EMI ID=106.1> 

  
se décomposant.

  
Analyse. : 

  

 <EMI ID=107.1> 


  
Ce produit exerce des effets hypotensifs, mais de courte durée, à de faibles doses dans un test classique. Il déploie également une activité anti-hypertensive.

Exemple 10

  
1-phényl-3-[1-(2-[3-indolyl]éthyl)pipérid-4-yl]thiourée. 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
éthyl]pipéridine hydratée?dans 125 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte, en agitant, 0,74 g (0,0055 mole) dtisothiocyanate de phényle. Au bout de 24 heures, on filtre le mélange pour obtenir le composé indiqué dans le titre (base libre), sous la forme d'une substance solide amorphe de couleur blanche

  
 <EMI ID=109.1>  

  
 <EMI ID=110.1> 

  
Analyse 

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
hypertensive.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
Ce compose est obtenu sous la forme du chlorhydrate, 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
thiocyanate de 4-méthoxyphényle.

Exemple 14

  
 <EMI ID=120.1> 

  
thiourée.

  
Ce composé est obtenu sous la forme du chlorhydrate, de la manière indiquée dans l'exemple 10, par traitement de 4-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
thiocyanate de 3-tolyle.

Exemple 15

  
1-[2-trifluorométhylphényl]-3-[1-(2-[3-indolyl]éthyl)pipérid-4-yl]thiourée. 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
la manière indiquée dans l'exemple 10, par traitement de 4amino-1-[2-(3-indolyl)éthyl]pipéridine hydratée avec de l'isothiocyanate de 2-trifluorométhylphényle.

Exemple 16

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On traite 1,307 g (0,005 mole) de 4-amino-1-[2-(3indolyl)éthyl]pipéridine hydratée dans 50 ml de benzène avec 0,688 g (0,0055 mole) dtisocyanate de cyclohexyle et on agite le mélange pendant 18 heures. On obtient par filtration .1,893 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme de prismes incolores fondant à 203,8[deg.]. 

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=124.1> 


  
Ce produit est doué d'activité hypotensive.

Exemple 17

  
 <EMI ID=125.1> 

  
méthylphényl)urée.

  
On fait réagir 1,31 g (0,005 mole) de 3-[2-(4-aminopi-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
16, pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme

  
 <EMI ID=127.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=128.1> 


  
Le produit est doué d'activité hypotensive.

Exemple 18

  
 <EMI ID=129.1> 

  
phénylurée.

  
On condense de la manière indiquée dans l'exemple 16, 1,28 g (0,005 mole) de 3-[2-(4-méthylaminopipéridyl)éthyl]indole avec 0,66 g (0,0055 mole) d'isocyanate de phényle pour obtenir le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre (0,69 g)

  
 <EMI ID=130.1>  

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=131.1> 


  
Ce produit a une nette activité hypotensive.

Exemple 19

  
1-[1-(2-[3-indolyl]éthyl)pipérid-4-yl]-1-méthyl3-phényl-thiourée.

  
On agite 1,28 g (0,005 mole) de 3-[2-(4-méthylaminopipéridyl)éthyl]indole dans 75 ml de benzène anhydre et on

  
traite ce composé avec 0,74 g (0,0055 mole) d'isothiocyanate de phényle. On continue d'agiter pendant 24 heures et on évapore

  
le mélange pour obtenir le composé indiqué dans le titre, que

  
l'on transforme en chlorhydrate par addition d'une solution

  
de gaz chlorhydrique dans l'éthanol et que l'on précipite à ltéther. On obtient 0,95 g de chlorhydrate fondant à 193,7[deg.]. Analyse : 

  

 <EMI ID=132.1> 

Exemple 20

  
 <EMI ID=133.1> 

  
thiourée.

  
On ajoute une solution de 4,22 g de chlorure de benzoyle

  
 <EMI ID=134.1> 

  
pendant 25 minutes, on refroidit le mélange, on le verse dans
250 ml d'eau et on extrait l'huile libérée dans du chloroforme. Par évaporation de l'extrait déshydraté sur du sulfate de magnésium, on obtient le composé indiqué dans le titre, qu'on

  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=137.1> 


  
Ce produit est doué d'activité hypotensive.

Exemple 21

  
 <EMI ID=138.1> 

  
d'hydroxyde de sodium pendant 5 minutes. On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir 1,59 g du composé indiqué dans le titre. Par cristallisation dans un mélange d'éther et de solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient 1,467 g du chlorhy- drate fondant à 228-229[deg.]. - 

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=139.1> 
 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=140.1> 

  
la formule générale :

  

 <EMI ID=141.1> 


  
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
l'hydrogène, un halogène, un groupe alkozy inférieur, a?yl-(alko-

  
 <EMI ID=145.1> 

  
atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en

  
 <EMI ID=146.1> 

  
rocyclique) ou acyle, A représente un radical alkylène, mono-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
X désigne un atome d'oxygène ou de soufre.

Claims

. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R4 est un groupe phényle, phényle substitué, benzoyle <EMI ID=148.1>

3. Composé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que oR est un groupe méthyle. <EMI ID=149.1>

1-méthyl-3-phénylurée ou. leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, suivant la revendica-

<EMI ID=150.1> dication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule II :

<EMI ID=151.1>

<EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1>

<EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

vendication 1) et, le cas échéant, à transformer le produit en un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire.

6. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant la revendication 1 en association avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique .